Os Níveis de ST2 Solúvel estão Associados com o Sangramento nos Paciente com Leptospirose Severa

Jiri F. P. Wagenaar,1* M. Hussein Gasem,2 Marga G. A. Goris,3 Mariska Leeflang,3 Rudy A. Hartskeerl,3 Tom van der Poll,4 Cornelis van 't Veer,4 and Eric C. M. van Gorp1
May 6, 2009.

RESUMO

EXPERIÊNCIA

A leptospirose severa causa sangramento e falência múltipla dos órgãos, levando ao trauma e à morte. Correntemente assumiu-se que ambas a inflamação e a supressão imune exageradas contribuem para a mortalidade na sepse. De fato, há vários relatos da indução de citocinas pró-inflamatórias durante a leptospirose. Os receptores toll-like, que desempenham um importante papel na iniciação da resposta imune inata, são inibidos por reguladores negativos, inclusive o receptor ST2 (mST2) ligado à membrana. A ST2 solúvel (sST2) tem sido implicada na inibição da sinalização através da mST2. O objetivo desse estudo foi determinar a extensão da liberação da sST2 de de citocinas (pró-) inflamatórias em pacientes com leptospirose severa.




METODOLOGIA E PRINCIPAIS ACHADOS

Em um estudo de observação, foram incluídos 68 casos consecutivos de leptospirose severa. A ST2 solúvel e as citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, e IL-10) foram repetidamente medidas. Para determinar se as células sanguíneas são uma fonte de sST2 durante a infecção, nós empreendemos um experimento ‘in vitro’: o sangue total e as células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foram estimulados com a Leptospira patogênica viável. Todos os pacientes mostraram elevados níveis de sST2, IL-6, IL-8, e IL-10 aceitáveis. Os níveis aceitáveis de sST2 eram correlatos aos de IL-6, IL-8, and IL-10. Trinta e quatro pacientes (50%) apresentaram sangramento clínico. Os níveis da ST2 solúvel estavam significativamente associados com o sangramento em geral (OR 2,0; 95% CI:1,2-3,6) e o sangramento severo (OR 5,1; 95% CI: 1,1-23-8). Esta associação foi única, já que nenhuma citocina mostrou esta correlação. Além disso, a sST2 foi associada com a mortalidade (OR 2,4; 95% CI: 1,0-5,8). Quando tanto o sangue total ou as PBMCs isoladas foram estimuladas com a Leptospira ‘in vitro’, nenhuma produção de sST2 pode ser detectada.

CONCLUSÕES

Pacientes com leptospirose severa demonstraram elevados níveis de sST2 no plasma. Os níveis da sST2 solúvel foram associados com o sangramento e a mortalidade. Experimentos ‘in vitro’ mostraram que as células do sangue (brancas) não são provavelmente a sua fonte. A esse respeito, a sST2 pode ser um marcador indicativo para o dano tecidual em pacientes sofrendo de leptospirose severa.


RESENHA DO AUTOR

A Leptospirose é uma doença bacteriana que é espalhada principalmente por roedores e outros pequenos mamíferos. A transmissão frequentemente ocorre em países sub-tropicais e tropicais, onde as circunstâncias do meio ambiente são mais favoráveis. A leptospirose severa pode causar o sangramento e a disfunção orgânica vital. Considera-se que uma resposta imune exagerada tenha um papel importante na patofisiologia da leptospirose. A ST2 solúvel (sST2) é conjeturada enquanto inibidora das vias regulatórias negativas dessa resposta. A ST2 solúvel é produzida por células que circundam, por exemplo, os vasos sanguíneos, e várias dessas células do sangue atuam numa parte importante da resposta imune. Num estudo de observação, nós medimos a extensão da liberação de sST2 em pacientes sofrendo de leptospirose severa. Nós encontramos que pacientes que faleceram de leptospirose exibiam altos níveis de sST2. Além disso, a partir desse estudo nós vimos que os níveis de sST2 estão associados com o sangramento, enquanto outros marcadores da infecção não. Em um experimento, nós mostramos que as células brancas do sangue não parecem ser a fonte de produção da sST2. O dano nos vasos sanguíneos é aceitavelmente o causador do sangramento nos pacientes de leptospirose, expondo células similares a fibroblasto produtoras de sST2 no vaso sanguíneo. Dessa forma, nós acreditamos que a sST2 possa ser usada como um marcador para o dano tecidual em pacientes que sofrem com a leptospirose severa.


INTRODUÇÃO


A Leptospirose é uma zoonose que ocorre no mundo todo, noticiada como fatal em mais de 50% dos casos. A doença é causada pelo espiroqueta (termo usado para qualquer organismo semelhante a Leptospira, Spirochaeta ou Treponema), que são espalhados pela urina de animais infectados, por exemplo ratos, camundongos e gado entre outros. A sobrevivência da Leptospira é aumentada em meio ambiente morno e húmido, onde as circunstâncias ambientais são mais favoráveis. Portanto, a prevalência é mais alta nos países sub-tropicais e tropicais, A leptospirose severa é caracterizada por complicações hemorrágicas e falência múltipla dos órgãos, que pode levar eventualmente ao choque e então à morte. Registros de necropsia confirmam hemorragia difundida por todo o corpo, envolvendo os principais órgãos e tecidos. Essa hemorragia pode ser possivelmente o resultado do dano capilar. Várias citocinas pró-inflamatórias, tais como TNF-α têm sido associadas com a conseqüente letalidade entre os pacientes de leptospirose. Num modelo de hamster, apresentou-se a expressão tardia das citocinas anti-inflamatórias IL-4, TGF-β e IL-10.


Correntemente assume-se que ambas a inflamação exagerada e a supressão imune contribuem para as conseqüências adversas na sepse. A ST2, e também indicadas T1, Fit-1 e DER4, é considerada protagonista no papel de sintonização da resposta inflamatória do hospedeiro. A ST2 é um receptor que está presente em duas formas principais, na forma solúvel secretada (sST2) e na forma ancorada à membrana (ST2L). Ambas são codificadas a partir do gene ST2 regulado por diferentes promotores e são membros da família dos receptores de IL-1. A expressão do gene ST2 foi identificada originalmente nos fibroblastos. A expressão também tem sido detectada em várias outras células, incluindo células Th2 (linfócitos T auxiliares), mastócitos (célula do tecido conjuntivo que contém grânulos secretores de metacromáticos, basófilos, grosseiros; os grânulos contém heparina, histamina (a histamina é uma molécula mensageira ubíqua liberada dos mastócitos, células enterochromaffin-like (?) e neurônios. Suas várias ações são mediadas por três receptores farmacologicamente definidos chamados receptores H1, H2 e H3. O receptor H1 foi o primeiro membro desta família a ser farmacologicamente definido com o desenho de antagonistas seletivos, as anti-histaminas as quais são usadas para tratar a alergia e as reações inflamatórias. O receptor H1 é expressado por vários tecidos periféricos, tais como o músculo liso, e pelos neurônios no cérebro, onde a histamine pode estar envolvida no controle da insônia, humor e secreção hormonal) e fator quimiotático de eosinófilos. Essas células são envolvidas em reações de hipersendibilidade imediata e participam na regulação da composição da substância fundamental. Stedman) e macrófagos.



A ST2L (ancorada à membrana) foi noticiada por atenuar a sinalização subsequente de IL-1RI e TLR4 pelo seqüestro de MyD88 e MAL (um tipo de adaptador de MyD88). Em contraste, trabalhos prévios têm demonstrado que a interleucina (IL)-33 é capaz de ativar as cinases NF-kB e MAP pela sinalização através de ST2L. A sinalização de IL-33/ST2L nos mastócitos e nas células Th2 resulta na produção de citocinas associadas a Th2, balanceando potencialmente o curso das respostas inflamatórias da Th2.



O papel funcional da ST2 solúvel ainda não foi completamente elucidado. Concentrações elevadas foram achadas em pacientes com desordens inflamatórias associadas a respostas anormais mediadas por células Th2, em por exemplo, doenças auto-imunes, asma, fibrose pulmonar idiopática, e em pacientes com sepse. Alem disso a sST2 também tem sido proposta como um marcador biológico para falência cardíaca e níveis elevados tem sido vistos como preditórios para o resultado clínico no infarto agudo do miocárdio.


Usando uma fusão proteica de ST2 e imunoglobulina, Sweet e outros demonstraram que essa molécula é capaz de ligar-se a macrófagos através de um suspeito receptor de ST2, a expressão do qual é aumentada pelo estímulo de lipopolissacarídeos. Além disso, essa molécula foi apresentada por suprimir respostas pró-inflamatórias induzidas por lipopolissacarídeos (TNF-α, IL-6 e IL-12) ‘in vitro’ e reduziu a inflamação e a mortalidade em camundongos desafiados com lipopolissacarídeos. A administração da fusão protéica ST2-imunoglobulina reduziu marcadamente a produção de citocinas pró-inflamatórias e a letalidade no camundongo com isquemia intestinal e/por dano de reperfusão. O efeito anti-inflamatório exercido pela sST2-Fc foi dependente da elevada produção de IL-10. Resultados similares foram vistos na isquemia hepática e/por dano de reperfusão. A administração com a fusão protéica sST2-Fc também mostrou ter efeitos benéficos num modelo murino de artrite induzida por colágeno. Camundongos asmáticos adminstrados com a fusão protéica sST2-Fc ou vetor expressando a ST2 solúvel atenuaram a produção das citocinas de Th2 IL-4 e IL-5, enquanto a sinalização ST2L resultou no oposto. A sST2 tem sido por isso proposta por atuar como um receptor enganoso para a IL-33.

Para o melhor de nosso conhecimento, na literatura prévia os níveis de sST2 não foram documentados nos pacientes com leptospirose. Por isso, no presente estudo nós avaliamos a sST2, a cinética das citocinas e sua associação com os eventos clínicos em uma série de pacientes de leptospirose severa.


RESULTADOS


Características dos pacientes incluídos

No total, 68 pacientes de leptospirose foram incluídos, dos quais 49 (72%) eram homens. A média de idade (IQR) era de 45 anos (34-45) de idade. No total, 16 pacientes não sobreviveram, com uma média (IQR) de tempo para o óbito de 3 dias após a admissão no hospital. Em média, os sintomas dos pacientes começaram sete dias antes da entrada no hospital. As manifestações clínicas/sintomas incluíam icterícia (75%), trombocitopenia (plaquetas <100x109: 65%), oligúria (produção diminuída de urina)
(19%) e anúria (ausência de produção de urina) (4%). Os níveis medianos de leucócitos, plaquetas, creatinina e bilirrubina eram: 15×109/L, 69×109/L, 412 µmol/L and 113 µmol/L respectivamente. Todos os pacientes tinham leptospirose confirmada sorologicamente MAT, com os sorogrupos mais frequentemente identificados sendo Bataviae (19), Ecterohaemorrhagiae (18) e Ballum (2).




Todos os pacientes mostraram níveis elevados de sST2, IL-6, IL-8 e IL-10 na admissão. Os níveis de TNF-α, IL-1β e IL-12p70 tomados na admissão ao hospital foram tanto muito baixos quanto indetectáveis não eram significativamente diferentes dos dos sujeitos saudáveis de controle (dados não mostrados). Os pacientes que faleceram pela leptospirose (n=16) tinham níveis plasmáticos significativamente elevados na admissão em comparação com os sobreviventes, sST2 (p=00,6), IL-6 (p=0,003) e IL-8 (p=0,003). Entretanto, a IL-10 (p=0,64) não foi considerada como significativamente elevada. Os níveis de sST2 circulantes nos sobreviventes mostraram um pico no dia 0 após o qual os níveis decresceram gradualmente e normalizaram no sétimo dia. Entretanto, pacientes que faleceram durante sua estadia no hospital apresentavam níveis continuamente altos de sST2 no plasma antes da ocorrência do óbito. A tabela 2 mostra que a na admissão os níveis de sST2 resultaram em correlações moderadas com taxa respiratória (rho -0,45;p=0,001), IL-8 (rho 0,72; p<0,0001), IL-10 (rho 0,56;p<0,0001) e CRP (rho 0,50; p<0,0001) também tomados na admissão.Os níveis de sST2 na admissão resultaram em correlações moderadas com a taxa respiratória (rho -0,25; p=0,04), plaquetas (rho-0,25; p=0,04), creatinina (rho 0,33; p=0,007), AST 9rho 0,4; p=0,001) e (severa) hemorragia (hemorragia: rho 0,34; p=0,005, severa hemorragia: rho 0,32; p=0,008).


O sangramento está associado com o aumento dos níveis da sST2 no plasma
Já que o sangramento é uma característica importante da leptospirose severa nós ficamos interessados em se este evento também estaria associado aos níveis de sST2. No total, 34 pacientes (50%) mostraram sinais de sangramento. Nós encontramos hemorragias médias (patéquias, equimoses {placas púrpuras causadas por extravasamento do sangue para a pele diferindo das patéquias apenas em tamanho, com 3mm de diâmetro} e epistaxe {hemorragia nasal}) em 23 casos e hemorragias severas (gastrointestinais, sangramento do intestino, hemoptise {emissão do sangue proveniente dos pulmões} e hematúria {presença de sangue ou eritrócitos na urina}) em 10 casos. Para determinar se os níveis elevados de sST2 estão associados com o sangramento, nós efetuamos uma análise de regressão logística e calculamos a área abaixo da curva ROC (AUC), veja tabela 3. Os níveis elevados de sST2 estavam significativamente associados com a hemorragia total (moderada e severa) (OR 2,0; 95% CI: 1,2-3,6, p=0,01; AUC: 0,70, p=0,006) e com a hemorragia severa (OR 5,1; 95% CI: 1,1-23,8, p= 0,04; AUC: 0,76, p=0,009), mas não com o sangramento médio sozinho (OR 1,3; 95%CI: 0,76-2,2, p=0,3; AUC: 0,6,p=0,5). Como nós transformamos o log das variáveis originais, isso significa que para um aumento de 10 vezes nos níveis de sST2 no plasma, e o restante (a sobra esporádica) do desenvolvimento do sangramento médio ou severo será 2,0 mais alta, e a sobra no desenvolvimento do sangramento severo será 5,1 mais alta. Nenhuma das citocinas foram significativamente associadas com a hemorragia (severa).


Os níveis de ST2 solúvel e de citcinas estão associados com a mortalidade

A associação entre os níveis de sST2 no plasma, citocinas e mortalidade foi calculada usando uma regressão binária (OR, 95% CI) e uma abordagem ROC (AUC). As probabilidades dos pacientes morrerem com leptospirose aumentaram em 2,4 (95%CI:1,0-5,8, p=0,05) com um aumento de 10 vezes nos níveis de sST2 no plasma com uma AUC de 0,73 (p=0,006). Bem como as probabilidades dos pacientes falecerem por leptospirose aumentaram em 3,2 (95%CI:1,4-7,7, p=0,008) com uma AUC de 0,74 (p=0,003), com um aumento de 10 vezes no nível de IL-6 no plasma. Com um aumento de 10 vezes de IL-8 no plasma havia uma probabilidade de 6,9 (95%CI: 1,8-27, p=0,005) e uma AUC de 0,75 (p=0,003). A citocina anti-inflamatória IL-10 falhou em alcançar significância (OR 1,3;95%CI: 0,5-3,9, p=0,58;AUC: 0,58, p=40).



A ST2 solúvel não é liberada em todo o sangue após a estimulação com a Leptospira viável.

Para avaliar se as células do sangue são uma fonte importante de sST2 durante a infecção, nós realizamos um experimento ‘in vitro’. Nós usamos um isolado patogênico viável original de Leptospira interrogans da linhagem Bataviae sorovariante. Quando tanto o sangue total ou as PBMCs isoladas foram estimuladas com diferentes concentrações da bactéria, nós não pudemos detectar a produção de sST2 após 6 horas de incubação. O mesmo ocorreu precisamente para os controles negativos. Em contraste, altos níveis de TNF-α foram medidos como doses dependentes na estimulação com a Leptospira viável.



DISCUSSÃO

Esse estudo relata os níveis elevados de sST2 em pacientes com leptospirose severa. Os níveis de ST2 solúvel foram correlacionados com outros indicadores de inflamação. Uma única, siginificativa associação entre a sST2 e o sangramento foi observada. Bem como os níveis de ST2, IL-6 e OL-8 estavam associados com más conseqüências nos pacientes com leptospirose. Trabalhos prévios relataram níveis elevados de sST2 no plasma em 50 pacientes com sepse, mas neste estudo nenhuma associação com a mortalidade foi encontrada. Becerra e outros, relataram níveis elevados de sST2 em pacientes sofrendo da febre da dengue, mas em exemplos de convalescentes os níveis de sST2 estavam normalizados. Visto que todos os pacientes nesse estudo sobreviveram e tiveram apenas a doença moderada, nenhuma associação com respeito à severidade e consequência da doença pode ser encontrada. Os dados apresentados aqui estendem esses estudos anteriores com o achado dos elevados níveis de sST2 durante a infecção em um grupo de pacientes maior e homogêneo.


Os pacientes de leptospirose produziram elevados níveis de IL-6 e IL-8 associados com a mortalidade neste presente estudo, os quais eram maios fortes que sST2. Na literatura, vários estudos têm encontrado resultados similares apresentando dados sobre a associação entre os níveis de citocina e as más conseqüências nos pacientes com sepse. Entretanto, nesses estudos a amplitude dos níveis de citocina dos sobreviventes e dos não sobreviventes frequentemente coincidem, o que significa que embora as citocinas estejam associadas às más conseqüências, elas têm pouco ou nenhum valor para prognóstico. Em um estudo de Chierakul e outros, os níveis elevados de TNF-α e IL-12p40 foram relatados em 28 pacientes com leptospirose moderada. O heterodímero de IL-2p40 biologicamente ativo foi detectado somente em 4 pacientes. Um outro estudo relatou os níveis aumentados de TNF-α em quatro dos 18 pacientes de leptospirose. Nesse pequeno estudo, o TNF-α foi considerado por estar associado com a severidade da doença e suas más conseqüências. Em contraste, no trabalho corrente (este) as concentrações de TNF-α, IL-1β e IL-12p70 eram ou muito baixas ou indetectáveis e não diferiam das dos controles. O fato de que nós não pudemos confirmar a associação entre as más conseqüências e o TNF-α pode ser explicado pelo fato de que nossos pacientes apresentavam estágios tardios da donça e o TNF-α é considerado como uma citocina da resposta inicial.


É interessante especular por quê o sangramento (severo) foi encontrado em associação com os níveis de sST2 no plasma. Weinberg e outros identificaram a liberação de sST2 em resposta ao infarto do miocárdio e sugeriram que a sST2 participa na resposta cardiovascular à injúria dos cardiomiócitos. A ruptura da barreira celular endotelial, uma possível explicação para a hemorragias encontradas na leptospirose severa, expõe os fibroblastos subjacentes. Nessa luz, a sST2 poderia ser um marcador indicativo para a lesão do tecido dado o fato de que a estimulação dos fibroblastos em descanso pelo soro resulta na liberação de sST2. Nosso experimento ‘in vitro’ com a Leptospira patogênica mostrou que, ao menos na fase inicial, o sangue não é a origem da produção de sST2. Esses achados estavam na mesma linha dos achados prévios de nosso grupo nos quais nós encontramos de a ST2 ligada à membrana está sobrerregulada nos monócitos quando todo o sangue é incubado com LPS, enquanto a sST2 permanece indetectável no plasma sanguíneo após 24 horas de estimulação do sangue total com LPS.


Em conclusão, em pacientes com leptospirose severa nós demostramos níveis elevados de sST2 no plasma que estavam estabilizados durante o acompanhamento e estavam associados com a mortalidade. Interessantemente a sST2 foi o único marcador que estava associado com o sangramento (severo). Mais pesquisas são necessárias para elucidar a função da sST2 na resposta imune inata à Leptospira e para avaliar seu valor como um marcador de lesão tecidual nos pacientes severamente doentes.

FONTE
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=19488407

185440 SUPPRESSOR OF TUMORIGENICITY 2; ST2
Gene map lócus 11p14.3-p12
TEXTO

De Ronde e outros (1988) mostraram que fibroblastos humanos derivados de pessoas com deleções no braço curto do cromossomo 11 eram suscetíveis à transformação morfológica pela região inicial do DNA do vírus BK, enquanto os fibroblastos humanos diplóides não eram. Eles sugeriram que essa diferença na suscetibilidade para a transformação deve ser explicada por um suposto lócus supressor de transformação situado dentro da região deletada no 11p. Os quatro indivíduos estudados tinham várias combinações de aniridia (ausência da íris, quando congênita, geralmente existe uma raiz rudimentar da íris. Stedman), retardo mental, anormalidades genitourinárias, tumor de Wilms (tumor renal maligno em crianças pequenas, composto de células fusiformes e de vários outros tipos de tecido, incluindo túbulos e, em alguns casos, estruturas semelhantes aos glomérulos fetais, músculo estriado e cartilagem. Stedman), ou deleção de um lócus de catalase. Dois dos quatro sujeitos eram irmãs.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=185440

612028 FAT-INDUCING TRANSCRIPT 1
Alternative titles; symbols

FIT1
Gene map locus 14q12

DESCRIÇÃO

A FIT1 pertence a uma família conservada de proteínas envolvidas no estoque de gordura.

CLONAGEM

Kadereit e outros (2008) clonaram a Fit1 e a Fit2 do camundongo (omim 612029). A Fit1 codifica uma proteína deduzida em 292 aminoácidos. Análises de Northern blot detectaram alta expressão de Fit 1 no coração do camundongo e no músculo esquelético, com baixa expressão no fígado, rins e testículos. Nos tecidos humanos, a FIT1 foi expressada primariamente no coração e no músculo do esqueleto. Análises de Western Blot detectaram a expressão de Fit 1 primariamente no músculo esquelético do camundongo, com baixa expressão no coração. A Fit 1 e a Fit 2 alvejadas em epítopos foram expressadas no retículo endoplasmático (ER) de células embrionárias de rim humano transfectadas com HEK293.

FUNÇÃO DO GENE

Kadereit e outros (2008) descobriram que a Fit 1 e a Fit2 do camundongo induziam a acumulação de gotas de lipídios nas células HEK293 transfectadas e quando expressadas no fígado do camundongo.

MAPEAMENTO

O Consórcio Internacional de Radiação de Mapeamento Híbrido mapeou o gene FIT1 no cromossomo 14.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=612028

188860 T-LYMPHOCYTE MATURATION-ASSOCIATED PROTEIN; MAL
Símbolos alternativos

MYELIN AND LYMPHOCYTE PROTEIN
Gene map locus 2cen-113

TEXTO

Duzentas species de mRNA são expressadas nas células T mas não nas células B. A terceira dessa codifica proteínas associadas a membrana. Anticorpos monoclonais contra as células T tem identificado muitas moléculas de superfície expressadas durante a ontogenia (desenvolvimento não relacionado com evolução) dentro do Timo. A abordagm permitiu o delineamento de três discretos estágios de diferenciação celular. As primeiras linhagens de células T identificadas expressam um receptor de eritrócito T11 inativo (estágio 1). Os timócitos então expressam os antígenos T6, T4, e T8 (estágio 2). Depois, o T6 desaparece, os timócitos adquirem estrururas de receptores T3/célula-T e no final eles aparecem na periferia com células T4+T8 ou T4-T8+ (estágio 3). Alonso e Weissman (1987) caracterizaram um clone de cDNA presente nas células T maduras e não expressados anteriormente. Este cDNa codifica uma proteína de 16,7 quilo-dáltons que os autores denominaram MAL. Por estudos de células somáticas híbridas, incluindo algumas com rearranjos do cromossomo 2, Alonso e outros (1987,1988) assinaram o lócus de MAL em 2cen-q13.

Rancano e outros (1994) descobriram que o gene MAL compreende 4 éxons, cada um codificando um segmento hidrofóbico, presumivelmente de associação a membrana, e suas sequencias hidrofílicas adjacentes. A amplificação do cDNA por PCR de diferentes amostras de células T indicaram a existência de 4 formas diferentes de mRNA de MAL, chamadas MAL-a, -b, -c e –d que surgem através do uso diferenciado dos éxons 2 e/ou 3. Como os três íntrons estão localizados no meio dos códons completos, a sequencia de leitura (dos íntrons) foi mantida em todos os transcritos. Estruturas modelo para cada forma de mRNA de MAL demonstraram que a MAL codifica proteínas proteoliídicas, as quais, como Millan e outros estabeleceram (1997), são proteínas que são solúveis em solventes orgânicos usadas para extração de lipídios das células.

Millan e outros (1997) descobriram que a MAL alvejada por epítopo nas células epiteliais localizava-se principalmente em microdomínios enriquecidos com colesterol e glicolipídeos pertencentes às redes de trabalho trans-Golgi, e em baixos níveis nos endossomos primários. A MAL também é um componente dos microdomínios resistentes a detergentes nas membranas nos linfócitos T, e os autores sugerem que a MAL atua num papel na modulação da função desses microdomínios durante a diferenciação da célula T.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=188860