Receptores Toll-like (TLRs)

Os receptores Toll-like (TLRs) são uma classe de proteínas que atuam num papel chave no sistema imune inato. Elas são receptores não catalíticos de expansão em uma membrana singular que reconhecem moléculas estruturalmente conservadas derivadas dos micróbios. Uma vez que esses micróbios tenham ultrapassado as barreiras físicas como da mucosa do trato intestinal ou a pele, eles são reconhecidos pelos TLRs os quais ativam as respostas imunes celulares.

Eles receberam seu nome de sua similaridade com a proteína codificada pelo gene Toll identificado na Drosophila em 1985 por Christiane Nüsslein-Volhard.


Diversidade

Os TLRs são um tipo de receptor de reconhecimento padrão (PRR) e reconhecem molélulas que são geralmente compartilhadas entre os patógenos porém distintas das moléculas do hospedeiro, coletivamente referidas como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Os TLRs juntos com a os receptores de Interleucina 1 formam uma super-família de receptores, conhecida como Superfamília “Receptor de Interleucina-1/Receptor Toll-Like”; todos os membros dessa família têm em comum um domínio também chamado TIR (receptor Toll-IL-1).


Três subgrupos de domínios TIR existem. Proteínas com domínio do subgrupo TIR 1 são receptores para interleucinas que são produzidos por macrófagos, monócitos e células dendríticas e todos tem domínios extracelulares de Imunoglobulinas (Ig). Proteínas com domínios do subgrupo TIR 2 são TLRs clássicas, e ligam-se diretamente ou indiretamente a moléculas de origem microbiana. Um terceiro subgrupo de proteínas contendo domínios TIR consiste de proteínas adaptadoras que são exclusivamente citosólicas e mediam a sinalização a partir das proteínas com os subgrupos 1 e 2.



Os TLRs estão presentes nos vetebrados, bem como nos invertebrados. Blocos moleculares de construção dos TLRs são representados nas bactérias e nas plantas e em outros reinos, são conhecidos por serem requeridos pela defesa do hospedeiro contra a infecção. Os TLRs assim parecem ser um dos mais antigos componentes conservados do sistema imune.



Quando os micróbios foram primeiro reconhecidos como a causa das doenças infecciosas, ficou imediatamente claro que organismos multicelulares deviam ser capazes de reconhecê-los quando infectados, e consequentemente, capazes de reconhecer moléculas únicas aos micróbios. Uma grande literatura, expandindo-se principalmente no século passado, atesta a busca por moléculas chave e seus receptores. Há mais de 100 anos atrás, Richard Pfeiffer, um estudante de Robert Koch, cunhou o termo “endotoxina” para descrever uma substância produzida pelas bactérias Gram-negativas que podia provocar a febre e o choque em experimentos com animais. Nas décadas que se seguiram, a endotoxina foi quimicamente caracterizada e identificada como um lipopolissacarídeo (LPS) produzido pela maioria das bactérias Gran-negativas. Outras moléculas (lipopeptídeos bacterianos, flagelina, e DNA não metilado) foram mostradas por sua vez por provocarem respostas do hospedeiro que são normalmente protetoras. Entretanto, essas respostas podem ser prejudiciais se elas forem excessivamente prolongadas ou intensas. Sucedeu-se logicamente que deve haver receptores para tais moléculas, capazes de alertar ao hospedeiro a presença de infecção, mas isso permaneceu elusivo (evasivo) por muitos anos.




Os receptores Toll-like são agora contado entre as moléculas chave que alertam o sistema imune para a presença de infecções microbianas. Eles são chamados assim por sua similaridade com Toll, um receptor identificado primeiro na mosca da fruta a Drosophila melanogaster, e originalmente conhecido por sua função no desenvolvimento do organismo. Em 1996, o Toll foi encontrado por Jules A.Hoffmann e seus colegas por ter um papel essencial na imunidade da mosca à infecção por fungos, o que foi alcançado pela ativação da síntese de peptídeos anti-microbianos.



O primeiro receptor Toll-like humano relatado foi descrito por Nomura e seus colegas em 1994, mapeado no cromossomo por Taguchi e seus colegas em 1996. Devido à função imune do Toll na Drosófila não ser então conhecido, assumiu-se que o TIL (agora conhecido como TLR1) deveria participar no desenvolvimento dos mamíferos. Enretanto, em 1991 (antes da descoberta do TIL) observou-se que uma molécula com um claro papel na função imune nos mamíferos, o receptor de interleucina-1 (IL-1), também tinha homologia com o Toll da Drosófila; as porções citoplasmáticas das duas moléculas eram similares.



Em 1997, Charles Janeway e Ruslan Medzhitov mostraram que o receptor Toll-like agora conhecido como TLR4 podia, quando artificialmente ligado usando-se anticorpos, induzir a ativação de certos genes necessários para a iniciação da resposta imune adaptativa. Entretanto a função dos TLRs permaneceu desconhecida no despertar desse trabalho, e em particular, nenhum ligante foi identificado para nenhum TLR dos mamíferos.



A função dos TLR foi descoberta por Bruce A. Beutler e seus colegas. Esses pesquisadores usaram clones posicionais para provar que camundongos que não podiam responder aos LPS tinham mutações que aboliam a função do TLR4. Isso identificou o TLR4 como um componente chave dos receptores de LPS, e a sugeriu fortemente que outros receptores Toll-like deveriam detectar outras moléculas assinaladoras dos micróbios, tais como as mencionadas acima.


Por outro lado, os outros genes de TLR foram selecionados nos camundongos por alvejamento de gene, fartamente no laboratório de Shizuo Akira e seus colegas. Cada TLR é considerado agora por detectar uma discreta coleção de moléculas de origem microbiana, e por sinalizar a presença de infecções.




LIGANTES

Devido à especificidade dos receptores Toll-like (e outros receptores do sistema imune inato) não pode ser facilmente alterada no curso da evolução, esses receptores reconhecem moléculas que estão constantemente associadas com ameaças (isto é, patógenos ou estresse celular) e são altamente específicos para essas ameaças (isto é, não podem ser trocados/confundidos com moléculas próprias). As moléculas associadas a patógenos que se encontram neste requisito são usualmente críticas para a função dos patógenos e não podem ser eliminadas ou trocadas através de mutações, elas são ditas por evolucionariamente conservadas. Características bem conservadas nos patógenos incluem lipopolissacarídeos (LPS) de superfície celular da bactéria , lipoproteínas, lipopepídeos e lipoarabionomanana; proteínas tais como a flagelina do flagelo da bactéria; fita dupla de RNA de viroses e ilhas CpG não metiladas de DNA viral e bacteriano; e certos outros RNA e DNA. Para a maioria dos TLRs, a especificidade de reconhecimento do ligante tem sido agora estabelecida por alvejamento do gene (também conhecido como “Knockout do gene”): uma técnica pela qual os genes podem ser individualmente apagados nos camundongos.




LIGANTES ENDÓGENOS

A resposta inflamatória estereotípica (continuada) provocada pela ativação do TLR tem provocado a especulação de que ativadores endógenos dos TLRs devem participar nas doenças auto-imunes. Os TLRs tem sido suspeitos de ligarem-se a moléculas do hospedeiro inclusive o fbrinogênio (envolvido na coagulação sanguínea) e às proteínas de choque de calor (HSPs) e ao DNA do hospedeiro.




SINALIZAÇÃO

Os TLRs são creditados por funcionarem como dímeros. Embora a maioria dos TLRs pareça funcionar como homodímeros, o TLR2 forma heterodímeros com o TLR1 ou o TLR6, cada dímero tendo uma especificidade diferente para o ligante. Os TLRs também podem depender de outros co-receptores para total sensibilidade da ligação, tais como no caso do reconhecimento dos LPS pelos TLR4, os quais requerem a molécula MD-2. A CD14 e a Proteína de ligação a LPS (LBP) são conhecidas por facilitarem a apresentação dos LPS à MD-2.



As proteínas adapatadoras e as cinases que mediam a sinalização do TLR também têm sido alvejadas. Em adição a mutagênese aleatória da linha germinativa com ENU tem sido usada para decifrar as vias de sinalização do TLR. Quando ativados, os TLRs recrutam moléculas adaptadoras para dentro do citoplasma das células de modo a propagar o sinal. Quatro moléculas adaptadoras são conhecidas por estarem envolvidas na sinalização. Essas proteínas são conhecidas como MyD88, Tirap (também chamada MAL), Trif e Tram. As adaptadoras ativam outras moléculas dentro da célula, incluindo certas proteínas cinases (IRAK1, IRAK4, TBK1 e IKKi) que amplificam o sinal, e por último levam à indução ou supressão de genes que orquestram a resposta inflamatória. Em todos, centenas de genes são ativados pela sinalização do TLR, e coletivamente, os TLRs constituem uma das principais vias de acesso para a modulação pleiotrópica (pleiotropia é a capacidade de um gene produzir produtos mutantes diversos e de vários efeitos diferentes em nível clínico e fenotípico.) dos genes já reguladas disciplinadamente.


ATIVAÇÃO E EFEITOS

Seguindo a ativação por ligantes de origem microbiana, várias reações são possíveis. As células imunes podem produzir fatores de sinalização chamados citocinas os quais disparam a inflamação. No caso do fator bacteriano, os patógenos devem ser fagocitados e digeridos, e seus antígenos apresentados às células CD4+. Em caso d fator viral, a célula infectada pode obstruir a síntese de sua proteína (viral) e submeter-se à morte celular programada (apoptose). As células imunes que detectaram um vírus também podem liberar fatores anti-virais tais como interferons.

A descoberta dos receptores Toll-like finalmente identificou os receptores da imunidade inata que eram responsáveis por muitas das funções imunes inatas que tem sido estudadas por muitos anos. Interessantemente, os TLRs parecem somente estar envolvidos na produção de citocinas e ativação celular em resposta aos micróbios, e não atuarem num papel significativo na adesão de fagocitose de microorganismos.

Toll-like receptor. (2009, May 4). In Wikipedia, The Free Encyclopedia. Retrieved 13:36, May 12, 2009, from http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Toll-like_receptor&oldid=287743888

Fonte : http://bioisolutions.blogspot.com/2009/05/toll-like-receptor.html