*107470 RECEPTOR 1 DE INTERFERON GAMA; IFNGR1
Títulos alternatives; símbolos
AVP, TYPE IIANTIVIRAL PROTEIN, TYPE IIIMMUNE INTERFERON RECEPTOR 1CD119 ANTIGEN; CD119
Lócus de mapeamento genético 6q23-q24
(continuação)

GENÉTICA MOLECULAR

Levin e outros (1995) descreveram um grupo de crianças aparentadas de uma vila em Malta que pareciam ter um defeito imunológico familial autossômico recessivo os predispondo à infecção com uma amplitude de micobactéria (veja omim 209950). A despeito do tratamento intensivo, três dos quatro pacientes afetados faleceram e o sobrevivente tinha infecção persistente. Estudos imunológicos mostraram que as crianças afetadas tinham diminuída produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF, omim 191160) em resposta à endotoxina e uma falência em sobre-regular esta citocina em resposta ao interferon gama. Newport e outros (1996) desempenharam uma busca em todo o genoma usando marcadores de microssatélite para identificar uma região no 6q na qual as crianças afetadas fossem todas homozigotas para oito marcadores. Esse achado levou à focalização sobre o gene do receptor 1 do interferon gama, o qual é mapeado em 6q23-q24. Análises de sequência do cDNA para o gene revelaram uma mutação pontual no nucleotídeo 395 que introduziu um códon de finalização e resultou numa proteína truncada que carecia dos domínios transmembrana e citoplasmáticos.

A linhagem atenuada da Micobactéria do bacilo bovino Calmette-Guerin (BCG) é a vacina mais amplamente usada em todo o mundo. Jouanguy e outros (1996) notaram que na maioria das crianças, a inoculação da vacina de BCG vivo é fraca, embora ocasionalmente leve a uma adenite (inflamação do linfonodo ou glândula) benigna. Em raros casos, entretanto, a vacinação causa uma disseminada infecção por BCG, que pode ser letal. A maioria dessas crianças teve severa imunodeficiência combinada e algumas tiveram doença granulomatosa crônica. Raros casos de infecção por BCG também têm sido relatados e associação com AIDS. Entretanto, uma imunodeficiência específica pode ser identificada em somente a metade dos casos de infecção por BCG disseminada. Esses casos idiopáticos (refere-se a doença de causa desconhecida – Stedman) têm sido relatados a partir de muitos países com prevalência na Franca com ao menos 0,50 casos por um milhão de crianças vacinadas com BCG. Jouanguy e outros (1996) estabeleceram que uma alta taxa de consangüinidade (30%), formas familiais (17%) e a distribuição sexual equânime sustentam a hipótese de um novo tipo de defeito imune primário com um padrão de hereditariedade autossômico recessivo. As características patológicas e clínicas resultantes sugerem duas formas distintas de infecção por BCG idiopática. Granulomas tuberculóides bem circunscritos e bem diferenciados com poucas hastes de ácido estável visíveis estão associadas com um bom prognostico. Em contraste, na doença definida e pobremente diferenciada, granulomas semelhantes a leproma com muitos bacilos visíveis estão associados a conseqüências fatais, a despeito da terapia anti-micobacteriana. A segunda forma parece representar um defeito afetando uma etapa específica obrigatória e relativa à formação de um granuloma bactericida BCG. Nos camundongos nos quais o gene Ifngr1 ou o fator 1 regulatório do interferon gama (147475) tenha sido deletado, há um fracasso em controlar o crescimento da BCG (Dalton e outros, 1993). Camundongos tratados com anticorpos contra o fator de necrose tumoral alfa são suscetíveis à infecção por BCG, com a estrutura defeituosa do granuloma e um resultado fatal. Jouanguy e outros (1996) examinaram esses genes em uma criança com infecção idiopática por BCG disseminada e encontraram uma mutação no gene IFNGR1. A menina era filha de Tunisianos que eram primos-irmãos (paciente 16 de Casanova e outros, 1995). A paciente foi vacinada com BCG com a idade de um mês e foi saudável até a idade de dois meses e meio. Ela faleceu aos 10 meses de infecção por BCG com falência múltipla dos órgãos. Jouanguy e outros (1996) estabeleceram que a segregação intra-familiar de micro-satélites dos quais presumir-se-ia mostrarem homozigosidade para genes intimamente ligados ao lócus afetado pontuaram para o lócus do IFNGR1 como um provável sítio de mutação. A deleção do nucleotídeo 131 na região codificadora foi encontrada. A deleção da C nesta posição causou uma sequência sem registro (que altera o código do amioácido na tradução para sem sentido) e levou a um códon finalizador prematuro (TAA) nos nucleotídeos de 187 a 189 dessa sequência. Ambas a deleção e o códon de finalização foram localizados na região que codifica para a porção terminal N (amina) do domínio extracelular do receptor.

Jouanguy e outros (1997) descreveram parentes com deficiência parcial no receptor 1 de IFN-gama: uma criança estava angustiada por infecção disseminada de BCG com granulomas tuberculóides, e uma prima, que não tinha sido previamente inoculada com BCG, teve tuberculose clínica. Ambos responderam aos anti-microbianos e permaneceram bem sem terapia profilática. A reduzida resposta ao IFN-gama foi documentada nas células B por transdutor de sinal e translocação nuclear ativador de transcrição 1, nos fibroblastos por indução do HLA de classe II na superfície celular, e nos monócitos pela indução da CD64 na superfície celular e secreção de TNF-alfa. Enquanto as células de crianças saudáveis responderam ao TNF-gama ainda em baixas concentrações, e as células de uma criança com deficiência completa do receptor de IFN-gama não responderam ao IFN-gama ainda que em altas concentrações, as células das duas primas não respoderam às concentrações baixa e média, mas responderam a altas concentrações de IFN-gama. Jouanguy e outros (1997) identificaram uma mutação de sentido trocado no gene do IFNGR1.

Esse papel patogênico foi averiguado por complementação molecular. Assim, enquanto a completa deficiência do receptor nos parentes previamente identificados causava infecção lepromatóide fatal por BCG e infecções micobacterians não tuberculóides disseminada, a deficiência parcial nesses parentes causou infecção tuberculóide por BCG curável e tuberculose clínica. Em sustentação com a observação de que somente uma minoria de indivíduos infectados com M. tuberculosis desenvolvem a doença clínica, é tentador especular que a tuberculose clínica de outra maneira em indivíduos saudáveis na população em geral possa estar associada com uma deficiência parcial no receptor de interferon-gama. Como apontado por Jouanguy e outros (1997), uma amplitude de mutações diferentes no gene IFNGR1 tem sido identificada, causando uma gama de ausência completa de expressão a alterações sutis na função do receptor. A homozigosidade ou hererosigozidade composta para mutações causando redução funcional moderada do receptor pode ser prevalente em diferentes populações étnicas e podem ajudar a explicar a variação na suscetibilidade à tuberculose dentro da população em geral.

Jouanguy e outros (1999) descreveram 18 pacientes com suscetibilidade herdada esporádica ou dominantemente para infecções causadas pela micobactéria fracamente virulenta. Os pacientes, incluindo 9 de 3 famílias não relacionadas e 9 casos esporádicos, era heterozigotos para tanto a deleção de um par de bases (um caso) ou para deleção de quatro pares de base (todos os outros) no nucleotídeo 818 do INFGR1. Existiam 12 eventos mutacionais independentes em um único sítio de mutação. Definindo um pequeno ponto quente de deleção. Análises de sequências vizinhas, as quais apresentam duas repetições diretas na visinhança próxima (808-812 e 817-821) favorecem um pequeno modelo de deleção de eventos de deslize e pareamento errado durante a duplicação. Os alelos mutantes resutaram em mRNA estáveis que codificavam receptores de interferon-gama na superfície celular que carecia do domínio intra-citoplasmático.

Jouanguy e outros (2000) descreveram quarto pacientes de três famílias na relacionadas com mutações patogênicas no gene IFNGR1 que não afeta a expressão do IFNGR1 na superfície celular mas enfraquece sua ligação ao IFNG, resultando na suscetbilidade tanto para a BCG quanto para micobactéria não tuberculosa. Análises de fluxo citométrico demonstraram a ligação anormal a um painel de oito anticorpos monoclonais anti-IFBGR1 em três dos quatro pacientes. A análise de ligação com IFNG radio-etiquetado mostrou uma ausência de ligação pelas células dos pacientes. Análises de EMSA não detectaram nenhuma proteína de ligação ao motivo GAS ou a translocação da STAT1 nas células dos pacientes, ainda com altas concentrações de IFNG. Análises FACS também revelaram uma falta de sobre-regulação da HLA-DR em resposta ao IFNG. Jouanguy e outros (2000) concluíram que os pacientes tinham completa deficiência do IFNGR1 com expressão normal da proteína na superfície.

A doença letal devida à fibrose da periporta (que circunda a veia porta) hepática ocorre em 2 a 10% dos sujeitos infectados por Esquistossoma masoni (trematódeo de 0,6 a 1,4 cm de comprimento que se hospeda em caramujos de água doce) em regiões endêmicas como o Sudão. Os níveis de infecção por Esquistossoma mansoni têm sido mostrados por serem controlados por um lócus (SM1, omim 181460) em 5q21-q33. Para investigar o controle genético da fibrose hepática severa (estimada por exame de ultrassom) causando a hipertensão da veia porta, Dessein e outros (1999) desempenharam uma análise de segregação em 65 linhagens descendentes sudanesas da mesma vila. Os resultados proporcionaram evidência para um gene co-dominante principal, com a freqüência de 0,16 do alelo A predispondo à fibrose periportal avançada. Para homens AA, mulheres AA e homens Aa, uma incidência de 50% foi atingida após, 9, 14 e 19 anos de residência na área, respectivamente, enquanto para outros sujeitos a incidência permaneceu menor do que 0,02 a após 20 anos de exposição. Análises de ligação desempenhadas em quatro regiões candidatas mostraram que esse lócus principal mapeia em 6q22-q23 e que está intimamente ligado ao gene IFNGR1, o qual codifica o receptor da poderosa citocina antifibrogênica, o interferon gama. Os resultados mostraram que os níveis de infecção e a fibrose hepática avançada na esquistossomose são controlados por lócus distintos; eles sugeriram que os polimorfismos dentro do gene IFNGR1 podem determinar a severidade da doença hepática devida à infecção por S.mansoni e que o gene IFNGR1 é um forte candidato para o controle da fibrose anormal observada em outras doenças.

Numa revisão sobre as doenças de imunodeficiência causadas por defeitos nos fagócitos, Kekstrom-Himes e Gallin (2000) apontaram que o estabelecimento tardio da osteomielite está associado com defeitos autossômicos dominantes no receptor de interferon gama.

O Helicobacter pylori é considerado o mais agente infeccioso mais prevalente nos humanos (veja omim 600263), e ele causa inflamação gástrica, úlcera gastroduodenal, e risco de câncer gástrico. Thye e outros (2003) desempenharam análises de ligação do genoma todo de parentes senegaleses fenotipados para a imunoglobulina G no soro reativa a H.pylori. Um lod score (logarítimo das chances a favor da ligação genética) multipontuado de 3,1 foi obtido no IFNGR1. A sequência do IFNGR1 revelou três variantes que foram encontradas em associação com altas concentrações de anticorpos, incluindo uma transição de C para T no nucleotídeo 56. A inclusão dessas variações em análises de ligação elevou o lod score para 4,2. As variantes prevalesciam mais em africanos do que em caucasianos. Os achados indicaram que a sinalização do interferon gama atua num papel essencial na infecção por H.pylori e contribuiu para a explicação da observação sobre a alta prevalência e relativamente baixa patogenicidade do H.pylori na África.

Num estudo de controle de caso de 682 pacientes de tuberculose (TB; veja omim 607948) e 619 controles de três países do leste da África (Gâmbia, Guiné-Bissau e Guiné Francesa), Cooke e outros (2006) descobriram que o genótipo -56CC do promotor do IFNGR1 com o SNP (polimorfismo de um só nucleotídeo) -56C-T estava associado com a proteção à tuberculose. Cooke e outros (2006) concluíram que a variação no promotor do IFNGR1 atua num papel na patogênese da TB.

Storgaard e outros (2006) relataram sobre um homem que eles descreveram antes em 1981 enquanto ainda era um garoto de 10 anos de idade com osteomielite associada a micobactéria intracelular e citotoxidade deprimida de monócitos. Trinta meses de tratamento anti-tuberculose resolviam a condição até os 30 anos, quando foi diagnosticado com abscessos disseminados (no baço e linfonodos) de M. avium. Oito meses de tratamento anti-tuberculose proporcionaram a completa recuperação. O homem era HIV negativo. Análises de citometria de fluxo mostraram que ele tinha sobre-regulado a expressão do IFNGR1 nos linfócitos, monócitos e granulócitos, mas a produção de STAT1 fosforilada após a estimulação com IFNG estava reduzida. Storgaard e outros (2006) identificaram uma mutação pontual heterozígua (794delT) no homem e em sua filha, que desevolveu osteomielite micobacteriana não tuberculosa aos 7 anos de idade. Eles notaram que foi possível fazer o diagnóstico genético 25 anos após o primeiro episódio da doença e um ano antes das manifestações clínicas na filha.

Como um acompanhamento de seus estudos de exame dons níveis de TNF (fator de necrose tumoral) em resposta ao antígeno filtrado em cultura d M. tuberculosis como um modelo fenotípico intermediário para suscetibilidade à TB em uma população de Uganda (veja omim 607948), Stein e outros (2007) estudaram genes relacionados à regulação do TNF por ligação posicional candidata seguida por análises de associação de SNP com base na família. Eles descobriram que os genes da IL10, do IFNGR1 e do TNFR1 (omim 191190) estavam ligados e associados a ambos tuberculose e fator de necrose tumoral. Essas associações eram para TB ativa mais do que para a suscetibilidade à infecção latente.

CORRELAÇÕES GENÓTIPO/FENÓTIPO

Dorman e outros (2004) compararam as características clínicas das deficiências recessiva e dominante do IFNGR1 usando um grupo de pacientes de todas as partes do mundo. Eles avaliaram os pacientes por estudos de histórico médico, genéticos e imunológicos. A deficiência recessiva, a qual Dorman e outros (2004) identificaram em 22 pacientes, resulta na completa perda da resposta celular ao IFNG e na ausência da expressão do IFNGR1. A deficiência dominante, a qual eles identificaram em 38 pacientes, é tipicamente devida a truncamentos no domínio citoplasmático resultando na acumulação de proteínas do IFNGR1 não funcional que podem impedir a função de moléculas codificadas por alelos de tipo selvagem, dessa forma levando à diminuída mas não ausente resposta ao IFNG. Embora os fenótipos clínicos estejam relacionados, Dorman e outros (2004) descobriram que pacientes com a forma recessiva tinham uma idade de estabelecimento mais precoce ( 3 versus 13 anos), mais episódios de doença micobacteriana (19 versus 8 por 100 pessoas em um ano de observação), doença micobacteriana mais severa (envolvendo 4 versus 2 órgãos), intervalos livres de doenças mais curtos (1,6 versus 7,2 anos), e probabilidade de sobrevivência Kaplan-Meier (índice) mais baixa. Os pacientes recessivos também tinham doenças mais freqüentes a partir do rápido crescimento de micobactérias. Dorman e outros (2004) concluíram que existe uma forte correlação entre o genótipo IFNGR1, as características clínicas da doença. E a resposta celular ao IFNG. Eles sugeriram que defeitos sutis na produção do IFNG, sinalização ou vias relacionadas podem predispor a doenças causadas por micobactérias virulentas, incluindo a M. tuberculose.

MODELO ANIMAL

Shankaran e outros (2001) descobriram que camundongos carentes do gene Rag2 específico dos linfócitos, do fator de transcrição do receptor de sinal de Ifn Stat1 (omim 600555), do Ifngr1, ou de ambas Rag2 e Stat1, são significativamente mais suscetíveis à formação de tumor induzida quimicamente do que os camundongos de tipo selvagem, sugerindo que células T, NKT, e/ou B são essenciais para suprimir o desenvolvimento de tumores induzidos quimicamente. Tumores espontaneamente malignos não ocorrem em camundongos de tipo selvagem, ocorreram tarde em metade dos camundongos carentes tanto da Rag2 ou da Stat1, mas ocorreram cedo em 82% dos camundongos carentes dos dois genes. Tumores induzidos quimicamente transplantados de camundongos deficientes em linfócito (Shankaran e outros, 2001) ou de camundongos não respondedores a Ifng (Kaplan e outros, 1998), mas não tumores de hospedeiros imunocompetentes, foram rejeitados pelo camundongo de tipo selvagem, indicando que tumores de camundongos imunodeficientes são mais imunogênicos e que os linfócitos de a via de sinalização IFNG/STAT1 colaboram para formar o fenótipo imunogênico de tumores que eventualmente se formam em hospedeiros imunocompetentes. Shankaran e outros (2001) propuseram que tumores são impressos pelo meio ambiente imunológico no qual eles formam e que a “imuno-edição do câncer” mais do que a “imunovigilância”descreve melhor as ações protetoras e esculturais da resposta imune em tumores em desenvolvimento.

FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=107470