*107470 RECEPTOR 1 DE INTERFERON GAMA; IFNGR1
Títulos alternatives; símbolos
AVP, TYPE IIANTIVIRAL PROTEIN, TYPE IIIMMUNE INTERFERON RECEPTOR 1CD119 ANTIGEN; CD119
Lócus de mapeamento genético 6q23-q24

DESCRIÇÃO

Os interferons podem ser considerados como hormônios polipeptídicos por seu papel na comunicação de célula para célula de um conjunto específico de instruções que levam a uma ampla variedade de efeitos. As viroses induzem o interferon de tipo I, subdividido em intereron alfa (omim 14760), produzido pelos leucócitos e células linfoblastóides, e interferon beta (omim147640), produzido pelos fibroblastos. Os mitógenos e estímulos antigênicos induzem nos lifócitos o tipo II, imune, ou interferon gama (omim 147570). Os efeitos biológicos dos interferons humanos, incluindo o incremento dos antígenos de histocompatibilidade, são mediados através de receptores específicos nas espécies. Os interferons humanos não são ativos, por exemplo, nas células do camundongo. O receptor do interferon gama é um heterodímero de IFNGR1 e IFNGR2 (omim 147569). O IFNGR1 é a sub-unidade de ligação ao ligante.

CLONAGEM

Branca e Baglioni (1981) concluíram que os interferons de tipos I e II tem diferentes receptors. Celada e outros (1985) demonstraram e caracterizaram parcialmente o receptor do interferon gama nos macrófagos. O interferon gama tem um papel importante na ativação dos macrófagos nas defesas do hospedeiro.

Novick e outros (1987) purificaram e caracterizaram o receptor do interferon gama. Eles aludiram ao seu trabalho (Orchansky e outros, 1996) sugerindo que as células humanas de origem hematopoiética podem ter um receptor de IFNG que é estrutural e funcionalmente diferente do receptor em células de origem não hematopoiética. Retting e outros (1988) relataram resultados com um painel de 22 anticorpos monoclonais reconhecendo 21 antígenos humanos distintos na superfície celular. Os genes responsáveis por eles foram mapeados em múltiplos sítios. De acordo com a nomenclatura do mapeamento genético humano, os genes foram designados pelo nome do laboratório, Sloan-Kettering. Por exemplo, o MSK28 foi mapeado no cromossomo 6, nos mesmos arredores do receptor do interferon imune e pode de fato ser o mesmo antígeno.

Usando um anticorpo polyclonal anti-IFNGR1 para sondar a expressão de cDNA numa biblioteca de célula Raji, Aguet e outros (1988) isolaram um cDNA codificando o IFNGR1. Análises de sequência predisseram que a proteína de 489 aminoácidos contém um peptídio sinal no terminal N, sete sítios de glicosilação em potencia ligados ao N, várias regiões ricas em ser (serina) e thr (triptofano) indicativas de sítios de glicosilação potenciais ligados a O, um domínio transmembrana, e uma porção citoplasmática de aproximadamente 223 resíduos. Análises de Northern blot revelaram a expressão de um transcrito de 2,3 quilobases nos monócitos, linfócitos, placenta e numa linha de células de carcinoma do cólon. Análises de imuno-manchas mostraram a expressão de proteínas de 90 e 50 quilo-dáltons de ligação ao ligante, com a última assemelhada com um produto de degradação proteolítica que carece da região intra-celular.

FUNÇÃO DO GENE

Aguet e outros (1988) descobriram que a expressão do IFNGR1 nas células do camundongo insensitivas ao IFNG humano demonstraram alta afinidade de ligação ao IFNG.
Usando microscopia confocal, Maldonado e outros (2004) descobriram uma distribuição aleatória de Tcrb [omim 186930 receptor beta de célula T: Collins e outros (1984) assinaram o lócus do TCRB na região 7q22-7qter. São pré-requisitos para a expressão do gene da cadeia beta os rearranjos dos elementos das regiões variável (V), de diversidade (D) e de junção (J) dentro de uma unidade transcricional completada pelos éxons codificadores da região constante (C)], Il4r (147781), e Ifngr1 nos linfócitos T auxiliares (helper) naive (novos) de camundongos (Thp) permeabilizados e fixados conjugados com células dendríticas (DCs) maduras do baço. Nas células fixadas e permeabilizadas 30 minutos após a conjugação das Thp e DCs carregadas com antígeno, os autores observaram uma colocalização dependente de cálcio e Ifng do Tcrb e do Ifngr1, mas não do receptor de Il4, na interface entre as Thp e DC. Essa observação foi mais aparente no prono da Th1 da linhagem de camundongo C57B1/6 do que no prono da Th2 da linhagem BALB/c. Na presença da Il4 (omim147780), mas não da Il10 (omim 124092), a migração do Ifngr1 e a co-polarização foi completamente inibida. Em camudongos carecendo da sinalização da molécula Il4r (receptor de Il4 do camundongo), Stat6 [omim 601512: a STAT 6 é um membro da família das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT).

Usando um anti-soro específico para STAT6, Quelle e outros (1995) demonstraram que a STAT6 é rapidamente fosforilada na tirosina em seguida à estimulação de linhas celulares apropriadas com IL4 (147480) ou IL3 (147740), mas não é detectável fosforilada após a estimulação com IL2 (147680), IL12 (veja IL12A; 161560), ou eritropoetina (133170). Em contraste, as IL2, IL3 e eritropoetina (uma proteína que promove a eritropoese por estímulo à formação de pré-eritroblastos e liberação de reticulócitos da medula óssea, encontrada em vários tecidos e inclusive no plasma e na urina - Stedman) induziram a fosforilação da tirosina da STAT5 (601511), enquanto a IL12 unicamente induziu a fosforilação da tirosina na STAT4 (600558). A fosforilação indutível da tirosina da STAT6 requereu a região distante da membrana da cadeia alfa do receptor de IL4 (IL4R, 147781). Eles descobriram que esta região do receptor não é requerida para o crescimento da célula, demonstrando que a fosforilação da tirosina na STAT6 não contribui para a mitogênese.

A sobre-regulação de citocinas pró-inflamatórias na artrite reumatóide (RA; 180300) da sinovia e no flúido sinovial é uma característica da doença ativa e de intensa inflamação. Mediadores anti-inflamatórios também estão presentes e ativados na RA mas falham em contra-regular as citocinas pró-inflamatórias. Muller-Ladner e outros (2000) descobriram que a via IL4-STAT está ativada em pacientes com RA de curto prazo (menos de 1 ano) e de longo prazo (mais de dois anos) e pode contribuir para a regulação para menos da atividade imunológica na sinóvia sob RA.] o impedimento da copolarização de Tcrb/Ifngr1 foi abolida. Maldonado e outros (2004) propuseram que uma forte sinalização no TCR leva à acentuada co-polarização do IFNGR e à reunião do sinalossomo da Th1, o qual é estabilizado adicionalmente pela secreção do IFNG, a menos que um sinal inibitório, tal como a secreção da IL4 e a ativação da STAT6, ocorra e leve à reunião do sinalossoma da Th2. Eles concluíram que a sinapse imunológica pode estar envolvida no controle das decisões do destino da célula.

MAPEAMENTO

Através de estudos em células murinas e humanas hibridas, Fellous e outros (1985) sugeriram que o cromossomo 18 carrega o gene do receptor de interferon gama. Eles examinaram a capacidade dos interferons humanos induzirem os antígenos H-2 do camundongo nessas células híbridas. O cromossomo 18 humano foi requerido para a ação do interferon gama humano. Por outro lado, Rashidbaigi e outros (1986) concluíram que o receptor do IFNG ou sua sub-unidade de ligação é codificada por um gene no braço longo do cromossomo 6 (6q). Eles identificaram um complexo com peso molecular de 117.000 dáltons quando o DNA recombinante humano etiquetado com (32)P foi ligado em cruzamento com células humanas com disuccimidyl suberato [uma substância usada para:
- Ligação cruzada química de proteínas intracelulares anterior à lise celular e imunoprecipitação;
- Fixação das interações da proteína para permitir a identificação de interações protéicas fracas ou transitórias;
- ligação cruzada de proteínas para criar bioconjugados por via de reações de uma só etapa;
- Imobilização de proteínas sobre superfícies revestidas com amina.
http://www.piercenet.com/products/browse.cfm?fldID=02030236]. A formação do complexo foi inibida quando a ligação foi executada na presença de um excesso de IFNG humano. Células de ovário de camundongo de ramster chinês não apresentaram formação de complexos. Em estudos de células híbridas humanas e de ramster e humanas e de camundongos, eles mostraram que o 6q humano é necessário e suficiente para a formação dos complexos. Fellous (1986) relatou que ele tinha substituído as células somáticas híbridas com Rashidbaigi e concluído que de fato o cromossmo 6 está envolvido no controle genético do receptor do interferon gama humano, mas o cromossomo 18 também era nessessario. Jung e outros (1987) descobriram que a presença do cromossomo 6 nas células híbridas humanas e de camundongo era por si mesmo insuficiente para conferir sensitividade ao interferon imune humano como mensurado pela indução de HLA humano. O cromossomo humano 21 foi considerado o segundo cromossomo essencial para a indutibilidade do HLA. Resultados similares foram encontrados com as células somáticas híbridas de camundongo e humanas. Assim, ao menos duas etapas estão envolvidas na ação do interferon gama: a ligação do interferon gama ao seu receptor codificado pelo cromossomo 6 e o casamento desse evento de ligação através de um fator codificado pelo cromossomo 21 para disparar a ação biológica. Ambas as etapas foram demonstradas como específicas quanto às espécies. O achado de um elemento receptor no cromossomo 18 deve ser considerado inconsistente (Fellous e outros, 1985).

Através de análises de radiação híbrida, Aguet e outros (1988) mapearam o gene IFNGR1 no cromossomo 6q. Análises de Southern blot sugeriram que o IFNGR1 é um gene de cópia única. Le Coniat e outros (1989) confirmaram a assinatura no cromossomo 6 e regionalizaram o gene em 6q23-q24 por hibridização em sítio. Por fluorescência de hibridização em sítio, Papanicolaou e outros (1997) refinaram a assinatura do IFNGR1 em 6q24.1-q24.2.

Mariano e outros (1987) demonstraram que o gene do receptor do interferon imune do camundogo está no cromossomo 10. O cromossomo 10 do camundongo também carrega o gene do interferon gama, o qual, no homem, é codificado pelo cromossomo 12.

FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=107470