A DIMERIZAÇÃO TRANSITÓRIA E A INTERAÇÃO COM ERGIC-53 (LMAN1) OCORREM NO RECEPTOR DE FATOR 3 DE CRESCIMENTO DO FIBROBLASTO NAS VIAS SECRETÓRIAS PRIMÁRIAS.

Lievens PM, De Servi B, Garofalo S, Lunstrum GP, Horton WA, Liboi E.

A VIA DE SECREÇÃO DO RECEPTOR DE FATOR DE CRESCIMENTO DO FIBROBLASTO 3 (FGFR3) INCLUI A GLICOSILAÇÃO LIGADA EM NO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO, ONDE UM SISTEMA DE CONTROLE RIGOROSO ASSEGURA QUE SOMENTE OS RECEPTORES CORRETAMENTE DOBRADOS CHEGUEM À SUPERFÍCIE CELULAR DE ONDE O FGFR3 FUNCIONAL MADURO SINALIZA SOBRE A DIMERIZAÇÃO MEDIADA PELO LIGANTE. NÓS MOSTRAMOS PREVIAMENTE QUE A AUMENTADA ATIVIDADE DE CINASE ASSOCIADA AO FGFR3 PRODUZINDO A MUTAÇÃO NA DISPLASIA DE TIPO II TANATOFÓRICA (QUE LEVA À MORTE) (TDII) EMBARAÇA SUA (DO FGFR3) MATURAÇÃO, CAPACITANDO O RECEPTOR A SINALIZAR A PARTIR DO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO. AQUI NÓS INVESTIGAMOS SE ESSE DISTÚRBIO BIOSINTÉTICO PODERIA SER EXPLICADO PELA DIMERIZAÇÃO PREMATURA DO RECEPTOR. NOSSAS OBSERVAÇÕES MOSTRAM QUE UMA FRAÇÃO LIMITADA DO RECEPTOR MUTANTE IMATURO COM MUITA MANOSE DIMERIZA NAS VIAS SECRETÓRIAS PRIMÁRIAS, COMO O FGFR3 IMATURO DE TIPO SELVAGEM. EM CONTRASTE, O RECEPTOR DE TIPO SELVAGEM MADURO E FARTAMENTE GLICOSILADO ATINGE A SUPERFÍCIE CELULAR COMO MONÔMERO SUGERINDO QUE A DIMERIZAÇAO É UM EVENTO TRANSITÓRIO. A ATIVIDADE DE CINASE DO FGFR3 MUTANTE NÃO É REQUERIDA PARA QUE OCORRA A DIMERIZAÇÃO, EMBORA AUMENTE A EFICIÊNCIA DA DIMERIZAÇÃO. ALÉM DISSO, O FGFR3 MUTANTE TRANSFOSFORILA O RECEPTOR IMATURO DE TIPO SELVAGEM INDICANDO QUE A DIMERIZAÇÃO OCORRE NO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO. A VISUALIZAÇÃO DA INTERAÇÃO PROTÉICA DENTRO DA VIA SECRETÓRIA CONFIRMA A DIMERIZAÇÃO DO RECEPTOR. EM ADIÇÃO, ISSO MOSTRA QUE AMBOS O TIPO SELVAGEM E O FGFR3 TDII INTERAGEM COM A LECTINA DE MANOSE ESPECÍFICA ERGIC53. NÓS CONCLUÍMOS QUE UMA DIMERIZAÇÃO TRANSITÓRIA É UMA ETAPA OBRIGATÓRIA NA BIOSÍNTESE DO FGFR3 AGINDO COM UM MECANISMO DE CONTROLE DE QUALIDADE DA PRÉ-REUNIÃO. ALÉM DISSO, A FORMAÇÃO DO COMPLEXO TDII/ERGIC-53 PODE FUNCIONAR COMO UM PONTO DE CONTROLE PARA A FONTE DE FGFR3 A SEGUIR NO RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO. ESSES ACHADOS TÊM IMPLICAÇÕES NO ENTENDIMENTO DA PATOÊNESE DAS DESORDENS RELACIONADAS COM O FGFR3.

PMID: 18577465