611099 PROTEIN DISULFIDE ISOMERASE, FAMILY A, MEMBER 6; PDIA6
P5ENDOPLASMIC RETICULUM PROTEIN 5; ERP5
Lócus do gene mapeado 2p25-24

DESCRIÇÃO

As proteínas dissulfeto isomerase (isomerismo é a relação entre duas moléculas que têm a mesma composição percentual, mas que diferem em relação a posição de um ou mais átomos dentro delas), tais como a PDIA6, são proteínas residentes no retículo endoplasmático (ER) que catalisam a formação, redução e isomerização das ligações dissulfeto em proteínas e são consideradas por atuarem num papel no dobramento de proteínas com ligações dissulfeto.

CLONAGEM

Por sondagem de uma biblioteca de cDNA com um fragmento de cDNA de PDI (P4HB; omim 176790), Hayano e Kikuchi (1995) clonaram PDIA6, a qual eles chamaram P5. A proteína deduzida em 440 aminoácidos tem uma massa molecular calculada em 48,1 quilo-dáltons. Ela tem uma sequencia sinal no terminal N, seguida por dois domínios similares a tiorredoxina (TXN; omim 187700) e um sinal de retenção no ER no terminal C (KDEL). [Obs. Tiorredoxina é uma proteína que participa nas reações de oxidação-redução associadas à biossíntese de desoxirribonucleotídios.]

Chaudhuri e outros (1992) descobriram que a P5 do camundongo mostrou a mais alta expressão nos pulmões, com níveis progressivamente mais baixos nos rins, coração, fígado e cérebro.

FUNÇÃO DO GENE

Chaudhuri e outros (1992) mostraram que a P5, Rrm2 (omim 180410), e Odc1 (omim154640) foram co-amplificados nas células dos ramsters resistentes à hidroxiuréia, um potente inibidor da ribonucleotideo redutase. Já que a P5, RRM2, e ODC1 estão intimamente ligadas nos genomas do ramster e humano, Chaudhuri e outros (1992) hipotetizaram que elas podem formar um amplicom (acho que é um fenômeno da duplicação do DNA em que um trecho é copiado mais de uma vez, produzindo sequencias repetidas ou a polimerase II produz um mRNA com a sequencia de dois genes ou mais).

Kikuchi e outros (2002) descobriram que a P5 recombinante humana tinha ambas as atividades de isomerase e de chaperone, mas ambas as atividades eram mais atenuadas do que as da PDI humana. Análises de mutação revelaram que o primeiro motivo da P5 semelhante a tiorredoxina era mais importante do que o segundo para atividade de isomerase, e que a primeira cisteína em cada motivo era necessária para a atividade de isomerase. Os motivos de tiorredoxina mutantes da P5 sem a atividade de isomerase retinham a atividade de chaperone com a citrato sintase (CS, omim 118950) como substrato, indicando que, como a PDI, as atividades de isomerase e de chaperone da P5 são aceitavelmente independentes.

Kaiser e outros (2007) mostraram que na superfície de células tumorais, a MICA [omim 600169 – Os genes do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de classe I codificam tipicamente cadeias polimórficas de ligação a peptídio que são expressadas ubíquamente e mediam o reconhecimento de antígenos intracelulares pelas células T citotóxicas. Motivados pela associação do HLA-B27 com as doenças reumatóides de inflamatórias, Bahram e outros (1994) descobriram uma família de sequencias no MHC humano que são altamente divergentes de todos os genes conhecidos do MHC de classe I e foram provavelmente derivados dos primórdios da evolução do MHC de classe I dos mamíferos. Esses genes MIC (para genes relacionados ao MHC de classe I) envolveram-se em paralelo com os genes humanos de classe I e com aqueles da maioria, senão todas, as ordens de mamíferos. Baharam e outros (1994) clonaram o gene MICA nesta família e estabeleceram que ele era de longe o gene mais divergente do MHC de classe I mamífero conhecido. O gene MICA codifica um polipeptídeo de 383 aminoácidos com uma massa prevista em 43 quilo-dáltons. Isso é melhor distinguido por sua organização éxon-íntron não usual e expressão preferencial em fibroblastos e células epiteliais. Entretanto, a presença de resíduos distintivos na sequência de aminoácidos de MICA traduzidos por um cDNA sugeriram que uma cadeia suposta de MICA dobra-se similarmente às cadeias clássicas de classe I e pode ter a capacidade de ligar-se a peptídeos ou outros pequenos ligantes. Dessa forma, uma segunda linhagem de genes de MHC de classe I evoucionariamente conservados foi definida por estes resultados] associa-se com ERP5, a qual, similarmente à proteína dissulfeto isomerase (omim 176790), usualmente assessora no dobramento de proteínas nascentes dentro das células. A inibição farmacológica da atividade tiorredutase e o silenciamento do gene ERP5 revelaram que a função da ERP5 na superfície celular é requerida para a metamorfose (?) de MICA.

MAPEAMENTO

Através de hibridização em sítio, Yang-Feng e outros (1987) mapearam o gene PDIA6 no cromossomo 2p25-p24.

MODELO ANIMAL

A mutação no peixe zebra “de só um olho cabeça de alfinete’ (oep) é caracterizada por múltiplas deficiências no desenvolvimento da linha média (da simetria?) e uma notocorda morfologicamente normal. Hoshima e outros (2002) descobriram que a P5 era expressada predominantemente no mesoderma axial (superior) da gástrula (fase do embrião que segue a etapa de blástula e na fase inicial consiste em duas camadas de células, o ectoderma e o endoderma; o endoderma se dobra e circunda o arquêntero que, por sua vez, se abre formando o blastóporo) média dos embriões de tipo selvagem e que era significativamente regulada para menos no oep (olho cabeça de alfinete do peixe-zebra) mutantes. Análises funcionais demonstraram que a P5 estava envolvida específicamente no padrão de lateralidade. A depleção da proteína P5 com oligonucleotídeos anti-senso morpholino revelaram que a P5 era requerida para estabelecer a expressão assimétrica do gene na placa lateral do mesoderma e no cérebro e para a regulação da assimetria morfológica no desenvolvimento do coração, fígado e pâncreas. A interferência na função da P5 não atrapalhou outros aspectos do desenvolvimento ou função da linha do meio.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=611099