#607822 ALZHEIMER DISEASE 3
Alternative titles; symbols
AD3ALZHEIMER DISEASE 3, EARLY-ONSETALZHEIMER DISEASE, FAMILIAL, 3, WITH SPASTIC PARAPARESIS AND APRAXIA, INCLUDED
Lócus do Gene Mapeado 14q24.3

TEXTO

Um sinal # é usado nesta entrada porque a doença de Alzheimer familiar de estabelecimento precoce 3 (AD3) é causada por mutação no gene presenilina-1 (PSEN; omim 104311).
Para uma descrição fenotípica e uma discussão da heterogeneidade genética da doença de Alzheimer, veja OMIM 104300.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Campion e outros (1995) estudaram um grande pedigree que incluía 34 pessoas com demência progressiva de estabelecimento precoce com uma idade média de surgimento máxima aos 46 e mínima de 3,5 anos e idade média de falecimento de 52,6 anos. Mioclônus (contração muscular única ou em série de músculos) e sinais extrapiramidais (sinais físicos que incluem tremores, rigidez e lentidão nos movimentos que lembram sintomas da doença de Parkinson.) eram comuns; convulsões estavam presentes em todos os sujeitos afetados. Havia alterações neuropatológicas típicas da doença de Alzheimer nos dois cérebros examinados.

Lopera e outros (1997) descreveram um amplo pedigree com a doença de Alzheimer de estabelecimento precoce de uma comunidade da Antioquia na Colômbia. Os pacientes afetados tinham a idade média de 46,8 anos (de alcance entre 34 e 62) no surgimento e um intervalo médio de oito anos antes da morte. Foi notada dor de cabeça nos indivíduos afetados significativamente mais frequentemente do que nos não afetados. Os sintomas mais frequentes eram perda de memória seguida de alterações no comportamento e personalidade e perda da capacidade linguística. Nos estágios finais, distúrbios no andar, convulsões e mioclônus eram frequentes.

Hull e outros (1998) descreveram uma família Alemã com doença de Alzheimer de estabelecimento precoce com uma mutação no gene PSEN1. A partir da idade dos 43 anos, o probando tinha-se queixado de perda de memória de curto prazo. Os parentes tinham notados seus sintomas ainda mais cedo e dataram o estabelecimento da deficiência aos 38 anos quando ele mostrava aumento na interrupção do discurso seguindo-se ao afastamento social. Havia forte histórico familiar de demência. Por três gerações o estabelecimento da demência nesta família estava entre 42 e 45 anos de idade.

Rippon e outros (2003) relataram uma família afro-americana com demência e psicose rapidamente progressivas autossômica dominante ocorrendo no início da quinta década. Dois irmãos apresentavam-se com alterações na personalidade, humor transitório, dificuldades de linguagem, psicose, reflexos primitivos consistentes com demência frontotemporal (omim 600274), mas também foram achadas diminuição da memória e características neuropatológicas diagnósticas de AD. Ambos irmãos tinham uma mutação no gene PSEN1. Seus pais haviam falecido na sexta década com doença similar. Os autores comentaram sobre a apresentação clínica atípica.

Godbolt e outros (2004) noticiaram dois irmãos com doença de Alzheimer de estabelecimento precoce confirmados por análise genética. Ambos os pacientes apresentava-se em tornos dos 50 anos de idade com dificuldade de achar palavras e função executiva frontal diminuída, mas com relativa preservação da memória. A irmã exibia discurso disfluente com parafasias (troca de palavras) fonêmicas, disgrafia e dispraxia (funcionamento difícil ou doloroso de um órgão). Depois ela desenvolveu o mutismo, rigidez generalizada, mioclônus dos membros superiores, postura distônica (incompatível com o movimento voluntário) da mão direita, e confusão no andar. O irmão exibia debilidade na repetição se frases e palavras polissilábicas, trocava nomes, tinha disgrafia e discalculia. O MRI de ambos os pacientes mostrou muiltiplos focos de sinal de alterações na matéria branca.

Ataka e outros (2004) noticiaram um paciente Japonês com estabelecimento da debilidade na memória e dificuldade em dirigir um carro na idade de 26 anos. Testes neuropsicológicos mostraram que ele tinha apraxia visual estrutural, agnósia (comprometimento da capacidade de reconhecer) espaço-visual, e ataxia (incapacidade de controlar a atividade muscular no movimento voluntário) ótica, consistentes com a variante visual da AD na qual existe um déficit cognitivos espaço-visual. O paciente era heterozigoto para uma mutação no gene PSEN1.

MAPEAMENTO

St. George-Hyslop e outros (1992), Van Broeckhoven e outros (1992), e Mullan e outros (1992) apresentaram evidência da ligação da FAD de estabelecimento precoce com o cromossomo 14q.
Em duas famílias belgas com AD autossômica dominante de estabelecimento precoce, Van Broeckhoven e outros (1987) excluíram a ligação ao lócus da APP (precursora da amilóide beta, omim 104760 – 21q21) no cromossomo 21q. Um pedigree continha 36 pacientes em seis gerações, e o outro tinha 22 pacientes estendendo-se por cinco gerações. Por análises de ligação das duas famílias estudadas por Van Broeckhoven e outros (1987), Van Broeckhoven e outros (1987) descobriram a ligação ao cromossomo 14q. Eles restringiram a região candidata a uma área de 8,9 cM entre D14S42 e D14S53, flanqueando o D14S43 em ambos os lados.

Mullan e outros (1992) localizaram o gene próximo ao da alfa-1-antiquimiotripsina (AACT; omim 107280), excluindo assim a AACT, a qual é um componente dos cernes da placa e um inibidor de protease, como um possível gene candidato para AD.

[OMIM 107280 – A Alfa-1-antiquimiotripsina é um inibidor de protease do plasma sintetizado no fígado. Ela é uma cadeia glicopeptídica única de aproximadamente 68 quilo-dáltons e pertence à classe dos inibidores de protease de serina (uma serpina). No homem, o nível normal no soro é aproximadamente um décimo do da alfa-1-antitripsina (PI; omim 107400), com a qual ela compartilha homologia de sequência de ácidos nucléicos e na proteína (Chandra e outros, 1983). Ambas são reagentes principais de fase aguda; suas concentrações no plasma aumentam em resposta a trauma, cirurgia e infecção. A anti-trombina III, a qual também é estruturalmente similar à alfa-1-anti-tripsina, apresenta menos homologia seqüencial à antiquimiotripsina e não é um reagente de fase aguda.]

Schellemberg e outros (1993) exploraram o papel do cromossomo 14 na FAD de estabelecimento tardio. Eles estudaram 49 famílias com uma idade média de estabelecimento aos 60 anos ou mais. Nenhuma evidência de ligação foi obtida, e forte evidência contra a ligação a marcadores do cromossomo 3 foi encontrada. Foi encontrada evidência de ligação ao D14S52 para um sub-grupo de famílias de idade intermediária de estabelecimento, a saber, com mais de 60 mas menos de 70 anos de idade. Eles concluíram que o lócus do cromossomo 14 não era responsável pela doença de Alzheimer na maioria dos parentes com FAD de estabelecimento tardio.

Em dois grandes pedigrees de FAD de estabelecimento precoce, Nechiporuk e outros (1993) encontraram estreita ligação com D14S43 e D14S53. Em um grande pedigree com FAD de estabelecimento precoce, Campion e outros (1995) observaram um lod score de 5,48 em uma recombinação fração de theta=0,0 com o marcador genético D14S43, confirmando a localização do gene responsável no cromossomo 14q24.3.

HISTÓRIA

A doença de Alzheimer de estabelecimento precoce com paraparesia (fraqueza que afeta os membos inferiores) foi relatada primeiro por Barrett (1913).

Ettinger e outros (1994) propuseram que a doença familiar de Alzheimer está associada com a instabilidade cromossômica e a quebra em sítios não aleatórios. Usando um nova técnica de co-transferidor de genes envolvendo marcadores ligados ao X, eles encontraram diminuída co-transferência dos marcadores em fibroblastos FAD comparados aos controles, sugerindo ruptura cromossômica aumentada. Os autores hipotetizaram um papel para a proteína trifuncional C(1)-THF sintase (omim 172460), a qual está mapeada em 14q24, na geração da instabilidade cromossômica na FAD.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=607822