*129010 EARLY GROWTH RESPONSE 2; EGR2
Alternative titles; symbols
KROX20
Lócus gênico mapeado 10q21.1-q22.1

TEXTO

CLONAGEM

Usando hibridização de baixa rigidez com uma prova de cDNA de EGR1(omim 128990), Joseph e outros (1988) identificaram um cDNA humano distinto, designado EGR2 (para gene de resposta de crescimento primária 2), o qual está regulado com a EGR1 por mitógenos de fibroblastos e linfócitos; entretanto, vários estímulos que induzem o mRNA de EGR1 nas células de feocromocitoma [cromafinoma funcional, geralmente benigno, derivado de células do tecido medular supra-renal e caracterizado pela secreção de catecolaminas (catecolaminas são compostos derivados do aminoácido tirosina. As catecolaminas são solúveis em água, e 50% circulam no sangue ligadas a proteínas plasmáticas. As catecolaminas mais abundantes são a adrenalina, noradrenalina e dopamina. Como hormônios, são libertadas pela glândula supra-renal em situações de stress psicológico ou hipoglicemia. Wikipédia), resultando em hipertensão arterial. Stedman] do rato não induzem o mRNA de EGR2. A sequência de cDNA prediz uma proteína de 406 aminoácidos, incluindo três dedos de zinco seguidos da classe cis(2)-his(2). As sequências de aminoácidos deduzidas da ER2 humana e da Egr1 do camundongo são 92% idênticas na região dos dedos de zinco, mas não apresentam similaridade em nenhum outro ponto.

ESTRUTURA DO GENE

Chavrier e outros (1989) mostraram que no camundongo, o splicing alternativo da maior parte do íntron da extremidade 5 do gene Krox20 enseja a codificação de mRNAs de supostas proteínas de dedos de zinco com diferentes terminais na ponta de amina. O primeiro éxon contém um elemento sequencial com forte similaridade com o elemento de resposta ao proto-oncogene FOS no soro (SRE). Esse elemento (do éxon) pode substituir funcionalmente o SRE de FOS, e ele se liga à mesma proteína nuclear. Ele é provavelmente responsável pela indução do Krox20 por soro, possivelmente em combinação com o SER mais fraco localizado na região flanqueadora do início em 5 do gene. O gene FOS, Krox20, e um número de genes de respostas iniciais de imediato do soro parecem ser co-regulados.

MAPEAMENTO

Por uma combinação de análises de Southern de DNA de células somáticas híbridas de camudongo e humanas e por hibridização em sítio, Joseph e outros (1988) maperaram o gene EGR2 em 10q21-q22. Wu e outros (1988) demonstraram um polimorfismo de HindIII (deve ser um polimorfismo na sequência de reconhecimento pela enzima de restrição HindIII do gene) do EGR2; usando esse polimorfismo, eles confirmaram a localização da EGR2 no 10q. Chavrier e outros (1989) mapearam o gene do camundongo (ao qual eles se referiram com Krox20) na banda B5 do cromossomo 10 e o gene homólogo humano no cromossomo 10q21.1-q22.1, ambos por hibridização em sítio.

FUNÇÃO DO GENE

Usando procedimento de expressão de micro-seriação (microarray), Nagarajan e outros (2001) identificaram 98 genes conhecidos que foram induzidos pela Egr2 em células de Schwann. Os supostos genes alvejados pela Egr2 incluíram proteínas e enzimas da mielina [material lipoproteináceo, composto de membranas alternadas regulares de lamelas lipídicas (colesterol, fosfolipídeos, esfingolipídeos, fosfatidatos) e proteína, da bainha de mielina. Stedman] requeridas para a síntese de lipídeos normais da mielina. Usando RT-PCR para monitorar a expressão do gene nas células de Schwann, Nagarajan e outros (2001) confirmaram que a Egr2 é suficiente para indução de genes alvo incluindo MPZ (159440), PMP22 (601097), MBP (Proteína Básica da Mielina 159430 [Os transcritos relacionados a MBP estão presentes não só no sistema nervoso, mas também na medula óssea e no sistema nervoso. Esses mRNAs são transcritos da região de três éxons, localizados a montante dos éxons clássicos do MBP, e pertencem ao longo gene MBP também chamados ‘Golli-MBP’. O mais abundante desses mRNAs, chamados MBP hemopoiéticos (HMBP), abrange a sequência codificada pela região do iniciador zero-positivo do éxon 1 e parte do íntron 1 do gene MBP clássico. Marty e outros (2002) demonstraram que as proteínas HMBP estão presentes em mais de 95% das células do timo, as quais expressam os transcritos correspondentes, como fazem as células T maduras dos linfonodos e do baço. Os mRNAs e proteínas de HMBP também são manifestados na maioria dos linfócitos B do baço e nas linhagens de células B. Em adição às células linfóides, as proteínas HMBP estão em todos os tipos de linhagens de células mielóides, i.e., macrófagos, células dendríticas, e granulócitos, bem como megacariócitos e eritoblastos. As proteínas HMBP também estão presentes em células CD34(+) da medula óssea. Além disso, em culturas altamente proliferativas, essas células CD34(+) expressam RNAs e proteínas de HMBP. Assim, os produtos do ene MBP estão presentes em ambos o sistema nervoso e em todo o sistema hemopoiético. ]), MAG (159460), CX32 (304040), e periaxina (605725). Usando domínios mutantes de ligação a DNA da EGR2, Nagarajan e outros (2001) demonstraram uma inibição dominante negativa da indução de genes essenciais da mielina mediada pela Egr2 de tipo selvagem. Nagarajan e outros (2001) observaram que a introdução pós-natal da Egr2 dentro de células de Schwann deficientes em Egr2 é suficiente para a indução de genes críticos para a mielinação. Eles hipotetizaram que a função normal das células de Schwan em pacientes com neuropatias periféricas herdadas atribuídas a mutações na EGR2 deveriam ser restauradas pela reintrodução da EGR2.

Matsushima-Nishiu e outros (2001) analisaram os perfis de expressão de células de câncer após a introdução do PTEN (omim 601728) exógeno, um supressor de tumor, e descobriram que a EGR2 foi transcricionalmente transativada. Unoki e Nakamura (2001) mostraram que em ensaios de formação de colônias, a EGR2 foi capaz de suprimir significativamente o crescimento de células de câncer. Oligonucleotídeos anti-senso para EGR2 inibiram efetivamente a sua expressão, e o crescimento celular foi acelerado. Unoki e Nakamura (2001) sugeriram que a EGR2 pode mediar o efeito supressor de crescimento da PTEN.

Usando micro-seriação (microarray), RT-PCR e análises de computador, Safford e outros (2005) descobriram que a Egr2 e a Egr3 (602419) estavam associadas com a indução de anergia em células T do camundongo, como medido pela inibição da produção de Il2 (147680). A Sobre-expressão da Egr2 ou da Egr3 inibiu a produção de Il2 equivalentemente. Embora os camundongos Egr2 -/- tivessem morrido perinatalmente (ao nascer), os camundongos Egr3 -/- eram resistentes à tolerância imunológica induzida por peptídeo. Safford e outros (2005) concluíram que a EGR2 e a EGR3 estão envolvidas na promoção de um programa genético regulatório negativo induzido do receptor de célula T.

Kao e outros (2009) descobriram que camundongos carecendo de calcineurina B1 (CNB1;601302) na crista neural tinham defeitos na diferenciação da célula de Schwann [células de origem ectodérmica, da crista neural, que compõem um envoltório contínuo ao redor de cada fibra nervosa de nervos periféricos; essas células são comparáveis às células da oligodendróglia do cérebro e da medula espinhal; como essas últimas, podem formar expansões membranosas que se enrolam em torno dos axônios e, assim, formar a bainha de mielina do axônio. Stedman] e na mielinação. A adição de neuregulina (NRG1;142445) às precursoras das células de Schwann iniciaram um aumento no íon de cálcio citoplasmático, o qual ativa a calcineurina e os fatores de transcrição subseqüentes Bfatc3 (602698) e Nfatc4 (602699). A purificação dos complexos protéicos Nfat mostraram que a Sox10 (602229) é uma parceira nuclear da Nfat e sinergisa com a Nfatc4 para ativar a Krox20, a qual regula genes necessários à mielinação. Kao e outros (2009) concluíram que a calcineurina e a NFAT são essenciais para a sinalização da neuregulina [Omim 603818 – As neuregulinas são uma família de fatores de crescimento e diferenciação que estão relacionados ao fator de crescimento da epiderme (EGF;131530). Os receptores para as neuregulinas são da família ERBB dos receptores transmembrana de cinase de tirosina, os quais incluem receptor de EGF (EFR;131550), ERBB2 (164870), ERBB3 (190151) e ERBB4 (600543). Através da interação com os receptores RBB, as neuregulinas induzem o crescimento e diferenciação de células epiteliais, neuronais, gliais e outras (Burden e Yarden, 1997). Em particular, as vias de sinalização dos ERBB pela neuregulina atuam em papéis cruciais na proliferação e diferenciação das células de Schwann, das células formadoras da mielina dentro do sistema nervoso periférico. Yamada e outros (2000) clonaram o cDNA de NRG2, ao qual eles chamaram de NTAK, de uma linha célula de neuroblastoma humano, usando um clone de DNA de NTAK como prova. Por PCR de RT, eles identificaram um total de sete isoformas possíveis no cDNA humano e do rato formado por splicing alternativo de sequências similares ao fator de crescimento epitelial e sequências hidrofóbicas. Eles acharam um transcrito de 7 quilobases expressado nas células de neuroblastoma. Ring e outros (1999) clonaram o gene NRG2 e determinaram que ele contém 12 éxons. Yamada e outros (2000) descobriram que os 12 éxons do NRG2 expandem-se por mais de 55 quilobases. Na região promotora, eles identificaram os sítios de ligação a fatores de transcrição TFIII (600860), SP1 (189906), AP2 (107580) e YY1 (600013) bem como sequências box de GC como uma alternativa ao TATA box.] e da ErbB (veja 131550 - [Carlin e outros (1982) mostraram que ambas as proteínas EGFR de 145 e de 165 quilo-dáltons de células A431 ligaram-se a EGF radio-etiquetados, e ambos foram fosforilados na estimulação por EGF. Haley e outros (1987) mostraram que a atividade do promotor de EGFR foi modulada pela proteína E1A do adenovírus. A estimulação com forbol-éster ou soro fetal de veado aumentou os níveis de mRNA de EGFR. Yang e outros (1996) demonstraram que o tratamento com genisteteína (uma isoflavona), um inibidor da atividade de cinase de tirosina, inibiu a fosforilação da tirosina induzida pelo EGF e a deradação do EFR em células HepG2, sugerindo aos autores que a atividade de cinase de tirosina é requerida para tanto a internalização quanto para a degradação dos complexos EGF-AGFR. ]), para a diversificação da crista neural e diferenciação das células de Schwann.

Swanberg e outros (2009) mostraram por análise de imunoprecipitação da cromatina que a EGR2 ligou-se ao promotor da MECP2 (300005) e que a MeCP2 ligou-se à região que salienta o íntron 1 da EGR2. A redução nos níveis de EGR2 e de MeCP2 em células de neuroblastoma humano cultivadas por RNA de interferência reduziu reciprocamente a expressão de ambos o EGR2 e MECP2 e seus produtos protéicos. Amostras do córtex de camundongo deficente em Mecp2 mostraram EGR2 significativamente reduzido por imunofluorescência quantitativa. Além disso, a MeCP2 e a EGR2 mostraram níveis aumentados coordenadamente durante o desenvolvimento pós-natal de ambos córtex de camundongo e humano. Em contraste com controles iguais em idade, as amostras pós-mortem de córtex portadores de síndrome de Rett (Omim 312750) e de autismo apresentaram significativa redução em EGR2. Swanberg e outros (2009) propuseram um papel da desregulação de uma atividade dependente da via ER2-MeCP2 na síndrome de Rett e no autismo.

FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=129010