*123970 CYTOCHROME C, SOMATIC; CYCS
Alternative titles; symbols
CYTOCHROME C; CYC
Gene map locus 7p15.2

DESCRIÇÃO

O citocromo c está localizado na mitocôndria de todas as células aeróbicas e é envolvido no sistema de transporte de elétrons que funciona na fosforilação oxidativa. Ele aceita elétrons do citocromo b e os transfere para a citocromo oxidase. Neste processo, o ferro do grupo heme, o qual é idêntico ao da hemoglobina e da mioglobia (obs.:mioglobina é a proteína de transporte e armazenamento de oxigênio no músculo, que é idêntica à hemoglobina, mas só possui uma sub-unidade heme ao invés das quatro presentes na hemoglobina, apresentando somente um quarto do peso molecular desta última; hemoglobina é a proteína respiratória vermelha dos eritrócitos que consiste em 3,8% de globina e 9,6% de globina e que na forma de oxiemoglobina (HbO2), transporta o oxigênio dos pulmões para os tecidos, onde o oxigênio é liberado e a HbO2 transforma-se em Hb.), muda do estado ferroso (com valência de Fe2+) para o estado férrico (com valência de Fe3+).

CLONAGEM

O citocromo c humano tem 104 resíduos de aminoácidos (Davhoff, 1972) e uma massa molecular de 11,458Da. Evans e Sacarpulla (1988) isolaram e determinaram a sequência de nucleotídeos do gene do citocromo c somático e 11 pseudogenes processados. Zhang e Gerstein (2003) identificaram 49 pseudogenes processados no genoma humano, o mais velho dos quais é ortólogo ao gene do citocromo c específico dos testículos nos roedores. Os pseudogenes humanos existem em dois tipos: uma classe predominante dos pseudogenes mais antigos originados de um gene que tem semelhança mais próxima ao gene moderno do roedor, e um segundo grupo de quatro pseudogenes jovens que se originaram dos genes mais recentes do primata.

FUNÇÃO DO GENE

Em adição a seu papel de fosforilação oxidativa, a liberação do citocromo c a partir do espaço interno da membrana da mitocôndria resulta na apoptose nuclear (Liu e outros, 1996). A ligação da APAF1 ao citocromo c parmite à APAF1 formar um complexo ternário com, e ativar, o iniciador pró-caspase 9 na presença de dATP (Li e outros, 1997). A caspase-9 ativa então entorna rio abaixo caspases efetoras, iniciando a cascata de morte (sumarizado por Earnshaw (1999)).

Boehning e outros (2003) apresentaram evidências de que o citocromo c do mamífero liga-se aos receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (veja ITPR1 :{O receptor de inositol trifosfato compartilha homologia seqüencial e funcional com o receptor de rianodina (180901), [rianodina é um alcalóide extraído da Ryania speciosa que possui um efeito disruptivo (de ruptura difícil) sobre o armazenamento do cálcio na musculatura esquelética cardíaca, onde produz concentrações prolongadas e que é usado como inseticida] ; ambos disparam a liberação do cálcio de estoques intracelulares. A estrutura primária do receptor de inositol trifosfato contém 3 domínios: um domínio de ligação a inositol trifosfato perto do terminal N, um domínio de ligação no meio da molécula, e um domínio de travessa na membrana perto do teminal C. Em adição, existem ao menod dois sítios de fosforilação da proteína quinase A e ao menos 1 sítio consenso de ligação de ATP (Nucifora e outros (1995)}); durante a apoptose. A adição de um citocromo c nanomolar bloqueou a inibição da função do ITPR1 dependente de cálcio nas células COS transfectadas com ITPR1. No início da apoptose, o citocromo c translocou-se para o retículo endoplasmático, onde ele seletivamente ligou-se a ITPR1, resultando em sustentado aumento de cálcio citosólico oscilatório. Esses eventos do cálcio foram ligado à liberação coordenada do citocromo c de todas as mitocôndrias.

GENÉTICA MOLECULAR

Morison e outros (2008) identificaram o pedigree de 6 gerações segregando a transmissão autossômica dominante de trombocitopenia (THC4). Todas as famílias afetadas tinam a substituição de glicina por serina no códon 42 . A glicina 42 é invariante entre 113 espécies eucarióticas. Pacientes desta família tinham reduzida produção de plaquetas com a etiologia de sua trombocitopenia. A mutação aumentou a atividade apoptótica do citocromo c. Morison e outros (2008) remarcaram que a observação de que os membros da família afetada eram por outro lado saudáveis e longevos implica em que, ao menos em sua forma heterozigota, a presença de citocromo c mais ativo tem pequeno ou nenhum efeito no resultado da apoptose na maioria dos órgãos durante o desenvolvimento e a vida adulta.

MODELO ANIMAL

Li e outros (2000) geraram células-tronco embrionárias murinas com uma disrupção alvejada do gene do citocromo c. Embriões murinos desprovidos de citocromo c morreram no útero na metade da gestação, mas as linhas celulares estabelecidas dos embriões nulos em citocromo c no início eram viáeis sob condições que compensavam a fosforilação oxidativa defetuosa. Comparadas com linhas celulares estabelecidas de embriões de tipo saudável, as células carentes do citocromo c apresentaram reduzida ativação da caspase 3 (CASP3;600636) e eram resistentes aos efeitos pró-apoptóticos da irradiação ultra-violeta, retirada do soro, e estaturoporina (?). Em contraste, células carecendo do citocromo c demonstraram aumentada sensitividade aos sinais de morte celular disparados pelo fator de necrose tumoral (TNF;191160). Estes resultados estabeleceram o papel do citocromo c em diferentes cascatas de sinalização apoptótica.

VARIANTE ALÉLICAS

TROMBOCITOPENIA, AUTOSSÔMICA DOMINANTE 4

E membros afetados de uma linhagem de 6 gerações segregando a trombocitopenia não sindrômica autossômica dominante (THC4;612004), Morison e outros 92008) identificaram uma transição de G para A (guanina para amina) no nucleotídio 124 do código da sequencia consendo do gene CYCS levando à substituição de glicina para serina no códon 42 (G42S). A glicina 42 é invariante entre 113 espécies eucarióticas. A mutação foi mostrada por aumentar a atividade apoptótica do citocromo c. Morison e outros (2008) ressaltaram que usando-se a sequência de 104 aminoácidos faltando a metionina (código iniciador de leitura do DNA) (Davhoff, 1972), a mutação afeta o códon 41 (GLY41SER).

REFERENCIA

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=123970