*107770 LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-RELATED PROTEIN 1; LRP1
Alternative titles; symbols
LIPOPROTEIN RECEPTOR-RELATED PROTEIN; LRPALPHA-2-MACROGLOBULIN RECEPTOR; A2MRAPOLIPOPROTEIN RECEPTOR; APRAPOLIPOPROTEIN E RECEPTOR; APOERCD91CED1, C. ELEGANS, HOMOLOG OF
Gene map locus 12q13.1-q13.3

CLONAGEM

Hertz e outros (1988) clonaram um cDNA para a proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP) em virtude de sua estrita homologia com o receptor de LDL (606945). A proteína de 4.544 aminoácidos contém um único segmento transmembrana. Análises de Northern blot detectaram o mRNa do LRP1 no fígado, cérebro, e pulmões. A proteína apresentou forte ligação a cálcio. Kristensen e outros (1990) e Strickland e outros (1990) demonstraram que a LRP é idêntica ao receptor de alfa-2-macroglobulina (A2M; 103950) (A2MR). Assim como o receptor de manose-6-fosfato (147280), a molécula A2MR/LRP provavelmente é bi-funcional.

No nematode de vida livre Caenorhabditis elegans, Yochem e Greewald (1993) isolaram e sequenciaram um gene com mais de 23 quilobases de comprimento que codifica uma grande proteína integral de membrana com uma estrutura prevista similar a dos LRP dos mamíferos. O produto de 4.753 aminoácidos previstos para o gene do C.elegans compartilha um número e um arranjo motivos seqüenciais de aminoácidos proximamente idêntico ao LRP humano, e vários éxons do gene do LRP do C.elegens correspondiam aos éxons de partes relacionadas do gene do LRP humano.


FUNÇÃO DO GENE

Kounnas e outros (1995) mostraram que o LRP media a endocitose e a degradação de proteínas precursoras amilóides secretadas (APP;104760), sugerindo que uma única via metabólica liga duas moléculas implicadas na patofisiologia da doença de Alzheimer (AD; 104300). Narita e outros (1997) mostraram que a A2M, via LRP, media a remoção e degradação de beta-amilóide geradas por APP, o principal componente das placas amilóides na AD (Alzheimer disease).

Kang e outros (2000) demonstraram in vitro que o LRP é requerido para a remoção de beta-amilóides mediada por A2M 40 e 42 por via de um mecanismo de captura celular mediado pelo receptor genuíno. Análises de tecido de cérebro humano após a morte mostraram que a expressão do LRP normalmente declina com a idade, e que a expressão do LRP em cérebros AD era significativamente mais baixa do que a dos controles. Dentro de um grupo AD, os níveis mais altos de LRP foram correlacionados com idade tardia de estabelecimento da AD e falecimento. Kang e outros (2000) concluíram que a reduzida expressão de LRP é um fator de contriuição ao risco para AD, possivelmente por impedir a remoção de beta-amilóides solúveis.

A proteína choque térmico gp96 (TRA1;191175) é uma proteína intracelular capaz de acompanhar antígenos exógenos vindos de tumores ou células infectadas por vírus para células apresentadoras de antígenos para apresentação através do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I mais do que às moléculas de classe II, dessa forma elicitando as respostas das células T CD8 positivas. Usando um sistema de camundongo, Binder e outros (2000) determinaram que o receptor para gp96 é CD91 (A2MR) e que a A2M, uma proteína encontrada no sangue, inibe a ligação da gp96 à CD91. Eles propuseram que a CD91 atua como um sensor para a necrose celular em tecidos mortos, levando à respostas imunes pró-inflamatórias.

Basu e outros (2001) usaram proteínas de choque térmico etiquetadas com fluorescência (HSPs) para mostrar que não só a GP96, mas também a HSP90 (HSPCA; 140571), HSPA1A;140550) e a calreticulina (CALR; 109091) usam a CD91 como um receptor comum. A capacidade das células para ligarem-se a HSPs está correlacionada com a capacidade dependente de TAP e do proteossomo de reproduzir peptídios acompanhados por HSP.

Forus e outros (1991) descobriram que os genes de APR e GLI (165220) são co-amplificados numa linha celular de rabdosarcoma [neoplasia maligna derivada da musculatura esquelética (estriada), que acomete crianças e, menos comumente, adultos; é classificado como alveolar embrionário (composto de agregados frouxos de pequenas células arredondadas) ou pleomórfico (contendo rabdomioblastos)].


Wang e outros (2003) demonstraram que o tecido ativador do plasminogênio (tPA; PLAT; 173370: [ O ativador do plasminogênio de tecido (?) é uma protease de serina. Uma das principais funções da tPA é clivar a ativar a pro-enzima plasminogênio em plasmina (PLG;173350), a qual em torno é responsável pela atividade fibrinolítica. A PLAT é sintetizada nas células do endotélio vascular como uma cadeia polipeptídica singular que submete-se à clivagem proteolítica por plasmina ou tripsina (PRSS1; 276000) em uma ligação centralmente localizada arginina-isoleucina, resultando em uma forma de duas cadeias ligadas por dissulfetos compostas da cadeia pesada derivada teminalmente em N e da cadeia leve no terminal C. A cadeia leve contém o sítio ativo (Ny e outros, 1984).]) sobre-regula a MMP9 [metaloproteína 9 da matriz: as colagenases de tipo IV de 72 e 92 quilo-dáltons são membros de um grupo de metaloproteases de zinco secretadas as quais, nos mamíferos, degradam os colágenos da matriz extracelular. OMIM : 120361] em cultura cellular e in vitro. Os níveis de MMP9 foram mais baixos e camundongos com tPA derrubada (inexistente ou inativada) comparados aos camundongos de tipo selvagem após isquemia cerebral focal. Nas células endoteliais microvasculares do cérebro humano a MMP9 foi sobre-regulada quando a tPA recombinante foi adicionada. RNA de interferência sugeriram que esta resposta foi mediada pelo LRP1, o qual ligou-se avidamente à tPA e possui propriedades de sinalização.

Já que a BACE1 (604252) e a APP interagem e traafegam com uma e outra, e a APP interage e trafega com LRP1, von Arnim e outros (2005) investigaram as interações entre a BACE1 e a LRP1. Eles descobriram que a BACE1 interagia com a cadeia leve da LRP1 na superfície celular em associação com bandos de lipídios. A interação BACE-LRP1 levou ao aumento da clivagem do domínio extracelular da LRP1 e subseqüente liberação do domínio intracelular da LRP1 da membrana. Von Arnim e outros (2005) concluíram que a LRP1 é um substrato da BACE1.


Kinchen e outros (2005) mostraram que em C.elegans, as sinalizações de CED1 (LRP1), CED6 (veja 608165 [ Proteína 1 adaptadora de engolimento contendo domínio PTB (domínio de ligação a fosfotirosina): A pronta remoção das células submetendo-se à apoptose é crítica durante o desenvolvimento embrionário, reposição do tecido normal, inflamação e auto-imundade. A CED6 é uma proteína adaptadora conservada evolucionariamente requerida para o engolimento eficiente de células apoptóticas pelos fagócitos.]) e CED7 (veja 601615 [ABCA3 tem feições estruturais típicas da família dos transportadores ABC {veja 600046 : ABCA1 funciona como uma bomba de efluxo de colesterol na via de remoção do lipídio celular. Por uma abordagem baseada em PCR, Luciani e outros (1994) identificaram dois novos membros da família dos transportadores de cassetes de ligação a ATP (ABC) designados ABC1 e ABC2 (600047). Eles pertencem a um grupo de ATPases de transporte codificadas como proteínas multifuncionais singulares, tais como CFTR (602421: o regulador de condutância de fibrose cística transmembrana (CFTR) funciona como uma canal de cloreto e controla a regulação de outras vias de transporte. Mutações no gene CFTR têm sido encontradas por causar fibrose cística (CF;219700) e a aplasia bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD; 277180)) and P-glycoproteins (veja 171050 : um cDNA codificando p170, uma glicoproteína que é aumentada em membranas de células resistentes a múltiplas drogas (incluindo aquelas usadas por Fojo e outros (1986) foi clonado por Riordan e outros (1985). Roninson e outros (1986) descobriram que a resistência a múltiplas drogas correlacionava-se com a amplificação de duas sequências de DNA relacionadas, designadas MDR1 e MDR2 (MDR2 tem sido referido por outros como MDR3; veja 171060)} Klugbauer e Hofmann (1996) determinaram que o transportador consiste de um poli-peptídeo de 1.704 aminoácidos com dois domínios homólogos, cada um guardando seis hélices supostamente transmembrana e um motivo de cassete de ligação a ATP. A proteína ABCA3 apresentou aproximadamente 50% de homologia com a MRP1 (158343: Cole e outros (1992) identificaram uma proteína transportadora cujo gene é sobre-expressado em uma linha celular de câncer variante da pequena célula pulmonar resistente a múltiplas drogas NCI-H69. Diferente da maioria das linhas de células tumorais que são resistentes a múltiplos agentes quimioterapêuticos, esta não sobre-expressava a proteína P-glicoproteína de transporte transmembrana (MDR1; 171050). Cole e outros (1992) isolaram clones de cDNA correspondendo a mRNAs sobre-expressados em células H69 resistentes. Um cDNA hibridizou com um mRNA de 7,8 a 8,2 quilobases que estava expressado de 100 a 200 vezes mais nas células resistentes do que nas células H69 sensíveis a drogas.) protein] modulam a ativação de Rac como reguladores anteriores (CED1, CED6 e CED7).



Gautier e outros (2008) descobriram que células de Schwann em nervos de roedor injuriados exibiam expressão aumentada de Lrp1. Um fragmento solúvel de Lrp1 com uma cadeia alfa intacta (sLrp-alfa) foi derramada pelas células de Schwann in vitro e no sistema nervoso periférico após injúria. A injeção de sLrp-alfa purificada dentro no nervo ciático do camundongo antes da contração crônica da injúria inibiu a ativação da p38 Mapk (MAPK14; 6000289) e diminuiu a expressão de fator de necrose tumoral alfa (191160) e de Il1-beta (147720) localizadamente. A sLrp-alfa também inibiu a dor neuropática espontânea induzida pela injúria, e diminuiu a expressão de citocina inflamatória no corno da espinha dorsal (ponta da coluna vertebral?), onde ocorre o processamento da dor neuropática. Em células de Schawann de rato cultivadas, astrócitos e micróglia, o sLrp-alfa inibiu a ativação induzida por Tnf-alfa da p38 Mapk e Erk/Mapk.

MODELO ANIMAL

Boucher e outros (2003) desenvolveram camundongos derrotados para tecidos específicos que careciam da Lrp1 somente nas células vasculares da musculatura lisa. Para aumentar a suscetiilidade para o desenvolvimento espontâneo da lesão atherosclerótica, esses animais foram cruzados com camundongos sem o receptor de LDL (Ldlr; 606945) para gerar camundongos Lrp- e Ldlr-/no músculo liso. A presença ou ausência da expressão de Lrp1 nas células da musculatura lisa não tiveram efeitos sobre o colesterol no plasma ou nos níveis de triglicerídios nos camundongos em dieta normal ou dieta aterogênica com alta dose de colesterol. Entretanto, as aortas da musculatura lisa dos camundongos Lrp- estavam consistentemente distendidas e dilatadas. Essa diferença aumentou ao longo do tempo e foi acompanhada pela espessamento da parede da aorta, aterosclerose pronunciada e formação de aneurisma. Boucher e outros (2003) mostraram que a Lrp1 forma um complexo com o receptor de PDGF (veja PDGFR1; 173410). A inativação da Lrp1 nas células vasculares da musculatura lisa dos camundongos causou a super-expressão e ativação anormal da sinalização do PDGFR, resultando na ruptura da camada elástica, proliferação das células da musculatura lisa, formação de aneurisma e marcada suscetibilidade para a aterosclerose induzida pelo colesterol. O desenvolvimento dessas anormalidades foi reduzido pelo tratamento com Gleevec, um inibidor da sinalização do PDGF. Assim, Boucher e outros (2003) concluíram que a LRP1 tem um papel central na proteção da integridade da parede vascular e prevenção da aterosclerose por controle da ativação do PDGFR.

May e outros (2004) descobriram que os camundongos com rupture alvejada do gene Lrp1 em diferentes neurônios pós-mitóticos demonstraram hiper-atividade e constante tremor, e tardia postura distônica desenvolvida com aumento da cifose toráxica, andar titubeante, e fraqueza dos membros traseiros, sugerindo desinibição moto-neuronal ou excitação motora. Um camundongo transgênico faleceu prematuramente aos nove meses de idade aproximadamente. A morfologia cerebral era normal com nenhuma perda neuronal, sugerindo uma anormalidade funcional na neuro-transmissão. In vitro, a LRP1 co-imunoprecipitou-se e co-localizou-se com a proteína pós-sináptica PSD95 (602887) e com as sub-unidades NR2A (138253) e NR2B (138252) receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). O tratamento dos neurônios com a NMDA reduziu a interação da Lrp1 com Psd95. May e outros (2004) concluíram que a LRP1 atua num papel no comportamento e função motora pela regulação pós-sináptica dos mecanismos de sinalização através da interação com os receptores de NMDA.

Hofmann e outros (2007) geraram camundongos com inativação do LRP1 específica dos adipócitos e adiaram a remoção dos lipídios após a refeição, reduziram o peso corporal, os menores estoques de gordura, os adipócitos sem gordura marrom, aumentaram a tolerância a glucose, e elevaram o dispendiment de energia devido à aumentada temogênese muscular. Em adição, os camundongos mutantes eram resistentes à obesidade induzida por dieta gordurosa ou homeostase da energia do adipócito.

fONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=107770