*180435 RIBONUCLEASE L; RNASEL
Alternative titles; symbols
RIBONUCLEASE 4; RNS4RIBONUCLEASE, 2-5A-DEPENDENT, INTERFERON-INDUCEDINTERFERON-INDUCED 2-5A-DEPENDENT RNase
Gene map locus 1q25
TEXTO

DESCRIÇÃO

A RNase dependente de 2-5A [oligoadenilatos ligados em 2'-5' ] é um componente do sistema 2-5A de interferon regulado que funciona nos papéis antiviral e anti-proliferativo dos interferões. O tratamento de células com interferões resulta em níveis aumentados de ambas a RNase dependente de 2-5A e um grupo de sintetases que produzem um primeiro 5 trifosforilado, e primeiro 2 e primeiro 5 oligoadenilatos (2-5A) a partir de ATP. O papel do sistema 2-5A no controle do crescimento viral e celular sugere que defeitos no gene da RNase dependente do 2-5A pode resultar em reduzida imunidade à infecção viral e ao câncer (Hassel e outros, 1993).

FUNCTION do GENE

Bisbal e outros (1995) revisaram o mecanismo da via de 2-5A/RNase L induzida por interferon e idetificaram um inibidor de RNase 4, ao qual eles se referiram como inibidor de RNase L.
Usando uma linha cellular de fibroblasto de camundongo carecendo de RNaseL, Mda5 (606951), Rigi (609631), ou Ips1 (610979), Malathi e outros (2007) observaram uma reduzida capacidade de expressar IFNbeta (147640) em resposta ao primeiro 2 trifosforilado (ativo), e ao oligoadenilato ligado ao primeiro 5 (2-5A) ou a expressão do vírus Sendai, um vírus de fita de RNA negativa. Numa linha celular de câncer de próstata humano, a derrubada de MDA5, RIGI, ou IPS1 também inibiu a expressão de IFNB. A infecção de camundongos deficientes em RNase L com viroses de RNA de filamento marcadamente negativo (minus) ou positivo também resultou em reduzida produção de IFNB. Malathi e outros (2007) concluíram que o RNASEL é crucial para a produção aumentada de IFNB através da cascata RIGI-MDAS-IPS1 e que a RNASEL contribui para a resposta antiviral de IFN por, removendo diretamente RNA viral e mesmo celular, sustentar um amplo estado antiviral no hospedeiro.

MAPEAMENTO

Por hibridização fluorescente in vitro, Squire e outros (1994) assinaram o gene RNS4 em 1q25. Squire e outros (1994) apontaram para várias desordens congênitas e neoplásicas que mapeiam naquela região do braço longo do cromossomo1.

GENETICA MOLECULAR

Uma forma de câncer de próstata hereditário, HPC1 (601518), está ligada à região 1q24-q25. Por uma abordagem posicional de clonagem/gene candidato, Carpten e outros (2002) identificaram o gene RNASEL como o sítio de diferentes mutações de linhas germinativas nas famílias ligadas a 2 HPC1. Inicialmente eles rastrearam um conjunto de amostras de DNA representando um indivíduo afetado a partir de cada uma das 26 famílias em alto risco para câncer de próstata, incluindo 8 famílias que apresentaram ligação para a região HPC1 e que tinham ao menos quatro indivíduos afetados compartilhando o mesmo haplótipo de HPC1. Eles identificaram uma mutação de glu265 para códon de finalização em uma probando de uma família e uma transição de G para A no códon da metionina de iniciação (AUG) do transcrito de RNase L numa segunda família.

Rokman e outros (2002) rastrearam mutações de linha germinativa em RNASEL em 66 pacientes Finlandeses com HPC e determinaram a freqüência das mutações no índice de pacientes de 116 famílias com HPC, em 492 pacientes com câncer de próstrata não selecionado (PRCA), em 223 pacientes com hiperplasia prostática benigna (BHP), e 566 controles. Uma mutação de produto truncado, E265X, foi encontrada em 5 (4,35) dos 116 pacientes das famílias com HPC; esta foi significativamente mais alta do que a freqüência em controles (1,8%). A freqüência mais alta desta mutação (9,5%) foi encontrada em pacientes de famílias com 4 ou mais membros afetados. A idade média do estabelecimento da doença para portadores da mutação E265X foi 11 anos menos do que para não portadores nas mesmas famílias. Uma mutação sem sentido, R462Q, apresentou uma associação com HPC (OR=1,96). Rokman e outros (2002) concluíram que, embora mutações em RNASEL não expliquem a segregação da doença nas famílias Finlandesas com HPC, as variantes são enriquecidas em famílias com mais de dois membros afetados e podem também estar associadas com a idade no estabelecimento da doença. Isso sugere um possível papel modificador na predisposição para o câncer.

MODELO ANIMAL

Zhou e outros (1997) geraram um camundongo com uma interrupção alvejada do gene RNase L para determinar os papéis fisiológicos do sistema 2-5A. O efeito antiviral do interferon alfa foi diminuído nos camundongos deficientes em RNase L, proporcionando a primeira evidência de que o sistema 2-5ª funciona como uma via antiviral nos animais. Em adição, o notável alargamento do timo em camundongos RNaseL -/- resultou de uma supressão da apoptose. Existia um decréscimo de duas vezes na apoptose “in vivo” nos timos e nos baços de camundongos RNase L -/-. Além disso, a apoptose foi substancialmente suprimida em timócitos RNaseL -/- e fibroblastos tratados com diferentes agentes apoptóticos. Baseado nestes resultados, Zhou e outros (1997) concluíram que ambos a ação do interferon e a apoptose podem ser controlados no nível da estabilidade do RNA pela RNase L, e sugeriram que o sistema 2-5A é aceitável por contribuir para a atividade antiviral do interferon por induzir a apoptose de células infectadas.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=180435