161555 KILLER CELL LECTIN-LIKE RECEPTOR, SUBFAMILY C, MEMBER 1; KLRC1
Alternative titles; symbols
NATURAL KILLER CELL LECTIN; NKG2NKG2A, INCLUDEDNKG2B, INCLUDED
Gene map locus 12p13.2-p12.3
TEXTO

As células matadoras naturais (NK) são linfócitos que podem mediar a lise de certas células tumorais e células infectadas por vírus sem prévia ativação. Elas também podem regular a imunidade mediada por células e a imunidade humoral específica. As células NK expressam preferencialmente várias lectinas (de tipo C) dependentes de cálcio, as quais têm sido implicadas na regulação da função da célula NK. Houchins e utros (1991) noticiaram as seqüências de cDNA de uma séria de transcritos relacionados que são expressados primariamente nas células matadoras naturais (NK). Este grupo, designado NKG2, codifica uma família de proteínas transmembrana caracterizada pela incomum orientação de membrana de tipo II (o terminal C extracelular) e a presença de um domínio de lectina de tipo C.Esta família é caracterizada por ao menos cinco transcritos distintos, designados NKG2A, B, C, D e E (Houchins e outros, 191; Adamkiewicz e outros, 1994). As seqüências de DNA sugeriram que duas destas, NKG2-A e NKG2-B, são produtos de splicing alternativo de um único gene, mas que os outros transcritos são produtos de genes diferentes. Yabe e outros (1993) usaram fragmentos de sonda específica para transcritos para estudar estes genes mais além. Os peptídios previstos compartilharam similaridade seqüencial com moléculas receptoras conhecidas. Experimentos de Southern blot demonstraram que em alto rigor as sondas hibridizaram em cruzamento com um máximo de cinco genes. Por estudos de linhagem de células somáticas híbridas de hamster e humano, eles demonstraram que todos os fragmentos hibridizantes estavam localizados no cromossomo 12. Cada um dos transcritos ocorreu em todas as três linhagens de células NK testadas; entretanto, os genes estavam diferentemente regulados nas células T. A distribuição limitada dessas proteínas e sua similaridade seqüencial com moléculas receptoras conhecidas sugeriu que elas podem funcionar como receptores de células NK humanas.


Plougastel e outros (1996) isolaram um cosmídio (plasmídio produzido por engenharia de recombinação que permite clonagem de fragmentos com até 40.000 pares de bases) contendo o gene NKG2A. Eles noticiaram que o gene NKG2A é codificado por sete éxons espandindo-se por 25 quilobases. Os nucleotídios do éxon 5 estavam ausentes em algumas sequências notadas de cDNA, consistente com o splicing diferencial. Usando um iniciador em 5’ RACE, Plougastel e Trowsdale (1998) determinaram que existem dois sítios de iniciação da transcrição de NKG2A. Embora ambas as classes de transcritos pareçam codificar a mesma proteína, o mRNA maior tem um éxon líder não codificador.

Plougastel e outros (1996) usaram hibridização de flurescência em sítio para mapear NKG2A no cromossomo 12p13.1-p12.3. Por análises de YAC e cosmídios contíguos, Renedo e outros (1997) e Plougastel e Trowsdale (1998) descobriram que a família de genes NKG2 está localizada dentro do complexo NK, uma região que contém vários genes de lectina de tipo C preferencialmente expressados em células NK. O complexo NK estende-se de 0,7 a 2,4 Mega bases e está organizado NKRP1A (KLRB1) – CD69 – AICL – NKG2C (KLRC2)/NKG2A – NKG2E (KLRC3) – NKG2F/NKG2D (KLRC4) – CD94 (KLRD1). Plougastel e Trowsdale (1998) descobriram que os membros da família de genes NKG2 e CD94 estão em conjunto dentro de 350 quilobases. Eles estabeleceram que o complexo NK do camundongo (NKC) está localizado no cromossomo seis do camundongo numa região mostrando homologia de sintenismo com o cromossomo 12 humano.

Numa revisão dos receptors inibitórios imunes, Ravetch e Lanier (2000) ressaltaram que desordens auto-imunes podem resultar da ruptura de receptores inibitórios, particularmente em seus imuno-receptores intra-celulares conservados com motivos inibidores baseados em tirosina (ITIMs). ITIMS são sítios para fosforilação alternativa, tipicamente por uma quinase Src, e defosforilação, tanto pela tirosina fosfatase SHP1 ou inositol fosfatase SHIP (601582), transdutores de sinais para vias distintas. Ravetch e Lanier (2000) notaram que NKG2A tem duas ITIMs que interagem com SHP1(176883) e SHP2 (176876). NKG2A é tipicamente expressada em aproximadamente metade de todas as células NK assim como em um sub-grupo de células T CD8+. A NKG2A reconhece HLA-E, dessa forma proporcionando uma mecanismo para NK ou células T que expressam NKG2A monitorarem a expressão do MHC de classe I nos tecidos.

A proteína HLA-E é uma molécula não clássica do MHC de variabilidade seqüencial limitada. Sua expressão na superfície celular é regulada pela ligação de peptídios derivados da sequência sinalizadora de algumas outras moléculas do MHC de classe I. Braud e outros (1998) noticiaram a identificação de ligantes para HLA-E. Braud e outros (1998) construíram tetrâmeros nos quais o HLA-E e a microglobulina beta-2 (B2M; 109700) recombinantes foram redobradas com um peptídio de sequência líder do MHC, biotiniladas e conjugadas com extravidina. Este tetrâmero de HLA-E ligou-se às células matadoras naturais (NK) e um pequeno subconjunto de células T do sangue periférico. Nos transfectantes, o tetrâmero ligou-se aos receptores de células NK: CD94/NKG2A, CD94/NKG2B, e CD94/NKG2C, mas não à família de imunoglobulinas receptoras de células NK (KIR; 604936: receptores para moléculas do MHC de classe I das células inibidoras matadoras naturais humanas). A expressão de HLA-E na superfície foi suficiente para proteger as células alvo da lise por clones de células NK CD94/NKG2A+. Um subconjunto de alelos de HLA de classe I tem sido mostrado por inibir a morte por clones de células NK CD94/NKG2A+. Somente os alelos que possuem um peptídio líder capaz de sobre-regular a expressão de HLA-E na superfície confere resistência à lise mediada por células NK, implicando que sua ação é mediada por HLA-E, o ligante predominante para o receptor inibitório CD94/NKG2A da célula NK.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=161555