Trecho do OMIM sobre a antitripsina alfa 1, que é um inibidor de protease que se liga às proteases: elastase, tripsina, quimotripsina (um inibidor da protease digestiva), trombina e proteases bacterianas.Tradução: Isabela Matheus

107400 PROTEASE INHIBITOR 1; PI
Alternative titles; symbols
PI1ALPHA-1-ANTITRYPSIN; AATANTI-ELASTASEANTITRYPSINSERPINA1ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY, AUTOSOMAL RECESSIVE, INCLUDED
Gene map locus 14q32.1
TEXT

DESCRIPTION

Alpha-1-antitrypsin is a protease inhibitor, deficiency of which is associated with emphysema and liver disease. The protein is encoded by a gene (PI) located on the distal long arm of chromosome 14.

A antitripsina alfa 1 é um inibidor de protease cuja deficiência está associada com a enfisema e doenças do fígado. A proteína é codificada por um gene (PI) localizado distantemente no braço longo do cromossomo 14.

CLINICAL FEATURES

Deficiency of protease inhibitor activity is associated with several of the electrophoretic variants of serum alpha-1-antitrypsin; Axelsson and Laurell (1965) first suggested that the genes for electrophoretic variants are allelic with the deficiency gene. Laurell and Eriksson (1963) described absence of alpha-1-antitrypsin from the plasma in patients with degenerative lung disease leading to death in middle life. (Eriksson (1989) gave an interesting historical account including the pedigree of his first family (Eriksson, 1965).) Emphysematous changes involve primarily the lower lung fields (Bell, 1970).

A deficiência da atividade do inibidor de protease está associada a várias das variantes eletroforéticas da antiripsina alfa 1 no soro; Axelsson e Laurell (1965) sugeriram primeiro que os genes das variantes eletroforéticas são alélicos à deficiência do gene (são alelos que tornam o gene deficiente). Laurell e Erilsson (1963) descreveram a ausência de antitripsina alfa 1 do plasma de pacientes com doença degenerativa dos pulmões , levando à morte na metade da vida. (Eriksson (1989) ofereceu uma avaliação histórica interessante incluindo a linhagem de sua primeira família (Eriksson, 1965).) Alterações enfisematosas envolvem primariamente os campos mais baixos dos pulmões (Bell,1970).

Many electrophoretic variants of serum alpha-1-antitrypsin have been described, beginning with those reported by Axelsson and Laurell (1965). Some of these variants are associated with reduced protease activity and occasionally with clinical consequences. Kueppers and Bearn (1967) studied an Italian family with multiple members heterozygous for an electrophoretic variant that could not be distinguished from that which Axelsson and Laurell (1965) found in a Swedish family. The polymorphism of prealbumin described by Fagerhol and Braend (1965) was shown by Fagerhol and Laurell (1967) to be the same as the alpha-1-antitrypsin polymorphism. Fagerhol (1968) suggested that the system be called Pi for protease inhibitor.

Muitas variants eletroforéticas da antitripsina alfa 1 so soro tem sido descritas, iniciando com aquelas retratadas por Axelsson e Laurell (1965). Algumas dessas variantes são associadas com atividade de protease reduzida e ocasionalmente com conseqüências clínicas. Kuppers e Bearn (1967) estudaram uma família italiana com múltiplos membros heterozigotos fará uma variante eletroforética que não podia ser distinguida daquelas que Axelsson e Laurell (1965) acharam numa famíla sueca. O polimorfismo da pré-albumina descrito por Fagerhol e Braend (1965) foi demonstrado por Fagerhol e Braend (1965) como o mesmo polimorfismo da antitripsina alfa 1. Fagerhol (1968) sugeriu que o sistema fosse chamado Pi por ser inibidor de protease.

Gans et al. (1969) described familial infantile liver cirrhosis in presumed homozygotes for alpha-1-antitrypsin deficiency. Udall et al. (1982) speculated that a factor in the pathogenesis of infantile cirrhosis may be lack of protease inhibitor to counteract the effects of proteases that cross the intestinal barrier in the neonate. Lake-Bakaar and Dooley (1982) found that alpha-1-antitrypsin is an important proteolytic inhibitor in bile, thus providing support of the pathogenetic theory of Udall et al. (1982). Aagenaes et al. (1972) described the clinical picture in children with the ZZ genotype as neonatal cholestasis. Five such cases were described.

Gans e outros (1969) descreveram uma cirrose do fígado infantil de famíla em presumidos homozigtos para deficiência de antitripsina alfa 1. Udall e outros (1982) especularam que um fator na patogênese da cirrose infantil pode ser a falta do inibidor de protease para conter o efeito de proteases que atravessam a barreira intestinal dos neonatos. Lake-Bakaar e Dooley (1982) descobriram que a antitripsina alfa 1 é um importante inibidor proteolítico na bile, assim proporcionando fundamentos à teoria petogênica de Udall e outros (1982). Aagenaes e outros (1972) descreveram o retrato clínico numa criança com o genótpo ZZ como colestase (interrupção do fluxo da bile.dic Stedman) neonatal. Cinco casos foram descritos.

Morin et al. (1975) concluded that heterozygotes are not at increased risk of alcoholic cirrhosis. Eriksson et al. (1986) concluded that the risk of cirrhosis and liver cancer is increased for males homozygous for alpha-1-antitrypsin deficiency but not for females. The finding suggested additive effects of exogenous factors. Geddes et al. (1977) found that the frequency of non-M phenotypes was increased to a significant extent in patients with sclerosing alveolitis with or without rheumatoid arthritis. Fargion et al. (1981) found an increased frequency of non-M phenotypes in patients with hepatocellular carcinoma. Furthermore, patients with liver cancer and a non-M phenotype had a lower average age than those with an M phenotype.

Morin e outros (1975) concluiram que heterozigotos não estão em risco aumentado para cirrose alcoólica. Eriksonn e outros (1986) concluíram que o risco da cirrose e do câncer no fígado é aumentada para homens homozigotos para deficiência em antitripsina alfa 1, mas não para mulheres. O achado sugeriu efeitos adicionais de fatores exógenos. Geddes e outros (1977) acharam que a freqüência de fenótipos não-M foi aumentada para uma significativa extensão em pacientes com alveolite esclerosante com ou sem artrite reumatóide. Fargion e outros (1981) acharam uma freqüência aumentada de fenótipos não-M em pacientes com carcinoma hepatocelular. Além disso, pacientes com câncer no fígado e um fenótipo não-M tiveram uma média de idade mais baixa do que aqueles com o fenótipo M.

Phenotypic correlations indicate that there are 3 types of mutations: those producing deficiency of PI, null mutations, and mutations causing altered function of the gene product. PI Z and PI M(Malton) are deficiency mutations that are associated with both emphysema and liver disease. PI S, M(Heerlen), M(Mineral Springs), M(Procida), M(Nichinan), I, and P(Lowell) are deficiency mutations with an increased risk of emphysema only. The null mutations are associated with emphysema only. PI Pittsburgh is an example of a mutation leading to altered function of the gene product with a bleeding disorder as the clinical presentation. Crystal (1990) gave a comprehensive review of the pathogenetic relationship between AAT deficiency and emphysema and liver disease, including a detailed listing of the various mutations that have been identified and a discussion of the possibilities for therapy.

Correlações fenotípicas indicaram que existem três tipos de mutações: aquelas produzindo deficiência de PI, mutações nulas e mutações causando funções alteradas do produto do gene. PI Z e PI M (Malton) são mutações de deficiência que são associadas com ambas enfisema e doença do fígado. PI S, M(heerlen), M (Mineral Springs), M(Procida), M(Nichian), I, e P (Lowell) são mutações de deficiência com um risco aumentado só para enfisema. As mutações nulas são associadas somente com enfisema. PI Pittsburgh é um exemplo de uma mutação levendo à função alterada do produto do gene com uma desordem de sangramento assim como de apresentação clínica. Crystal (1990) apresentou uma revisão compreensiva do relacionamento patogênico entre a deficiência AAT e a enfisema de doença do fígado, incluindo uma listagem detalhada das várias mutações que têm sido identificadas e uma discussão sobre as possibilidades para terapia.

An adult with antitrypsin deficiency and combined liver and lung disease was reported by Gherardi (1971). See the study of 12 cases of combined disease by Berg and Eriksson (1972). Contrary to the usual view that liver disease, while a risk in children, is not a great risk to adults with alpha-1-antitrypsin deficiency, Cox and Smyth (1983) found a relatively high risk in men between 51 and 60 years. A low concentration of serum prealbumin was a sensitive indicator of impaired liver function.

Um adulto com deficiência de antitripsina e doença combinada do fígado e dos pulmões foi revelado por Gherardi (1971). Contrariamente à visão usual de que a doença do fígado, enquanto um risco para crianças, não é um grande risco para adultos com deficiência de antitripsina alfa 1, Cox e Smyth (1983) acharam um risco relativamente alto em homens entre os 51 e 60 anos. Uma baixa concentração sérica de pré-albumina foi o indicador sensitivo da reduzida função do fígado.

Wiebicke et al. (1996) confirmed the absence of pulmonary function abnormalities in the vast majority of children with homozygous alpha-1-PI deficiency. Rodriguez-Cintron et al. (1995) suggested that bronchiectasis should be considered part of the spectrum of pulmonary pathology that may be encountered in individuals with AAT deficiency. They described a 21-year-old man with massive hemoptysis and homozygous ZZ AAT deficiency. Neither panlobular emphysema nor cirrhosis of the liver was present.

Wiebicke e outros (1996) confirmaram a anormalidade da ausência da função pulmonar na vasta maioria de crianças homozgotas com deficiência de alfa-1-PI. Rodriguez-Cintron e outros (1995) sugeriram que bronquiectasia [dilatação crônica dos brônquios ou bronquíolos; broncodilatação. dic.Stedman] podia ser considerada parte do espectro de patologia pulmonar que pode ser encontrado em indivíduos com deficiência de AAT. Eles descreveram um homem de 21 anos de idade com hemoptise [emissão de sangue proveniente dos pulmões. Dic Stedman] masiva e homozigoto ZZ para a deficiência de AAT.

BIOCHEMICAL FEATURES

About 30 variants of alpha-1-antitrypsin had been described by 1981 (Hug et al., 1981). The alleles have been given symbols according to the relative electrophoretic mobility of the allele product. Cox (1978) reported the recommendations of a workshop on Pi nomenclature. Several reports (Bell and Carroll, 1973; Kuhlenschmidt et al., 1974; Eriksson and Larsson, 1975) have suggested that the defect may be in a sialyltransferase and that deficiency of antitrypsin in the blood is the result of impaired secretion from hepatocytes, increased clearance of the undersialated protein, or both. It is difficult to see how this could cause codominant inheritance or account for the different types that appear to be the products of at least 30 different alleles, unless an amino acid substitution interferes with sialidation.

Aproximadamente 30 variantes de antitripsina alfa 1 foram escritas em 1981 (Hug e outros 1981). Os alelos ganharam símbolos de acordo com a mobilidade eletroforética relativa do produto do alelo. Cox (1978) referiu recomendações de uma aula prática/oficina sobre a nomenclatura de PI. Várias reportagens (Bell e Carroll; 1973; Kuhlenschmidt e outros, 1974; Eriksson e Larsson, 1975) sugeriram que o defeito poderia ser numa sialiltransferase (transferase da saliva? OMIM números 602546, 606494 {Sialyltransferases, como ST3GAL3, catalisam a transferência do ácido siálico [da saliva] para posições terminais nos grupos carboidratos de glicoproteínas e glicolipídeos e são chaves determinantes para uma variedade de processos celulares de recognição},604402 {gangliosídeos (o mesmo que) glicoesfingolipídeo contendo ácido siálico ou gangliosídeos,têm várias funções biológicas importantes. GM3, uma membrana de glicoesfingolípídeos, participa na introdução da diferenciação, modulação e proliferação, manutenção da morfologia do fibroblasto, sinal de tradução, e adesão celular mediada pela integrina. ST3GAL5 é responsável pela síntese de GM3 (Ishii e outros, 1998), 601123, entre outros) e que esta deficiência de antitripsina no sangue é o resultado da secreção diminuída a partir de hepatócitos, aumento de remoção (espaço livre) das proteínas sob acidificação siálica (?), ou ambos. É difícil ver como isso pode causar herança co-dominante ou registro para dois dferentes tipos que parecer ser produtos de ao todo 30 alelos diferentes, a não ser que a substituição de um aminoácido interfira com a sialização.


Yoshida et al. (1976) studied a variant protein from a ZZ homozygote and showed 2 amino acid substitutions, glutamic acid to lysine and glutamic acid to glutamine. The sialic acid content of the variant protein was reduced, presumably as a result of change in configuration of the protein since none of the carbohydrate-binding amino acids were substituted.

Yoshida e outros (1976) estudaram proteínas variantes de um homozigoto ZZ e demonstraram duas substituições de aminoácidos, de ácido glutâmico para lisina e de ácido glutâmico para glutamina. O coneúdo de ácido siálico da proteína variante estava reduzido, presumivelmente como um resultado da mudança na configuração da proteína uma vez que nenhum aminoácido de ligação a carboidrato estava substituído.

The leukocytes of chronic granulomatous disease have a defect in inactivation of antitrypsin. In their experiments, George et al. (1984) found that addition of azide or catalase enhanced the effectiveness of the mutant inhibitor. AT, like other serine protease inhibitors such as antithrombin III, alpha-2-antiplasmin, and C1-inhibitor, has a single inhibitor-specific reactive site peptide bond that is formed between adjacent amino acid residues termed P(1) and P-prime(1). The reactivity of these inhibitors with proteolytic enzymes depends heavily on the nature of the residue at position P(1), the central position of the reactive center.

Os leucócitos na doença granulomatosa crônica têm um defeito na inativação da antitripsina. Em seus experimentos, George e outros (1984) acharam que a adição de azida (um composto que contém o grupamento –N3, monovalente;dic.Stedman) ou catalase intensificou a efetividade do inibidor mutante. AT, como outras serinas (ácido2-amino3- hidroxipropanóico; o L-isômero é um dos aminoácidos presenes nas proteínas; dic.Stedaman) inibidoras de protease tal como a antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, e C1-inibidora, teve um único sítio reativo a inibidor específico de peptídio ligado que é formado entre resíduos de aminoácidos adjascentes chamados P(1) e P-prime(1). A reatividade desses inibidores com enzimas proteolíticas depende excessivamente da natureza do resíduo na posição P(1), a posição central do centro reativo.

Harrison et al. (1990) described an improved method for detecting what they termed 'low Z expressor' phenotype in MZ heterozygotes. An obligate carrier mother who was being typed as part of a family study appeared to be a PI(M)/PI(null) heterozygote. By routine isoelectric focusing, she was typed as M, her affected child as Z, and her husband as MZ. Atypically low concentrations of circulating Z peptides were demonstrated by the improved method.

Harrison e outros (1990) descreveram um método melhorado para detectar o que eles chamaram fenótipo “baixo expressor de Z” (expressante de pouco Z) nos heterozigotos MZ. Uma mãe portadora obrigatória que estava sendo caracterizada como parte de uma família em estudo pareceu ser heterozigota PI(M)/PI(null). Através da rotina de enfoque isoelétrico, ela foi caracterizada como M, seu filho afetado como Z, e seu Marido como MZ. Baixas concentrações atípicas de peptídeos Z circulantes foram demonstradas pelo método melhorado.

Weitz et al. (1992) demonstrated a correlation between plasma levels of elastase-specific fibrinopeptides and PI genotype. The levels of these peptides were highest in ZZ homozygotes and intermediate in MZ heterozygotes. This was interpreted as evidence that unopposed human neutrophil elastase (ELA2; 130130) is responsible for emphysema in patients with alpha-1-proteinase inhibitor deficiency.

Weitz e outros (1992) demonstraram uma correlação entre níveis plasmáticos de fibrinopeptídeos de genótipos específicos de elastase e PI. Os níveis desses peptídeos estavam mais altos em homozogotos ZZ e intermediários em heterozigotos MZ. Isso foi interpretado como evidência de que a elastase humana no neutrófilo não antagonizada é responsável pelo enfisema em pacientes com deficiência no inibidor da proteinase alfa1.

INHERITANCE

Family studies indicate recessive inheritance of antitrypsin deficiency. In early studies, heterozygotes, who can be detected chemically, were unaffected clinically; later studies suggested that heterozygosity may predispose to lung disease (Lieberman, 1969). For example, of 12 patients with obstructive lung disease present before age 40 years, 2 were judged by Tarkoff et al. (1968) to be homozygous for the deficiency and 1 heterozygous. Among 103 patients, Kueppers et al. (1969) found 5 homozygotes and 25 heterozygotes for the deficiency gene. They suggested that, especially in males, heterozygosity may predispose to chronic obstructive lung disease. Stevens et al. (1971) concluded that heterozygotes may develop emphysema qualitatively like that in homozygotes, but at a later age. The importance of prompt treatment of respiratory infections and avoidance of proteolytic aerosols, smoking and employment entailing exposure to respiratory irritants are important preventive measures in these families.

Estudos de família indicaram uma herança recessive de deficiência de antitripsina. Em primeiros estudos, heterozigotos, que podiam ser detectados quimicamente, não eram afetados clinicamente; estudos posteriores sugeriram que a heterosigosidade pode predispor a doenças nos plmões (Liberman, 1969). Por exemplo, de doze pacientes com doença pulmonar obstrutiva presente antes dos quarenta anos de idade, dois foram julgados por Tarkoff e outros (1968) como homozigotos para a deficiência e um heterozigoto. Entre 103 pacientes, Kueppers e outros (1969) acharam 5 homozigotos e 25 heterozigotos para a deficiência no gene. Eles sugeriram que, especialmente nos homens, a heterosogosidade pode predispor a doença crônica obstrutiva dos pulmões. Stevens e outros (1971) concluíram que heterozigotos podem desenvolver enfisema qualitativamente similar à dos homozigotos, mas em idade mais avançada. A importância do pronto tratamento de infecções respiratórias e de se evitar aerosóis proteolíticos, tabagismo e emprego vinculado à exposição à irritantes respiratórios são medidas preventivas importantes nessas famílias.

Lieberman et al. (1979) found an increased frequency of heterozygosity for antitrypsin deficiency in twins and parents of twins. They concluded that 'increased' fertility and twinning may be heterozygous advantages for antitrypsin deficiency. Clark and Martin (1982) found that the frequency of the S allele in mothers of dizygotic twins (0.088) was double that in controls (0.044). The frequency of S in the parents of monozygotic twins and in fathers of DZ twins was no higher than in controls. Normal frequencies were observed for the Z allele. No fertility indices other than twinning itself were available. To study relationships between Pi types, fertility, and twinning, Boomsma et al. (1992) studied 90 DZ and 70 MZ Dutch twin pairs and their parents. They found that mothers of dizygotic twins had frequencies of the S and Z alleles that were 3 times higher than those in a control sample. Mothers of identical twins also had a higher frequency of S than controls. The S allele may thus both increase ovulation rate and enhance the success of multiple pregnancies.

Lieberman e outros (1979) acharam uma freqüência aumentada de heterosigosidade para deficiência de anttripsina em gêmeos idênticos e parentes de gêmeos. Eles concluíram que fertilidade aumentada e de gêmeos podem ser vantagens de heterozigoto por deficiência de antitripsina. Clark e Martin (1982) acharam que a freqüência do alelo S em mães de gêmeos dizigotos [provenientes de zigotos diferentes, não são idênticos] (0.088) era o dobro do que em controles (0.044). A freqüência do alelo S em parentes de gêmeos monozigóticos e em pais de gêmeos DZ (com os alelos DZ) não era mais alta do que nos controles. Freqüências normais foram observadas para o alelo Z. Nenhum indício de fertilidade outra que não a de gêmeos de mesma natureza era avaliável. Para estudar relacionamentos entre tipos de Pi, fertilidade e geração de gêmeos, Boomsma e outros (1992) estudaram 90 pares de gêmeos DZ e 70 pares de gêmeos MZ holandeses e seus parentes. Eles descobriram que mães de gêmeos dizigóticos tinham as freqüências dos alelos S e Z três vezes mais alta do que as mães da amostra de controle. Mães de gêmeos idênticos também tinham freqüência do S mais alta do que a dos controles. O alelo S pode, assim, aumentar a taxa de ovulação e intensificar a suscetibilidade à gravidez múltipla.

MAPPING

A possible heterogeneity in recombination frequency between Pi variants believed to be allelic was reported by Gedde-Dahl et al. (1972): Pi(Z) had less recombination with Gm than Pi(non-Z). Gedde-Dahl et al. (1975) gave further data on the Gm-Pi linkage. They considered heterogeneity of recombination fraction among males of different Pi types to be likely. The major difference seemed to be between the Pi(Z) and other alleles. Possible explanations included a chromosomal deletion, inversion or locus regulating recombination in linkage disequilibrium with the Pi locus. Gedde-Dahl et al. (1981) showed that the allele-specific heterogeneity of Gm-Pi linkage is attributable to 'reduced' recombination in Z-allele heterozygotes. They found an equal sex ratio for Pi 'non-Z' variants, as opposed to a 1:2 male-female ratio for 'Z' families.

Uma possível heterogeneidade na freqüência de recombinação entre variantes de Pi acreditada por ser alélica foi reportada por Gedde-Dahl e outros (1972): Pi(Z) teve menos recombinação com Gm do que Pi (não-Z). Gedde-Dahl e outros (1975) deram dados adicionais sobre a ligação Gm-Pi. Eles consideraram a heterogeneidade das frações de recombinação entre homens de diferentes tipos de Pi para serem similares. A maior diferença pareceu ser entre o Pi(Z) e os outros alelos. Possíveis explicações incluem uma deleção cromossômica, a inversão ou recombinação regulatória do lócus em ligação desequilibrada com o lócus do Pi. Gedde-Dahl e outros (1981) demonstraram que a heterogeneidade alelo-específica da ligação Gm-Pi é atribuível a uma reduzida recombinação dos alelos Z em heterozgotos. Eles acharam uma razão igual relativa ao sexo para variantes de Pi não Z, como razão de oposição de 1 homem para 2 mulheres por família “Z”.

The location of Gm and Pi on 6p was excluded by Bender et al. (1979). By studying hybrids of mouse or rat hepatoma cells with human lymphocytes, Darlington et al. (1982) and Pearson et al. (1981) achieved direct assignment of the Pi locus to chromosome 14. From study of 2 families with abnormalities of the long arm of chromosome 14, Cox et al. (1982) localized GM to 14q32.3 and PI to a more proximal position between 14q24.3 and 14q32.1. The immunoglobulin genes are in a chromosome region noted for its high frequency of breaks associated with chromosome rearrangement, occurring both spontaneously in cultured lymphocytes and in certain malignancies.

A localização de Gm e Pi no cromossomo 6p foi excluída por Bender e outros (197). Através do estudo de células de hepatoma (carcinoma hepatocelular) híbridos de camundongo ou rato com linfócitos humanos, Darlington e outros (1982) e Pearson e outros (1981) a concluíram a marcação direta do lócus de Pi no cromossomo 14. A partir do estudo de duas famílias com anormalidades do braço long do cromossomo 14, Cox e outros (1982) localizaram GM no 14q32.3 e PI numa região proximal entre 14q24.3 e 14q32.1. Os genes da imunoglobulina estão numa região cromossômica conhecida por sua alta freqüência de quebras associada com rearranjo cromossômico, ocorrendo ambas espontaneamente em linfócitos em cultura e em certas malignidades.

By in situ hybridization, Schroeder et al. (1985) narrowed the assignment of the PI locus to 14q31-q32. Turleau et al. (1984) studied a patient with an interstitial deletion of 14q and assigned the PI locus to 14q32.1 by exclusion mapping. In a similar patient with an interstitial deletion of 14q, Yamamoto et al. (1986) confirmed the assignment to 14q32.1. By the dosage principle, the level of alpha-1-antitrypsin in the patient was only about half of that in his parents and in controls.

Através de hibridização “ in situ”, Schroeder e outros (1985) restringiram o assinalamento do lócus de Pi em 14q31-32. Turleau e outros (1984) estudaram um paciente com uma deleção intersticial de 14q e assinalaram o lóculs PI no cromossomo 14q32.1 por exclusão de mapeamento. Num paciente similar com uma deleção intersticial do 14q, Yamamoto e outros (1986) confirmaram o assinalamento no 14q32.1. Através de dosagem da origem, o nível de antitripsina alfa 1 no paciente era só aproximadamente metade daquela em seus parentes e em controles.