173610 SELECTIN P; SELP (retirado do site OMIM)
ANIMAL MODEL
Mayadas et al. (1993) generated P-selectin-deficient mice by gene targeting in embryonic stem cells and found that they exhibited a number of defects in leukocyte behavior, including elevated numbers of circulating neutrophils, virtually total absence of leukocyte rolling in mesenteric venules, and delayed recruitment of neutrophils to the peritoneal cavity upon experimentally induced inflammation.

Mayadas e outros (1993) geraram um camundongo deficiente em selectina P através de um gene alvo em células-tronco embrionárias e descobriram que eles exibiam um número de defeitos no comportamento dos leucócitos, incluindo um elevado número de neutrófilos circulantes, total abstenção de rolamento de leucócitos em vênulas (radícula venosa contínua com um capilar. dic.Stedman) do mesentério (1.uma camada dupla do peritônio {consiste em mesotélio e uma camada fina de tecido conjuntivo irregular, reveste a cavidade abdominal e cobra a maioria das vísceras nela contidas} fixada à parede abdominal e encerrando em sua prega uma parte das vísceras abdominais, ou todas elas, conduzindo seus vasos e nervos. 2. A prega do peritônio, em forma de leque, que suspende a maior parte do intestino delgado e fixa-o à parede abdominal anterior na raiz do mesentério. dic. Stedman.) e atraso no recrutamento de neutrófilos para a cavidade do peritôneo no momento de uma inflamação experimentalmente induzida.

In a mouse model of glomerulonephritis, Rosenkranz et al. (1999) observed that P-selectin-null mice exhibited more severe glomerular damage with significantly increased proteinuria and mortality compared to wildtype mice. Chimeric mice with only platelet P-selectin had glomerular injury similar to null mice, whereas chimeras with only endothelial cell P-selectin had injury similar to wildtype mice. Levels of soluble P-selectin were inversely associated with severity of disease; P-selectin was not expressed in the endothelium of the glomerulus or interstitium. Rosenkranz et al. (1999) concluded that part of the protective effect in wildtype mice might be accounted for by soluble P-selectin shed by nonrenal epithelial cells.

Num modelo de glomerulonefrite em camundongo, Rosenkranz e outros (1999) observaram que o camundongo com a selectina P nula exibiu danos glomerulares mais severos com proteinúria e mortalidade significativamente aumentadas em comparação com camundongos de tipo selvagem. Camundongos quiméricos com somente selecina P das plaquetas tiveram injúrias glomerulares [glomérulo é um tufo de capilares no começo de cada tubo néfrico nos rins. Dic Stedman.] similares ao camundongo nulo, visto que quimeras com somente as selectinas P das células endoteliais tiveram injúrias similares às do camundongo de tipo selvagem.[Obs.: o camundongo de tipo selvagem deve apresentar a glomerulonefrite de tipo selvagem.] Os níveis de selectina P solúvel foram inversamente associados com a severidade da doença; a selectina P não foi expressada no endotélio dos glomérulos ou interstício (lacuna na substância de um órgão ou tecido. Dic.Stedman.) Rosenkranz e outros. (1999) concluíram que parte do efeito protetor no camundongo de tipo selvagem deverá ser explicado pela repulsão da selectina P solúvel pelas células epiteliais não renais.

Soluble P-selectin is increased in many diseases, including atherosclerosis, in which soluble P-selectin is derived mostly from endothelial cells (Burger and Wagner, 2003). High levels of soluble P-selectin are predictive of future cardiovascular events (Hillis et al., 2002; Ridker et al., 2001). Mice with high levels of soluble P-selectin have more microparticles in their plasma than do normal mice.

A selectina P solúvel é aumentada em muitos distúrbios, incluindo aterosclerose, na qual a selectina P solúvel é derivada principalmente das células endoteliais (Burger e Wagner, 2003).
Altos níveis de selectina P solúvel são predispõem a futuros eventos cardiovasculares (Hilis e outros, 2002; Ridker e outros, 2001). Camundongos com altos níveis de selectina P solúvel tem mais micro-partículas em seu plasma do que camundongos normais.

Hrachovinova et al. (2003) showed that molecular chimeras of P-selectin and immunoglobulin (P-sel--Ig) induced formation of procoagulant microparticles in human blood through its receptor P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL1; 600738), also known as selectin P ligand. Psgl1 -/- mice produced fewer microparticles after P-sel--Ig infusion and did not spontaneously increase their microparticle count in old age as do wildtype mice. Injected microparticles specifically bound to thrombi and thus could be involved in thrombin generation at sites of injury.

Hrachovinova e outros (2003) demonstraram que quimeras moleculares de selectina P e imunoglobulina (P-se- -Ig) [selectina P unida a imunoglobulina?] induziu a formação de micro-partículas pró-coagulantes no sangue humano através de sua globulina receptora de selectina P ligante – 1 (PSGL1 – 12q24: o ligante de selectina P, ou a glicoproteína ligante de selectina P (PSGL1), é o receptor de mais alta afinidade para selectina P(SELP; 173610) nas células mielóides e nos linfócitos T estimulados.)

Infusion of P-sel--Ig into hemophilia A mice produced a 20-fold increase over control immunoglobulin in microparticles containing tissue factor. This significantly improved the kinetics of fibrin formation in the hemophilia A mice and normalized their tail-bleeding time. It was suggested that P-sel--Ig treatment could become a new approach to sustained control of bleeding in hemophilia. The activity of P-selectin would bypass factors VIII or IX by producing tissue factor and escape the problem of development of antibodies to factor VIII that occurs in 20 to 50% of hemophilia A (see 306700) patients, making further treatment difficult.

A infusão de imunoglobulina – selectina P em camundongos com hemofilia A produziu um aumento de 20 vezes sobre o controle de imunoglobulinas em micro-partículas contendo fator tecidual. Isso progrediu significatvamente a quinética da formação de fibrina no camundongo com hemofilia A e normalizou seu tempo de sangramento. Foi sugerido que o tratamento cm P-sel- -Ig poderia tornar-se uma nova abordagem para controle contínuo de sangramento na hemofilia. A atividade da selectina P poderia substituir os fatores VIII ou IX [da hemofilia B] através da produção de fator tecidual e escapar do problema do desenvolvimento de anticorpos para o fator VIII que ocorre em 20 a 50% dos pacientes de hemofilia A, tornando o tratamento mais difícil.


P-selectin contributes to both bronchoconstriction and inflammation in mouse models of allergic airway reactivity (Lukacs et al., 2002).

A selectina P contribui para ambas bronco-constrição e inflamação em camundongos modelos de reatividade alérgica de via respiratória (Lukacs e outros, 2002).

Forlow et al. (2002) stated that mice lacking both Selp and Sele (131210) kept under specific pathogen-free barrier conditions have high circulating neutrophil counts and develop hypercellular cervical lymph nodes containing numerous plasma cells, severe ulcerative dermatitis, conjunctivitis, and lung pathology, eventually leading to premature death. They hypothesized that the pathology in Selp and Sele double-knockout mice might be due to dysfunctional lymphocyte activity and, to test this hypothesis, they crossed Selp and Sele double-knockout mice with mice deficient in Rag1 (179615), which lack mature T and B lymphocytes.

Forlow e outros (2002) estabeleceram que ratos carentes de ambas Sele (selectina E) e Selp (selectina P) mantidos sob condições de obstáculo a patógenos livres específicos têm alta circulação de neutrófilos contados e desenvolvem linfonodos cervicais hypercelulares contendo numerosas células plasmáticas, dermatite ulcerativa severa, conjuntivite, e patologia nos pulmões, eventualmente levando à morte prematura. Eles hipotetizaram que a patologia na dupla depletação de selectina P e selectina E (dos eosinófilos) no camundongo pode ser devida à atividade disfuncional dos linfócitos e, para testar essa hipótese, eles cruzaram um camundongo com a dupla depleção de Selp e Sele com o camundongo com deficiência em Rag1 (RECOMBINATION-ACTIVATING GENE 1; RAG1 – 11p13, ativa a recombinação de V(D)J quando introduzida em fibrobastos. Imunogobulinas e receptores de células T são reunidos de segmentos componentes de genes no desenvolvimento dos linfócitos por uma reação de recombinação de sítio específica a qual media a união de V(D)J. Agrawal e outros (1998) demonstraram que RAG1 e RAG2 são essenciais nessa reação. Durante o desenvolvimento das células B e T, o complexo proteico RAG1/RAG2 cliva o DNA em seqüências sinais de recombinação conservadas (RSS) para iniciar a recombinação V(D)J. OMIM 179615] o qual carece de linfócitos T e B maduros.

The triple-knockout mice had high circulating neutrophil counts and plasma Gcsf (CSF3; 138970), but none developed the conjunctivitis or dermatitis observed in Selp and Sele double-knockout mice. Histopathologic analysis revealed fewer lung anomalies and smaller cervical lymph nodes, which contained few mononuclear cells and no plasma cells, in triple-knockout mice compared with Selp and Sele double-knockout mice. Forlow et al. (2002) concluded that the severe disease phenotype, but not the elevated neutrophil counts, in Selp and Sele double-knockout mice depends on lymphocyte function.

Os camundongos triplamente depletados tiveram alta contagem de neutrófilos circulantes e GSF3 no plasma, mas nenhum desenvolveu a conjuntivite ou dermatite observadas na depleção de Selp e Sele. Análises histopatológicas revelaram poucas anormalidades nos pulmões e pequenos lonfonodos cervicais, os quais continham poucas células mononucleares e nenhuma célula plasmática, nos camundongos tripalmente depletados em comparação com os duplamente depletados. Forlow e outros (2002) concluíram que fenótipos de doenças severas, mas não as elevadas contagens de neutrófilos, nos camundongos duplamente depletados para Selp e Sele dependem da função dos linfócitos.

Using fluorescence intravital microscopy (IVM) with homing assays, Hidalgo et al. (2002) examined the repopulation of bone marrow of sublethally irradiated nonobese diabetic (NOD)/severe combined immunodeficiency (SCID) mice, which have multiple defects in innate and adaptive immunologic functions, with human CD34 (142230)-positive hematopoietic progenitor cells obtained either from cord blood or from adult bone marrow or peripheral blood. Human hematopoietic progenitor cells rolled and arrested in NOD/SCID bone marrow microvessels, and the rolling capacity of neonatal cord blood cells was much lower than that of adult cells.

Usando microscopia fluorescente intravital (IVM) com ensaios de homing (direcionamento), Hidalgo e outros (2002) examinaram a repopulação de medula óssea irradiadas de camundongo com diabetis não obesa sub-letal (NOD) / combinada com imunodeficiência severa do camundongo (SCID), o qual tem múltiplos defeitos nas funções imunológicas inata e adaptativa, com células hematopoiéticas progenitoras do CD34 positivo humano obtidos cada um de sangue do cordão ou de medula óssea adulta ou de sangue periférico. Células hematopoiéticas humanas progenitoras rolaram e prenderam nos micro-dutos da medula óssea com NOD/SCID, e capacidade de rolamento das células do cordão neonatal estava muito mais lenta do que a das células adultas.

Rolling and retention were nearly abolished in NOD/SCID Selp -/- Sele -/- mice and in NOD/SCID Sele -/- mice. Flow cytometric and IVM analyses suggested that the neonatal defect resulted from expression of a nonfunctional form of SELPLG on cord blood CD34-positive cells that were unable to bind Selp. This subset of cells was enriched in CD34-positive/CD38 (107270)-low/negative progenitors. Hidalgo et al. (2002) proposed that manipulation of expression of selectins and their ligands may improve homing of cord blood CD34-positive cells to bone marrow.

O rolamento e a retenção estavam perto de serem abolidos nos camundongos NOD/SCID Selp -/- Sele -/- e nos camundongos NOD/SCID Sele -/-. Análises de fluxo citométrico (contagem de células) e IVM sugeriram que o defeito neonatal resultou da expressão de uma forma não-funcional de SELOLG nas células comCD34 positivo do sangue do cordão que não eram hábeis para ligação com Selp. Este subconjunto de células foi enriquecido em progenitores de CD-34 positivas/CD-38-baixo/negativa. Hidalgo e outros (2002) propuseram que a manipulação da expressão das selectinas e seus ligantes podem melhorar o direcionamento das células CD-34 positivas para a medula óssea.