http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=604089

Com tradução de Isabela Matheus

604089 HEMATOPOIETIC CELL SIGNAL TRANSDUCER; HCST
SINAL DE TRANSDUÇÃO DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS
Alternative titles; symbols
DNAX-ACTIVATION PROTEIN 10; DAP10
PROTEÍNA DE ATIVAÇÃO DNAX 10
Gene map locus 19q13.1

TEXT

CLONING
Many immune receptors are composed of separate ligand-binding and signal-transducing subunits. In natural killer (NK) and T cells, Wu et al. (1999) identified DAP10 as a cell surface adaptor protein in an activating receptor complex with NKG2D (602893), a receptor for the stress-inducible and tumor-associated major histocompatibility complex molecule MICA (600169). Wu et al. (1999) identified an EST with homology to DAP12 (TYROBP; 604142). The DAP10 cDNA encodes a 93-amino acid type I membrane protein. Northern blot and RT-PCR analyses detected DAP10 expression as an approximately 500-kb transcript primarily in hematopoietic cells. Protein immunoblot analysis revealed multiple bands migrating more slowly than the predicted 10 kD, primarily due to O-linked glycosylation. Within the DAP10 cytoplasmic domain, an SH2 domain-binding site was capable of recruiting the p85 subunit of the phosphatidylinositol 3-kinase (see 171833), providing for NKG2D-dependent transduction. Thus, NKG2D-DAP10 receptor complexes may activate NK and T-cell responses against MICA-bearing tumors. Cotransfection of Flag-DAP10 and NKG2D resulted in surface expression of both proteins, whereas alone they were minimally expressed. Wu et al. (1999) concluded that the finding that NKG2D-DAP10 complex is a receptor for the nonclassical MHC class I molecule MICA and evidence that these molecules are stress-inducible and broadly expressed in epithelial tumors suggest that the activating NKG2D-DAP10 complex may be involved in innate immune surveillance.

CLONAGEM
Muitos receptores do sistema imune são compostos de ligantes adesivos separados e de sub-unidades de transdução de sinal. Nas células matadoras naturais (natural killer – NK) e nas células T, Wu e outros (1999) identificaram a DAP10 como uma proteína da adaptadora da superfície celular num receptor de ativação em complexo com NKG2D, um receptor para o stress induzido e para a molécula MICA do complexo maior de histocompatibilidade associada a tumor. Wu e outros (1999) identificaram um EST (estern blot?) com homologia para DAP12 (TYROBP). O clone de DNA de DAP10 codifica uma proteína de membrana de 93 aminoácidos de tipo I. Análises de Northern blot (para RNA) e RT-PCR (reação em cadeia da polimerase - transcriptase reversa) detectaram a expressão de DAP10 com um transcrito primário de aproximadamente 500kd nas células hematopoiéticas. Análises da proteína em imuno-ensaio revelaram múltiplas bandas migrando mais lentamente do que os 10kD pré-definidos, primeiramente devido a glicosilação ligada a O (oxigênio?).
No domínio citoplasmático de DAP10, um domínio de ligação do sítio SH2 foi capaz do recrutamento de p85 subunidades da kinase 3 fosfatidilinositol (um ácido fosfatídico combinado ao inositol encontrado em biomembranas e um precursor de determinados sinais celulares, também chamado inositídeo.dic Stedman), proporcionando a transdução dependente de NKG2D. Assim, o complexo receptor NKG2D-DAP10 pode ativar as respostas de células T e NK contra tumores de sentido para MICA. A co‑transferência (transferência simultânea de duas proteínas acopladas) de Flag-DAP10 e NKG2D resultou na expressão das suas proteínas na superfície, enquanto sozinhas elas eram minimamente expressadas. Wu e outros (1999) concluíram que o complexo NKG2D-DAP10 encontrado é um receptor para moléculas MICA do MHC de classe I não clássicas e a evidência de que esses moléculas são induzidas por stress e amplamente expressadas em tumores epiteliais sugere que a ativação do complexo NKG2D-DAP10 pode estar envolvida com a vigilância imune inata.

GENE FUNCTION
Billadeau et al. (2003) noted that DAP10, which is associated with NKG2D, lacks an immunoreceptor tyrosine-based activation motif (ITAM) in its cytoplasmic tail. They identified a crucial tyr-ile-asn-met motif in the DAP10 cytoplasmic tail that couples receptor stimulation to downstream activation of phosphatidylinositol 3-kinase, VAV1 (164875), Rho family GTPases (see 165390), and phospholipase C (see 600220). Billadeau et al. (2003) concluded that activation of NKG2D-DAP10 proceeds independently of Syk family protein tyrosine kinases (see 600085) and ITAM-containing subunits, but it is capable of initiating signals that induce killing.
FUNÇÃO DO GENE
Billadeau e outros (2003) notaram que a DAP10, a qual é associada ao NKG2D, precisa de um imunoreceptor com motivo de ativação baseado em tirosina (ITAM) em sua extremidade citoplasmática. Eles identificaram um motivo crucial de Tyr-Ile-Asn-Met (tirosina, isoleucina, aspargina e metiodina – códon iniciador de transcrição AUG) na cauda citoplasmática de DAP10 que emparelha a estimulação do receptor para a ativação em seguida da kinase 3 fosfatidilinositol, VAV1, família Rho de GTPases, e da fosfolipase C (esta última, uma enzima que catalisa a hidrólise de fosfatidilcolina (e talvez de outros fosfolipídeos) para produzir colina fosfato e 1,2-diacilglicerol; também atua na esfingomielina; uma enzima fundamental para formação do inositol 1,4,5-trifosfato. Dic Stedman). Billadeau e outros (2003) concluíram que a ativação do complexo NKG2D-DAP10 prossegue independentemente da família de proteínas-kinases de tirosina Syk e das sub-unidades contendo ITAM, mas são capazes de iniciar a sinalização que induz à morte (celular).

MAPPING
Wu et al. (1999) reported that the human HCST gene resides on chromosome 19q13.1 in opposite transcriptional orientation to the DAP12 gene. The 2 genes are separated by 130 basepairs.

MAPEAMENTO
Wu e outros (1999) noticiaram que o gene HCST humano resde no cromossomo 19q13.1 em oposição à orientação transcricional do gene de DAP12. Os dois genes são separados por 130 pares de base.

ANIMAL MODEL
Gilfillan et al. (2002) showed that CD8-positive T cells from Dap10-deficient mice lacked Nkg2d expression and were unable to mount tumor-specific responses. In contrast, NK cells from these animals expressed a functional Nkg2d receptor through association with another adaptor molecule, Dap12, which recruited protein tyrosine kinases.

ANIMAL MODEL
Gilfillan e outros (2002) demonstraram que os conjuntos de diferenciação positivos 8 (CD8-positivo) de células T de camundongos deficientes em DAP10 careciam da expressão de NKG2D e eram inábeis para produzir respostas específicas a tumores. Em contraste, as células NK desses animais expressaram um receptor funcional para NKG2D através da associação com outra molécula de adaptação, DAP12, a qual recrutava proteínas-kinases de tirosina.