173610 SELECTIN P; SELP (site do OMIM)

MOLECULAR GENETICS
P-selectin expression is increased in atherosclerotic plaques, and high plasma levels of this molecule are found in patients with unstable angina. Herrmann et al. (1998) investigated the P-selectin gene as a possible candidate for myocardial infarction. They screened the sequences of the 5-prime flanking region and exons of 40 alleles from patients with myocardial infarction for polymorphisms, using PCR/SSCP and sequencing. Thirteen polymorphisms were identified: 5 were in the 5-prime flanking sequences and 8 were in the exonic sequences. Four polymorphisms (S290N, N562D, L599V, and T715P) predicted a change in the amino acid sequence of the protein.
Herrmann et al. (1998) investigated all P-selectin polymorphisms as well as a common E-selectin polymorphism, ser128 to arg, which had been reported as being associated with an increased risk of premature coronary heart disease and to be in tight linkage disequilibrium with several P-selectin polymorphisms, in 647 patients with myocardial infarction and 758 control subjects from 4 regions of France and Northern Ireland. (The P-selectin and E-selectin genes are tightly linked on 1q.) The entire set of P-selectin polymorphisms provided a heterozygosity of 91%. The polymorphisms were tightly associated with one another and displayed patterns of linkage disequilibrium suggesting the existence of highly conserved ancestral haplotypes. The 5 polymorphisms in the 5-prime flanking region of the gene were unrelated to MI or any relevant phenotype measured in the study, which went by the designation ECTIM (Etude Cas-Temoins de l'Infarctus du Myocarde). They inferred that the 4 missense variants identified in the coding region predicted 8 common forms of the P-selectin protein. The pro715 allele that characterized 1 of these forms was less frequent in France than in Northern Ireland (P less than 0.002) and in cases than in controls (P less than 0.002; P less than 0.02 after correction for the number of tests). Herrmann et al. (1998) concluded that the P-selectin gene is highly polymorphic and hypothesized that the pro715 variant may be protective for MI.

GENÉTICA MOLECULAR

A expressão da selectina P é aumentada nas places ateroscleroticas, e altos níveis plasmáticos dessa molécula são achados em pacientes com angina instávl. Hermmann e outros (1998) investigaram o gene da selectina P como um possível candidato ao infarto do miocárdio. Eles verificaram as seqüências da região do flanco inicial 5 e éxons de 40 alelos de pacientes com infarto do miocárdio por plolimorfismos, usando PCR/SSCP (Reação em Cadeia da Polimerase/ ?) e seqüenciamento. Trinta polimorfismos foram identificados: cinco eram nas seqüências do flanco da extremidade 5 e oito eram seqüências exóticas. Quatro polimorfismos (S290N, N562D, L599V, e T715P) prognosticaram uma mudança num aminoácido da seqüencia da proteína.
Herman e outros (1998) investigaram todos os polimorfismos da selectina P, assim como um polimorfismo comum na selectina E, de ser128 para arg, o qual tem sido retratado como associado com um risco aumentado de doença coronariana prematura do coração e por estar em problemático desequilíbrio de ligação com polimorfismos de várias selectinas P, em 647 pacientes com infarto do miocárdio e 758 sujeitos de controle de quaro regiões da França e do Norte da Irlanda. (Os genes da selectina P e da selectna E estão restritamente vinculados no braço longo do cromossomo 1.) O conjunto inteiro dos polimorfismos da selectina P proporcionaram uma heterosigosidade de 91%. Os polimorfsmos foram disciplinadamente associados um com o outro e revelaram padrões de desequilíbrio de ligação sugerindo a existência de haplótipos ancestrais altamente conservados. Os cinco polimorfismos na região do flanco da extremidade 5 do gene não eram relatados para MI (infarto do miocárdio) ou outro fenótipo relevante mensurado no estudo, o qual veio a ser pela designação ECTIM (Etude Cas-Temoins de l’ infarctus Du Myocarde). Eles inferiram que quatro variantes sem sentido (que trocam o códon de um aminoácido por um códon finalizador) identificadas na região codificadora previam oito formas comuns de proteína selectina P. O alelo pro715 (prolina na posição 715) que caracterizou uma dessas formas era menos freqüente na França do que na Irlanda do Norte (P menos que 0.002) e em casos do que em controles (P menos do que 0.002; P menos do que 0.02 após correção para o número de testes). Herrmann e outros (1998) concluíram que o gene da selectina P é altamente polimórfico e hipotetizaram que a variante pro 715 pode ser preventiva para o infarto do miocárdio.

Tregouet et al. (2002) performed haplotype analysis in a sample of 582 cases and 630 controls from a French myocardial infarction study. Whereas haplotypes defined by the polymorphisms located in the promoter region of the gene were unrelated to MI, those defined by the polymorphisms in the coding region were globally associated with MI. Detailed haplotype analysis confirmed the protective effect of the P715 allele (173610.0001), and additionally revealed that the presence of 2 asparagine codons was associated with a higher risk of MI, but only when they were carried by the same haplotype.

Tregouet e outros (2002) executaram análises de haplótipos em uma amostra de 582 casos e 630 controles de um estudo do enfarte do miocárdio na França. Enquanto haplótipos definidos por polimorfismos localizados na região do promotor do gene não eram relatados para efarte do miocárdio, aqueles definidos pelos polimorfismos na região codificadora eram completamente associados ao MI (enfarte do miocárdio). Análises detalhadas de haplótipos confirmaram o efeito protetor do alelo P715, e adicionalmente revelaram que a presença de dois códons de aspargina foram associados a um alto risco para enfarte do miocárdio, mas somente quando eles eram levados pelo mesmo haplótipo.


To avoid problems related to unknown population substructure, association studies may be conducted in founder populations. However, in such populations, the relatedness among individuals may be considerable and may lead to seriously spurious associations. Bourgain et al. (2003) proposed a method for case-control association studies of binary traits that is suitable for any set of related individuals, provided that their genealogy is known. They used 2 methods to test for associations between 3 asthma-associated phenotypes and 48 SNPs in 35 candidate genes in the Hutterites. They reported a highly significant association (P = 0.000002) between atopy (see 147050) and a val640-to-leu polymorphism in the P-selectin gene (V640L; 176310.0002) detected with what they referred to as the quasi-likelihood score (QLS) test and also, but less significantly (P = 0.0014), with the transmission/disequilibrium test.

Para evitar problemas relatados para sub-populações de estruturas desconhecidas, os estudos de associação podem ser conduzidos em populações iniciais (fundadoras de um haplótipo). Entretanto, em tais populações, a relação de parentesco entre indivíduos deve ser considerada e pode levar a sérias associações espúrias. Bourgain e outros (2003) propuseram um método para estudo de associação entre casos e controles de traços binários que é suscetível para qualquer conjunto de indivíduos relatados, provido por sua conhecida genealogia. Eles usaram dois métodos para testar associações entre três fenótipos associados à asma e 48 SNPs em 35 genes candidatos em Hutterites (Hutterites são uma comunidade ramificada dos Anabatistas). Eles reportaram uma alta e significante associação (P=0.000002) entre atopia (um estado geneticamente determinado de hipersensiblidade a alérgenos ambientais; a reação alérgica do tipo I está associada ao anticorpo IgE e a um grupo de doenças como asma e dermatite atópica. Dic Stedman) e um polimorfismo do gene da selectina P de val640 para leu (da valina na posição 640 para leucina) detectado com aquele a que eles se referiram como quase‑semelhança (QLS) no resultado do teste e também, porém menos significativamente (P= 0.0014), com o teste de transmissão/desequilíbrio.

Zee et al. (2004) collected DNA samples at baseline in a prospective cohort of 14,916 initially healthy American men. The authors then genotyped 92 polymorphisms from 56 candidate genes among 319 individuals who subsequently developed ischemic stroke and among 2,092 individuals who remained free of reported cardiovascular disease over a mean follow-up period of 13.2 years. The V640L polymorphism in the SELP gene and a 582C-T transition in the IL4 gene (147780) were found to be independent predictors of thromboembolic stroke (odds ratio of 1.63, P = 0.001, and odds ratio of 1.40, P = 0.003, respectively).

Zee e outros (2004) coletaram amostras de DNA em um provável sub-grupo de ininicialmente 14,960 homens Americanos saudáveis. Então, os autores genotiparam 92 polimorfismos de 56 genes candidatos entre 319 indivíduos que subseqüentemente desenvolveram acesso de isquemia (anemia localizada devido a obstrução mecânica do suprimento sangüíneo, principalmente por estenose ou ruptura arterial. Dic Stedman.) e entre 2,092 indivíduos que permaneceram livres de doenças cardiovasculares por um período de 13,2 anos. O polimorfismo V640L no gene SELP e a transição 582 C-T (cisteína-treonina na posição 582) no gene da IL4 foram considerados como preditores independentes de derrame tromboembólico (proporção de chance de 1.63, P= 0.001, e proporção de chance de 1.40, P = 0.003, respectivamente.)