PMID: 18025244 [PubMed - indexed for MEDLINE]
J Immunol. 2007 Dec 1;179(11):7959-66.
Lack of chromatin and nuclear fragmentation in vivo impairs the production of lupus anti-nuclear antibodies.

Frisoni L, McPhie L, Kang SA, Monestier M, Madaio M, Satoh M, Caricchio R.
Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19140, USA.

Nuclear autoantigens in systemic lupus erythematosus are thought to derive primarily from apoptotic cells, yet there is no direct evidence that interfering with apoptosis impairs the generation of lupus autoantibodies. Here we use a mouse model that lacks the endonuclease caspase-activated DNase (CAD), resulting in an absence of chromatin and nuclear fragmentation during apoptotic cell death. We show that in this mouse, production and release into circulation of chromatin is impaired after exposure to several apoptotic triggers, but that the absence of CAD does not interfere with upstream steps of apoptosis or immune system function. Finally we show that in CAD-mutant mice, impaired lupus autoimmunity is skewed toward known cytoplasmic components, and autoimmunity toward membrane autoantigens is preserved, while autoimmunity toward chromatin and other lupus nuclear targets is severely impaired or absent. We also show, as control, that the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis is not affected by the absence of CAD. Thus, our work in vivo strongly suggests that apoptotic molecular steps during cell death generate nuclear autoantigens to sustain the specific autoimmune response in systemic lupus erythematosus.

A deficiência da fragmentação da cromatina e do núcleo “in vivo” reduz a produção de anticorpos anti-nucleares do lúpus.
Auto-antígenos nucleares no lupus eritematoso sistêmico são pensados por derivar primeiramente das células em apoptose, ainda que não haja evidência direta da interferência da apoptose na redução da geração de autoanticorpos do lúpus. Nós usamos um modelo de camundongo que é carente da endonuclease caspase ativada pela DNase (CAD), resultando em abstenção da fragmentação da cromatina e do núcleo durante a morte celular por apoptose. Nós mostramos que no camudongo, a produção e o lançamento da cromatina na circulação é diminuída após a exposição a vários disparadores de apoptose, mas que a falta do CAD (caspase ativada pela DNase) não interfere contra etapas da apoptose ou do funcionamento do sistema imune. Finalmente, nós mostramos que no camundongo mutado para CAD, a autoimunidade lúpica reduzida é assimétrica (invertida) em relação a conhecidos componentes do citoplasma e a autoimunidade em direção a autoantígenos de membrana é preservada, enquanto a autoimunidade em direção a cromatina e outros alvos nucleares lúpicos são severamente diminuídos ou ausentes. Nós mostramos também, como controle, que a indução experimental de encefalomielite autoimune não é afetada pela ausência da CAD. Dessa forma, nosso trabalho “in vivo” sugere fortemente que os passos moleculares da apoptose durante a morte celular geram autoantígenos nucleares para sustentar uma resposta autoimune específica no Lúpus eritematoso sistêmico.