Células T auxiliares foliculares

Competindo por ajuda: novas revelações sobre a função das células T auxiliares foliculares

Amanda C Poholek and Joe Craft

O desenvolvimento e função do sub-grupo das células T CD4 que controla as respostas de células B a proteínas antigênicas deixou para trás nosso conhecimento sobre outras linhagens efetoras das células T CD4. Dois novos estudos publicados na Nature Immunology iluminaram as características das células TCD4 que são selecionadas para ajudar a célula B, e como elas mediam esta função através da secreção de citocinas.

O conhecimento de que as células T CD4 são requeridas pelas células B para produzir anticorpos de alta afinidade e gerarem respostas de longo prazo para a maioria das proteínas antigênicas (antígenos dependentes de T) tem sido observado por muitos anos. Entretanto, as células TCD4 podem se diferenciar em vários sub-grupos definidos pela especificidade na secreção de citocinas e pela expressão de fatores de transcrição que mediam funções particulares, sugerindo que nem toas as células T CD4 estão engajadas no assessoramento das células B. Mais recentemente, um sub-grupo de células T CD4, chamado células T auxiliares foliculares (células TFH ), tem sido mostrado como o responsável primário pelo assessoramento das células B durante uma resposta imune, separando essa população de outros sub-conjuntos de células T CD4 tais como Th1 e Th2. As células T FH têm sido largamente definidas por sua permanente expressão de CXCR5, um receptor de quimiocina requerido para sua migração à quimiocina CXCL13 da célula B folicular e para o centro germinativo (GC), o principal sítio de seleção das células B, e pela produção da citocina IL-21. A identificação da secreção de IL-21 pelas células TFH sugeriu que esta citocina seria responsável pela seleção da célula B e hipermutação somática; entretanto, estudos em camundongos deficientes em IL21 sugeriram que ela não é requerida para a produção de anticorpos ou para a formação do Centro Germinativo. Além disso, a IL-21 pareceu ter papéis sobrepostos com a IL-4, uma citocina conhecida por ser específica da linhagem Th2. Em adição, a observação, por vários grupos, de que a IL-4 (bem como o interferón gama) atuou no papel do repertório de definição do anticorpo turvou nossa compreensão sobre como as células T FH funcionavam para mediar o assessoramento da célula B, e sugeriu que as células Th1 e Th2 secretavam citocinas em geral que também poderiam efetivar respostas das células B. Finalmente, os requisitos para a diferenciação das células permanece indefinido.

Novos estudos por Reinhardt e outros, e Fazileau e outros respondem muitas dessas questões, sugerindo um novo modelo para o desenvolvimento das células TFH . No estudo em formação, os autores tiraram vantagem de um sistema sofisticado de IL-4 reporter que tem o benefício de rastrear ambas as células competentes para IL-4 e células TCD4 secretoras de IL-4, as quais se desenvolvem no linfonodo durante uma resposta imune. Interessantemente, elas encontram-se em pontos de tempo nos quais as respostas de células B estão no pico e em que todas as células T CD4 secretando IL-4 estão localizadas no centro germinativo, indicando que elas são de fato células TFH, e não células Th2. Além disso, eles descrevem uma população de células T FH no centro germinativo que também podem produzir interferón gama, sugerindo que as células B do centro germinativo competem por células TFH produtoras da citocina, moldando o processo de seleção das células B e o repertório do anticorpo. Por seleção cuidadosa de células T e B co-conjugadas, eles mostram que este é o caso, de fato. Aquelas células B em contato com células T FH secretando IL-4 são grandes produtoras de IgG1 ou IgE, conhecidas como isotipos associados com a produção de IL-4, enquanto as células B casadas com células T FH secretando IFNy (interferon gama) produzem IgGa, um isotipo tradicionalmente relacionado à suficiência de IFNy. Este estudo mostra definitivamente que as células T FH não estão limitadas à secreção de IL-21, e responde ao mistério de como as citocinas associadas a Th1 e Th2 podem formar a resposta de anticorpos dependente do centro germinativo.

No Segundo estudo por Fazilleau e outros, os autores exploram o papel da afinidade do receptor de célula T (TCR) no desenvolvimento das células TFH, estendendo seus primeiros estudos mostrando que as células T CD4 com forte afinidade para antígenos tornam-se um arcabouço local de células TFH de memória.. Quando as células TFH foram comparadas com outros sub-conjuntos de células TCD4 efetoras, os autores descobriram que as células TCD4 com maior afinidade do TCR (receptor de célula T) eram mais suscetíveis a desenvolverem-se em células TFH_ do que outros subconjuntos de células T CD4 efetoras. Isso sugeriu que o programa que dirige a diferenciação das células TFH_ requereu tanto a forte sinalização do TCR, ou a longa duração (do contato) das células T CD4 com células apresentadoras de antígeno de acordo a dirigir fartamente o desenvolvimento da célula TFH.

Com base nesses dois estudos, agora nós podemos estender o modelo do desenvolvimento e função da célula TFH_ . No encontro da célula TCD4 com o antígeno apresentado pelas células dendríticas na zona de célula T, a ativação orientará a competência para a expressão de IL-4 ou IFNƴ (interferon gama), e sobre-regulará o receptor de direcionamento CXCR5. A expressão desta última molécula permitirá a migração da célula junto ao folículo de célula B (folículo é um corpo composto de células em seu redor e um núcleo central, nódulo linfático) , e aquelas células T CD4 com CXCR5 expressando um TCR com alta afinidade para o antígeno interagirão com as células B e receberão sinais adicionais para tornarem-se células TFH, talvez incluindo a manuntenção da expressão do CXCR5. Aquelas células T que não interagem com as células B apresentadoras de antígeno podem sair do linfonodo e terminar tornando-se uma célula Th1 ou TH2. Outros estudos já têm mostrado que células B são requeridas para o desenvolvimento da célula TFH_ e para a formação do centro germinativo, especialmente através da entrega de um ligante de sinal para o co-estimulador indutível de células T (ICOS). Se a afinidade dos sinais do TCR e do ICOS forem requeridos, com ambos derivados das células dendríticas ou das células B, uma questão requerendo exploração adicional é esta: como esses dois sinais se integram para dirigir a programação da célula TFH_? Uma possibilidade é que a expressão de um TCR com alta afinidade para o antígeno assegure que a célula T tenha interações fortes e de longa duração com as células B, as quais podem ser necessárias para entregar outros sinais, possivelmente através de ICOS , para diferenciação em células TFH.

Texto da figura 1.No reconhecimento do antígeno as células T novas podem se diferenciar em células T linfóides CD62L, CCR7(T lym) que permanecem na zona de célula T, células T emigrantes CD62L CCR7 (Tem) que seguem para os tecidos periféricos, ou células T auxiliares foliculares residentes CXCR5 CD62L CCR7. Estas últimas, quando recebem o sinal próprio das células B, tornam-se células auxiliares foliculares (TFH) que se tornam competentes para citocina após a ativação pelas células dendríticas (DCs) e são mais apropriadas para ter receptores de células T (TCR) com alta afinidade para antígenos em comparação com outros subgrupos de efetoras T. A sobre-regulação do CXCR5 permite sua migração da borda da célula T-B (co-conjugada) para o encontro com as células B ativadas que têm, por sua vez, migrado para lá em parte através da sobre-regulação do CCR7. As células B, então, proporcionam sinais adicionais para as células T, inclusive através do antígeno MHC e do ICOS, possivelmente dirigindo um programa de farta diferenciação de célula TFH e induzindo a migração para dentro dos centros germinativos nos quais a secreção de citocinas promove a seleção das células B e a maturação da afinidade.

A presença de co-conjugados T-B “in vivo” também é de particular interesse, já que estudos usando métodos de reação de perseguição de células vivas no centro germinativo falharam em identificar muitas células TFH que interagiam com células B por qualquer linha de tempo considerável. De fato, as células TFH pareciam mover-se verdadeiramente rápido dentro e à volta do centro germinativo, fazendo muito pouco senão nenhum contato com as células B. Embora o estudo por Reinhardt e outros mostre que a produção de IL-4 tenha uma conseqüência distinta na formação das respostas de células B, o mecanismo preciso de como e quando isso ocorre permanece por ser elucidado. Além disso, a localização e tempo de maturação da afinidade e a seleção de células B dentro do centro germinativo ainda não está bem compreendida, e o papel que as células TFH produtoras de citocina desempenham no processo ainda não é conhecido. Embora estes estudos aumentem significativamente nosso entendimento sobre o desenvolvimento das células TFH_ e sua função, mais trabalho é necessário para apreciar os mecanismos pelos quais as células T e B direcionam as respostas de anticorpos necessárias para a eliminação do patógeno e proteção imune de longa duração.

Fonte: http://www.nature.com/icb/journal/v87/n6/full/icb200926a.html