*607844 PROTEÍNA 3 CONTENDO DOMÍNIO LEM; LEMD3

Títulos e símbolos alternativos
INTEGRAL INNER NUCLEAR MEMBRANE PROTEINMAN ANTIGEN 1; MAN1
Lócus do gene 12q14

TEXTO
DESCRIÇÃO

Os antígenos MAN, tais como MAN1, são proteínas de membrana nuclear que são reconhecidas por auto-anticorpos de pacientes com doença do colágeno vascular. Devido à MAN1 conter um domínio LEM, o gene também é chamado LEND3 (de 3’ contendo o domínio LEM).

CLONAGEM

Usando soro contend anticorpos para MAN, Lin e outros (2000) isolaram um clone parcial da Man1 do camundongo. Eles obtiveram a lente total do cDNA humano por sondagem em uma biblioteca de cDNA de leucócitos. A proteína deduzida em 754 aminoácidos tem uma massa molecular calculada em aproximadamente 82 quilo-dáltons. A MAN1 contém um domínio LEM terminando em N (amina), seguido de dois segmentos globulares, o segundo dos quais contem duas regiões transmembrana. Análises de Northern blot detectaram um transcrito de 5,5 quilobases expressado em níveis variáveis em todos os tecidos e linhas celulares examinadas, com nível mais alto na placenta e mais baixo em linhagens de células de carcinoma do pulmão. Anáises de Western blot revelaram duas proteínas MAN1 endógenas com massas moleculares aparentes de 82 e 60 quilo-dáltons em células HeLa lisadas.

FUNÇÃO DO GENE

Liu e outros (2003) determinaram que, em C.elegans, a Man1 interage diretamente com a lamina (veja omim 150330) e Baf (603811) in viro que requer a lamina para a localização no envelope nuclear. Usando RNA de interferência, eles bloquearam aproximadamente 90% da Man1 de C.elegans, a qual foi letal para 15% dos embriões do nematodo. Na ausência da emerim (300384), uma redução de 90% da MAN1 for letal para todos os embriões no estágio de 100 células e resultou em um fenótipo envolvendo repetidos ciclos de ligação ao cromossomo na anáfase e citocinese (o último fenótipo da divisão celular). A cromatina ligada na anáfase reteve o epítopo da fosfohistona H3 específica da mitose (veja 601128) e falhou em recrutar lamina ou Baf detectáveis. Liu e outros (2003) concluíram que a emerim e a Man1 compartilham ao menos parcialmente funções sobrepostas em C.elegans.

Hellemans e outros (2004) apresentaram evidência de que a LEMD3 está envolvida em ambas as sinalizações do BMP (veja omim 112264) e do TGF-beta (omim 190180). Vêm das análises de leveduras duplamente híbridas e da sobre-expressão da proteína LEMD2 em duas linhagens celulares diferentes. Os resultados desses últimos estudos indicaram que a LEMD3 pode antagonizar (competir) ambas as sinalizações de BMP e TGF-beta nas células humanas.
Usando um sistema de leveduras duplamente híbridas e ensaios de precipitação, Lin e outros (2005) mostraram que o domínio terminal em C nucleoplasmático da MAN1 humana liga-se a Smad2 (omim 601366) e a Smad3 (omim 603109) e antagoniza a sinalização do TGF-beta. Anticorpos contra MAN1 foram capazes de co-imunoprecipitar Smad2 das células, demonstrando que eles residem no mesmo complexo in vivo. O tratamento com TGF-beta estimulou a transcrição a partir de um gene repórter (sonda) em células de controle, mas a estimulação com o gene repórter foi significativamente inibida nas células que sobre-expressavam MAN1 ou seu domínio de terminal C, mas não seu domínio de terminal N. A proliferação celular induzida pela captura do TGF-beta também foi inibida em linhas celulares estáveis sobre-expressando MAN1. Lin e outros (2005) hipotetisaram que o envelope nuclear pode regular uma via de transdução de sinal.

ESTRUTURA DO GENE

Lin e outros (2000) determinaram que o gene MAN1 contém 10 éxons. Os éxons de 1 a 7 codificam a proteína MAN1.

MAPEAMENTO

Por analyses de radiação híbrida, Lin e outros (2000) mapearam o gene MAN1 no cromossomo 12q14.

GENÉTICA MOLECULAR

Hellemans e outros (2004) coletaram dados de três famílias nas quais os indivíduos afetados tinham osteopecilose (ossos manchados causado por pequenos focos disseminados de osso compacto na substância esponjosa, herança autossômica dominante; Stedman) com ou sem manifestação da síndrome de Buschke-Ollendorff (omim 166700) ou melorreostose (reostose limitada aos ossos longos; Stedman) (omim 155950). Uma análise de ligação em todo o genoma dessas famílias, seguida da identificação de micro-deleções em indivíduos não aparentados com essas desordens, os permitiu mapear o gene que está mutado na osteopecilose. Todos os indivíduos afetados que eles investigaram eram heterozigotos em relação à mutação de perda de função na LEMD3. Devido à sugestão de que a distribuição assimétrica das lesões em BOS (síndrome de Buschke-Ollendorff ) e do envolvimento de um segmento comum observado a melorrestose resultam de uma mutação somática (atingindo secundariamente) , eles estudaram o DNA de amostras de biópsia do nevo da pele de tipo elástico de um indivíduo com BOS e de uma lesão de tipo escleroderma de outro indivíduo com melorrestose. Eles não puderam demonstrar um reflexo.

Fonte : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=607844