603257 SWI/SNF-RELATED, MATRIX-ASSOCIATED, ACTIN-DEPENDENT REGULATOR OF CHROMATIN, SUBFAMILY A, MEMBER 3; SMARCA3
Alternative titles; symbols
HELICASE-LIKE TRANSCRIPTION FACTOR; HLTFHIP116SUCROSE NONFERMENTING, YEAST, HOMOLOG-LIKE 3; SNF2L3SNF2-LIKE 3

Gene mapeado no lócus 3q25.1-q26.1


TEXTO

A proteína SNF2/SWI2 da S.cerevisiae e suas homólogas são requeridas para a ótima transcrição regulada por muitos ativadores de genes específicos. Acredita-se que a SNF2/SWI2 é ativamente dissociada dos nucleossomos para facilitar a ligação de proteínas regulatórias a suas regiões de controle no DNA. Veja 603111. Por sondagem de uma biblioteca de expressão em células HeLa com sequências da região iniciadora do promotor do HIV-1, Sheridan e outros (1995) isolaram cDNAs codificadores de SMARCA3, à qual eles chamaram HIP116. A proteína prevista em 1.009 aminoácidos tinha homologia com membros da família de proteínas aparentadas da SNF2/SWI2. As regiões primárias de homologia incluem sete motivos consecutivos característicos de ATPases e de DNA helicases. Em adição, a SMARCA3 contém um motivo de dedos RING e um suposto sinal de localização nuclear. A região terminal em N da SMARCA3 abria um domínio de ligação a DNA que não inclui os dedos RING. A SMARCA3 ligou-se ao promotor do HIV-1 e ao intensificador do SV40 in vitro e mostrou atividade de ATPase dependente de DNA que foi fortemente estimulada pelo intensificador do SV40. Sheridan e outros (1995) sugeriram que a SAMRCA3 afeta a transcrição por agir como uma ATPase específica de sítio de ligação a DNA.

O promotor próximo ao gene PAI1 (173360 – inibidor de ativador de plasminogênio) contém duas sequências regulatórias, o Box A e o Box B, que mediam a resposta a ésteres do forbol. Ding e outros (1996) identificaram a SMARCA3 como uma proteína de 114 quilo-dáltons (fator de transcrição de tipo helicase ou HLTF) que seletivamente interage com o Box B. Anticorpos contra SMARCA3 reconheceram proteínas de 114 e 120 quilodáltons em extrator nucleares de célula HeLa. Somente a proteína de 114 quilo-dáltons estava ativa em mediar a atividade básica do promotor do gene PAI1 em ensaios de expressão transitória. Os autores demonstraram que essa variante menor surgiu do uso de um sítio de inticiação de tradução alternativo. Usando imunofluorescência, Ding e outros (1996) descobriram que a SMARCA3 é uma proteína nuclear homogeneamente distribuída através do nucleoplasma. Análises de Northern blot revelaram que a SMARCA3 é expressada como mRNAs de 4,5 e 5,5 quilobases em vários tecidos humanos.

[Obs.: omim 173360 – PAI1- SERPINA1 – Ginsburg e outros (1986) isolaram a lente total do cDNA correspondente ao inibidor de ativador de plasminogênio-1 (PAI1) de uma biblioteca de cDNA de fago lambda gt11 de células endoteliais da veia umbilical humana. Por análises de sequências de nucleotídeo, eles encontraram que o cDNA da PAI1 codifica uma proteína contendo 402 aminoácidos com uma massa molecular não glicosilada de 45 quilodáltons. Células endoteliais da veia umbilical humana cultivadas contém duas espécies de mRNA de PAI1, ambas codificadas por um único gene, diferindo por um quilobase na região não traduzida do final 3. O inibidor de ativador de plasminogênio apresenta similaridades estruturais com o angiotensinogênio (omim 106150), a alfa-1-antitripsina (107400), e a anti-trombina III (107300). O inibidor de ativador de plasminogênio-2 é menos similar à PAI1 do que esta a outras proteínas desse grupo. Existem ao menos três inibidores de ativador de plasminogênio (PAIs) imunologicamente distintos: o PAI placentário, a protease nexina e o PAI derivado de células endoteliais. O último também é distinguível por sua mobilidade beta em sona de agarose em eletroforese e sua inibição de ambos ativadores de plasminogênio: o PA de tipo tecido (173370) e o PA de tipo urocinase (191840).]

FUNÇÃO DO GENE

Enzimas de remodelamento da cromatina estão implicadas em uma variedade de importantes funções celulares. Vários componentes dos complexos remodeladores da cromatina, incluindo vários membros da família SWI/SNF estão desfeitos no câncer. Moinova e outros (2002) identificaram o gene HLTF (SMARCA3) como um alvo para a inativação genética no câncer do cólon. A perda da expressão da HLTF acompanhada pela metilação do promotor da HLTF foi notada em 9 das 34 linhas de células de câncer do cólon. Nessas linhas celulares, a expressão da HLTF foi restaurada pelo tratamento com o agente demetilador 5-azacitidina. Em estudos adicionais dos tecidos primários de câncer do cólon, a metilação da HLTF foi detectada em 27 dos 63 casos (43%). Nenhuma metilação da HLTF foi detectada em cânceres de mama ou pulmões, sugerindo seleção para metilação do HLTF em malignidades do cólon. A transfecção da HLTF suprimiu 75% do crescimento do cólon em cada uma das três linhas de células diferentes deficientes em HLTF. Esses achados mostraram que a HLTF é um alvo comum para a metilação e silenciamento epigenético do gene no câncer do cólon e sugeriram que o HLTF é um candidato a gene supressor de câncer do cólon.

MAPEAMENTO

Por análises de células somáticas híbridas e por FISH, Lin e outros (1995) mapearam o gene SMARCA3 em 3q25.1-q26.1.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=603257