107400 INHIBITOR PROTEASE 1; PI

Títulos Alternativos; símbolos
PI1
ALFA-1-ANTITRIPSINA; AAT
ANTI-ELASTASE ANTITRYPSIN SERPINA1
DEFICIÊNCIA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA DEFICIÊNCIA, AUTOSSÔMICA RECESSIVA,
Mapa local do gene 14q32.1

DESCRIÇÃO

A anti-tripsina alfa 1 é um inibidor de protease, cuja deficiência está associada com enfisema e doença do fígado. A proteína é codificada por um gene (PI) localizado distalmente no braço longo do cromossomo 14.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

A deficiência da atividade do inibidor de protease está associada com várias das variantes eletroforéticas da alfa-1-antitripsina do soro; Axelsson e Laurell (1965) sugeriram primeiro que os genes das variante eletroforéticas são alélicas à deficiência do gene. Laurell e Eriksson (1963) descreveram a ausência da alfa-1-antitripsina do plasma em pacientes com doença degenerativa dos pulmões levando à morte em idade mediana. (Eriksson (1989) deu uma contribuição histórica incluindo a linhagem de sua primeira família (Eriksson, (1965).) Alterações enfisematosas envolvem primariamente os campos mais baixos dos pulmões (Bell, 1970).

Muitas variantes eletroforéticas da alfa-1-antitripsina do soro têm sido descritas, a começar com aquelas relatadas por Axelsson e Laurell (1965). Algumas dessas variantes são associadas com reduzida atividade de protease e ocasionalmente com conseqüências clínicas. Kueppers e Bearn (1967) estudaram uma família Italiana com múltiplos membros heterozigotos para uma variante eletroforética que não pôde ser distinguida das que Axelsson e Laurell (1965) encontraram numa família suíça. O polimorfismp da pré-albumina descrito por Fagerhol e Braend (1965) foi mostrado por Fagerhol e Laurell (1967) por ser o mesmo polimorfismo da alfa-1-antitripsina. Fagerhol (1968) sugeriu que o sistema fosse chamado Pi para inibidor de protease.

Gans e outros (1969) descreveram a cirrose familiar do fígado infantil em presumidos homozigotos para a deficiência da alfa-1-antitripsina. Udall e outros (1982) especularam que um fator na patogênese da cirrose infantil poderia ser a falta do inibidor de protease em contra-atuar nos efeitos das proteases que atravessam a barreira intestinal no neonato. Lake-Bakaar e Dooley (1982) descobriram que a alfa-1-antitripsina é um importante inibidor proteolítico na bile, proporcionando, assim, sustentação para a teoria sobre a patogênese por Udall e outros (1982).

Aagenaes e outros (1972) descreveram o retrato clínico em crianças com o genótipo ZZ como a colestase (interrupção do fluxo da bile) neonatal. Cinco desses casos foram descritos.
Morin e outros (1975) concluíram que heterozigotos não têm risco aumentado de cirrose alcoólica. Eriksson e outros (1986) concluíram que o risco de cirrose e câncer no fígado está aumetado para homens homozigotos para a deficiência de alfa-1-antitripsina mas não para mulheres. O achado sugeriu efeitos adicionais de fatores exógenos. Geddes e outros (1977) descobriram que a freqüência de fenótipos não M foi aumentada em significativa extensão em pacientes com alveolite esclerótica com ou sem artrite reumatóide. Fargion e outros (1981) descobriram uma freqüência aumentada de fenótipos não M em pacientes com carcinoma hepatocelular. Além disso, pacientes com câncer no fígado e fenótipo não M tinham uma média de idade menor que aqueles com o fenótipo M.

As correlações fenotípicas indicam que existem três tipos de mutações: aquelas produzindo deficiência de PI, mutações nulas, e mutações causando função alterada no produto do gene. A PI Z e a PI M (Malton) são mutações de deficiência com risco aumentado somente de enfisema. As mutações nulas estão associadas somente com enfisema. A PI Pittsburgh é um exemplo de mutação levando à função alterada do produto do gene com desordem de sangramento como apresentação clínica. Crystal (1990) proporcionou uma revisão compreensia do relacionamento patogênico entre a deficiência em AAT e enfisema e a doença do fígado, incluindo uma lista detalhada de várias mutações que têm sido identificadas e uma discussão sobre as possibilidades de terapia.

Um adulto com deficiência em antitripsina e doenças do fígado e dos pulmões combinadas foi relatado por Gherardi (1971). Veja o estudo de Berg e Eriksson (1972) sobre doze casos das doenças combinadas. Contrariando a visão usual de que a doença do fígado, enquanto um risco na criança, não seria um grande risco para adultos com deficiência em alfa-1-antitripsina, Cox e Smyth (1983) descobriram um risco relativamente alto em homens entre 51 e 60 anos de idade. Uma concentração baixa de pré-albumina no soro era um indicador sensível de diminuição na função do fígado.

Wiebcke e outros (1996) confirmaram a ausência de anormalidades na função pulmonar na vasta maioria das crianças com deficiência de alfa-1-PI homozigota. Rodriguez-Cintron e outros (1995) sugeriram que bronquiectasia (dilatação crônica dos brônquios) poderia ser considerada parte do espectro da patologia pulmonar que poderia ser encontrada em indivíduos com deficiência em AAT. Eles descreveram um homem de 21 anos de idade com hemoptise (emissão do sangue proveniente dos pulmões ou dos brônquios em decorrência de hemorragia pulmonar ou brônquica) massiva e deficiência em AAT homozigótica ZZ. Nem a enfisema pan-lobular nem a cirrose do fígado estavam presentes.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

Aproximadamente 30 variantes da alfa-1-antitripsina foram descritas em 1981 (Hug e outros, 1981). Aos alelos foram dados símbolos de acordo com a mobilidade eletroforética do seu produto. Cox (1978) relatou as recomendações de uma oficina na nomenclatura da Pi. Várias reportagens (Bell e Carroll, 1973; Kuhlenschmidt e outros, 1974; Eriksson e Larson, 1975) sugeriram que o defeito poderia sena na sialiltransferase e que a deficiência da antitripsina no sangue é o resultado da secreção diminuída pelos hepatócitos, aumento da remoção de proteínas pouco sialiadas, ou ambas as condições. É difícil ver como isso poderia ser a causa da herança co-dominante ou contribuir para os diferentes tipos que parecem ser produtos de ao menos 30 alelos diferentes, a menos que a substituição de um aminoácido interferisse com a sialização.

Yoshida e outros (1976) estudaram uma proteína variante de um homozigto ZZ e mostraram duas substituições de aminoácidos, de ácido glutâmico para lisina e de ácido glutâmico para glutamina. O conteúdo de ácido siálico da proteína variante foi reduzido, presumivelmente como um resultado da mudança na configuração da proteína já que nenhum dos aminoácidos ligantes a carbohidratos foram substituídos.

Os leucócitos de doença granulomatosa crônica têm um defeito na inativação da antitripsina. Em seus experimentos, George e outros (1984) descobriram que a adição de azide ou catalase aumentaram a eficiência do inibidor mutante. A AT, assim como outros inibitdores de protease-serina tais como antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, e inibidor C1, tem um único sítio reativo inibidor específico ligado a peptídio que é formado entre aminoácidos residuais adjacentes chamados P(1) e P-primer (1). A reatividades desses inibidores com enzimas proteolíticas depende gravemente da natureza do resíduo na posição P(1), a posição central do centro reativo.

Harrison e outros (1990) descreveram um método melhorado para detectar o que eles chamaram de ‘expressador de fenótibo Z baixo’ em heterozigotos MZ. Uma mãe portadora obrigatória estava sendo tipificada como parte do estudo de uma família pareceu ser um heterozigoto PI(M)/PI(nulo). Por rotina de focalização isoelétrica, ela foi tipificada como M, seu filho afetado como Z, e seu marido como MZ. A baixa concentração atípica de peptídeos Z foi demonstrada pelo método melhorado.

Weitz e outros (1992) demonstraram uma correlação entre os níveis do plasma de fibrinopeptídeos específicos de elastase e o genótipo PI. Os níveis desses peptídeos eram mais altos em homozigotos ZZ e intermediários em heterozigotos MZ. Isso foi interpretado como evidência de que a elastase do neutrófilo humano (ELA2; omim 130130) não oposta é responsável pela enfisema em pacientes com a deficiência do inibidor de alfa-1-proteinase.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=107400