*190010 RECEPTOR DE TRANSFERRINA; TFRC
RECEPTOR DE TRANSFERRINA 1; TFR1TFRTRFRCD71

Lócus do gene mapeado 3q29

CLONAGEM

Um anticorpo monoclonal, OKT-9, reconhece um antígeno ubiquamente distribuído na superfície celular de células humanas em ativo crescimento. Ele é uma glicoproteína composta de cadeias polipeptídicas ligadas por dissulfeto, cada uma com 90.000 daltons de peso molecular.

A imunoprecipitação do antígeno de OKT-9 na presença de transferrina etiquetada resulta na precipitação específica da transferrina (Sutherland e outros, 1981), assim, o antígeno de OKT-9 é presumivelmente o receptor de transferrina. Nikinmaa e Schroder (1987) concluíram que a p90 e a TFRC são a mesma proteína: estudos usando anticorpos monoclonais indicaram que a precipitação exaustiva de lisados radioativamente etiquetados com um anticorpo removeu toda a atividade dos lisados com o outro (anticorpo). Mapas de peptídeos de antígenos reconhecidos com ambos os anticorpos mostraram grande similaridade e indicaram que ambos os anticorpos reagem com o mesmo antígeno, o receptor de transferrina humana, mas com diferentes sítios antigênicos da molécula.

FUNÇÃO DO GENE

Casey e outros (1988) analisaram a regulação pelo ferro do gene TFRC por exame de células do camundongo transformadas com construções quiméricas contendo o promotor do gene do receptor da transferrina humana e tanto o gene estrutural para a acetiltransferase cloranfenicol bacteriana quanto o cDNA do TFRC humano. Eles concluíram que ao menos dois elementos genéticos, um na extremidade 5 e outro na extremidade 3 do gene, estavam envolvidos na regulação do gene do receptor de transferrina pelo ferro.

Radoshitzky e outros (2007) demonstraram uma associação de alta afinidade entre o TFR1 e a glicoproteína de entrada do vírus Machupo (um arenavírus do Novo Mundo). [Obs.: Arenavírus é um gênero de vírus. As espécies do tipo são vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV); também estão incluídas as espécies responsáveis pela febre Lassa (febre hemorrágica viral). Vistos em secção transversal, eles mostram partículas granulosas que são ribossomos adquiridos de suas células hospedeiras. É por essa característica que ganharam seu nome, Arena vêm do latim significando areia. Wikipédia.] A expressão do TRF1 humano, mas não a do TFR2 humano (omim 604720), em linhagens de células de ramster, aumentou marcadamente a infecção de viroses pseudotipadas com a glicoproteína dos vírus Machupo, Guanarito e Junin, mas não as da febre Lassa ou das viroses de coriomeningite linfocítica. Um anticorpo anti-TFR1 inibiu eficientemente a replicação das viroses Machupo, Guanarito, Junin e Sabiá, mas não a do vírus Lassa. A depleção (falta) de ferro no meio de cultura aumentou, e a suplementação de ferro diminuiu, a eficiência da infecção pelos pseudovírus Junin e Machupo, mas não pelos pseudovírus Lassa. Radoshitzky e outros (2007) concluíram que o TFR1 é um receptor para as arenaviroses da febre hemorrágica do Novo Mundo.

Ishii e outros (2009) descobriram que a redução de Ppargc1b (omim 608886) [ 5q33

Por busca genômica em bancos de dados com a sequencia da Pcg1 do camundongo (PPARGC1A; omim 604517) como uma pergunta, Lin e outros (2002) identificaram um gene homólogo do camundongo, chamado Ppargc1b. O Ppargc1b codifica uma proteína prevista em 1.014 aminoácidos, e o homem e o camundongo compartilham 70% de identidade na sequência de aminoácidos da PPAGC1B. A Pargc1b contém três motivos LXXLL (Leu-Xaa-Xaa-Leu-Leu , uma sequencia de ligação multifuncional na regulação da transcrição, dois domínios acídicos ricos em ácido glutâmico/aspártico, um sítio de ligação para o fator de célula hospedeira (HCF1; omim 300019)


[OBS.: HCF1 - Frattini e outros (1996) descobriram que o gene mapeia na região sintênica (correspondente à humana) Xq28 em como nos humanos, está em estreita proximidade com o gene da proteína de ligação à renina, em uma região de 100 quilobases que também inclui os genes da L1cam e do receptor de vasopressina de tipo 2.

Wilson e outros (1995) descobriram que os transcritos de HCF e a proteína são mais abundantes em tecidos fetais e da placenta e linhagens celulares, sugerindo um papel na proliferação celular. Em adultos, a proteína HCF é abundante nos rins, mas não no cérebro, um sítio de infecção latente do vírus herpes simples (HSV) e um sítio onde os níveis de HCF podem influenciar na progressão da infecção por HSV.]

,e um motivo de reconhecimento de RNA no terminal C. Análises de Northern blot mostraram expressão abundante dos transcritos de Ppargc1b de 9 e 5 quilobases no tecido adiposo marrom e no coração, e moderada expressão no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo branco.
Kressler e outros (2002) usaram PCR-RT para amplificar a lente total do PPARGC1B, ao qual eles se referiram como PERC (coativador do receptor de estrogênio relacionado a PGC-1), em células HeLa. O PPARGC1B codifica uma proteína de 1.023 aminoácidos com as mesmas características estruturais da Ppargc1b (do camundongo fica com letra minúscula porque não é humana), relatada por Lin e outros (2002), e uma isoforma menor carecendo de 39 aminoácidos (os resíduos de 156 a 194). Análises de imunofluorescência mostraram que a PPARGC1B localiza-se no núcleo. Análises de PCR-RT da Ppargc1b do camundongo mostraram expressão abundante da isoforma maior no coração, no músculo esquelético, níveis intermediários no cérebro, rins, fígado e glândulas adrenais, e níveis baixos no ovário, intestino, e tecido adiposo branco.]

em osteoclastos primários do camundongo diminuiu sua diferenciação e biogênese mitocondrial. A expressão do receptor de transferrina foi induzida nos osteoclastos por via da proteína 2 regulatória do ferro (IREB2; omim 147582), e a captura do ferro por meio do Tfrc promoveu a diferenciação do osteoclasto e a atividade de reabsorção do osso, a qual está associada com a indução da respiração mitocondrial, produção de espécies reativas de oxigênio, e transcrição acelerada da Ppargc1b. A quelação (despolarização? – quelação é a formação de um complexo envolvendo um íon metálico e dois ou mais grupamentos polares de uma única molécula, assim, no heme, o íon Fe2+ é quelado pelo anel de porfirina) do ferro inibiu a reabsorção osteoclástica do osso e protegeu os camundongos fêmea contra a perda óssea seguida de deficiência de estrogênio resultante da ovariectomia. Ishi e outros (2009) concluíram que a biogênese mitocôndria, a qual é induzida pela PPARGC1B e suportada pela captura de ferro por meio do TFRC para utilização pelas proteínas respiratórias da mitocôndria, é fundamental para a ativação do osteoclasto e metabolismo do osso. [Obs. O osteoclasto remove o tecido do osso e o osteoblasto forma o osso.]


MAPEAMENTO

Por estudos de células somáticas híbridas, Goodfellow e outros (1982) assinaram o lócus do TFR no cromossomo 3. Miller e outros (1983) confirmaram a assinatura no cromossomo 3, especificamente em 3q22-qter. Por hibridização em sítio, Rabin e outros (1985) restringiram a assinatura a 3q26.2-qter. Adriaansen e outros (1990) confirmaram a assinatura no cromossomo 3 por estudo em células somáticas híbridas. Usando análises de ligação, células somáticas híbridas e painéis de mapeamento de radiação híbrida, e fluorescência em sítio de hibridização, Kashuba e outros (1997) refinaram a localização do gene TFRC em 3q29.

Valenzuela e outros (1991) descobriram associação altamente significativa entre fenótipos de Rh (omim 111700) e a capacidade total de ligação do ferro, isto é, da transferrina. Criancas com a especificidade RhC tinham valores mais altos do que indivíduos não C ou c. Valenzuela e outros (1991) sugeriram que esse achado pode ser significativo em relação à manutenção do polimorfismo do Rh e incompatibilidade fetomaternal.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

Os atletas, tais como cliclistas, algumas vezes usam a eritropoietina, que foi oficialmente incluída na lista de substâncias banidas do Comitê Olímpico Internacional desde 1990, como uma droga estimulante. Gareau e outros (1994) apresentaram evidência de que o nível de receptores de transferrina no sangue pode ser usado como meio de detecção de uso inapropriado de Epo.

MODELO ANIMAL

Levy e outros (1999) romperam o gene do receptor de transferrina, o qual eles chamaram Trfr, nos camundongos. Os camundongos mutantes homozigotos não foram viáveis além dos 12 dias e meio de vida e tiveram anemia severa com hidropsia (acúmulo de líquido aquoso e claro em qualquer um dos tecidos ou cavidades do corpo) bem como anomalias neurológicas difusas. Havia alguma variação no estabelecimento da anemia severa, e nos embriões não anêmicos sem edema e necrose tecidual (E9,5), ambos o estresse da eritropoese e anormalidades neurológicas eram aparentes. Os autores concluíram que o ferro inadequado levava à apoptose dos neurônios, mas que os tecidos outros que não os eritrócitos e os neurônios podem obter ferro suficiente para crescer e desenvolver através de mecanismos independentes do ciclo da transferrina. A haploinsuficiência (insuficiência única) do receptor de transferrina resultou em eritrócitos microcíticos e hipocrômicos; os valores normais de hemoglobina (proteína respiratória vermelha das hemáceas que é liberada no sangue quando ocorre hemólise, morte, rompimento das hemáceas) e hematócrito (fração de hemáceas por volume de sangue) eram devidos ao aumento compensatório no número de células. Embora a saturação do ferro da transferina no soro fosse indistinguível da dos camundongos de tipo selvagem, os heterozigotos tinham significativamente menos ferro nos tecidos.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=190010