ALFA-1-ANTITRIPSINA (CONTINUAÇÃO)

HERANÇA

Estudos de famílias indicam herança recessive da deficiência em antitripsina. Nos primeiros estudos, os heterozigotos, quem podem ser detectados quimicamente, não estavam afetados clinicamente; estudos posteriores sugeriram que a heterozigosidade pode predispor à doença dos pulmões (Lieberman, 1969). Por exemplo, dos 12 pacientes com doença obstrutiva dos pulmões antes dos 40 anos, dois foram avaliados por Tarkoff e outros (1968) como homozigotos para a deficiência e um heterozigoto. Entre 103 pacientes, Kueppers e outros (1969) descobriram cinco homozigotos e vinte e cinco heterozigotos para o gene deficiente. Eles sugeriram que, especialmente em homens, a heterozigosidade pode predispor à doença obstrutiva crônica dos pulmões. Stevens e outros (1971) concluíram que heterozigotos podem desenvolver enfisema quantitativamente como aquela dos homozigotos, mas em idade mais avançada. A importância do pronto tratamento de infecções respiratórias e revogação de aerosóis proteolíticos, tabagismo e emprego vinculado à exposição a irritantes respiratórios são importantes medidas preventivas nessas famílias.

Lieberman e outros (1979) acharam uma aumentada freqüência da heterozigosidade para a deficiência da antitripsina em gêmeos e parentes de gêmeos. Eles concluíram que uma fertilidade ‘aumentada’ e a formação de gêmeos pode ser uma vantagem dos heterozigotos para a deficiência na antitripssina. Clark e Martin (1982) descobriram que a freqüência do alelo S em mães de gêmeos dizigóticos (0,008) era do dobro da dos controles (0,044). A frequência do alelo S em parentes de gêmeos monozigóticos e em pais de gêmeos DZ não era mais alta do que nos controles. Freqüências normais foram observadas para o alelo Z. Nenhum indício de fertilidade outro que a própria formação de gêmeos teve acesso. Para estudar a relação entre os tipos de Pi, fertilidade e formação de gêmeos, Boomsma e outros (1992) estudaram 90 pares de gêmeos DZ e 70 de gêmeos MZ holandeses. Eles descobriram que mães de gêmeos dizigotos tinham freqüências dos alelos S e Z três vezes mais altas do que as do grupo de controle. Mães de gêmeos idênticos também tinham freqüência mais alta do alelo S do que os controles. O alelo S pode ser assim aumentado a taxa de ovulação e aumentado o sucesso da gravidez múltipla.

MAPEAMENTO

Uma possível heterogeneidade na frequência da recombinação entre variantes do Pi foi creditada como alélica como relatado por Gedde-Dahl e outros (1972): Pi (Z) tinha menos recombinação com o Gm do que o Pi(não-Z). [Obs.1: Gm é a cadeia pesada da IgG (omim 147100).Obs.2: Piota : diferença transtubular (de fora e de dentro do vaso sanguíneo) na concentração do fosfato (PMID: 1171445). A ligação dos grupos Gm-Piota está firmemente estabelecida (PMID: 810069).] Gedde-Dahl e outros (1975) forneceram dados adicionais da ligação Gm-Pi. Eles consideraram aceitável a heterogeneidade da recombinação das frações de diferentes tipos de Pi entre homens. A maior diferença parecia ser no Pi(Z) e outros alelos. Possíveis explicações incluíam uma deleção no cromossomo, inversões e regulação da recombinação do lócus em desequilíbrio de ligação com o lócus do Pi. Gedde-Dahl e outros (1981) mostraram que a heterogeneidade do alelo específico para ligação Gm-Pi é atribuível à reduzida recombinação recombinação em heterozigotos com o alelo Z. Eles acharam um razão de igualdade sexual para variantes “não-Z’ do Pi opostas na razão de 1 para 2 entre homens e mulheres em famílias com alelo ‘Z’.

A localização da Gm e do Pi no 6p foi excluída por Bender e outros (1979). Estudando células de hepatomas de camundongo ou de rato híbridas com linfócitos humanos, Darlington e outros (1982) e Pearson e outros (1981) conseguiram a assinatura direta do lócus do Pi no cromossomo 14. A partir do estudo de 2 famílias com anomalias do braço longo do cromossomo 14, Cox e outros (1982) localizaram a GM em 14q32.3 e a PI em uma posição mais próxima entre 14q24.3 e 14q32.1. Os genes da imunoglobulina estão em uma região do cromossomo anotada por sua alta freqüência de quebras associadas ao rearranjamento do cromossomo, ocorrendo ambas espontaneamente em linfócitos cultivados e em certas malignâncias.

Por hibridização em sítio, Schroeder e outros (1985) restringiram a assinatura do lócus do PI em 14q31-q32. Turleau e outros (1984) estudaram um paciente com deleção intersticial do 14q e assinaram o lócus do PI em 14q32.1 por mapeamento de exclusão. Em um paciente similar com uma deleção intersticial do 14q, Yamamoto e outros (1986) confirmaram a assinatura em 14q32.1. Pelo princípio de dosagem, os níveis de alfa-1-antitripsina no paciente estava somente pela metade daquela em parentes e em controles.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=107400