Trecho do OMIM sobre a antitripsina alfa 1, que é um inibidor de protease que se liga às proteases: elastase, tripsina, quimotripsina (um inibidor da protease digestiva), trombina e proteases bacterianas.Tradução: Isabela Matheus
107400 PROTEASE INHIBITOR 1; PI
Alternative titles; symbols
PI1ALPHA-1-ANTITRYPSIN; AATANTI-ELASTASEANTITRYPSINSERPINA1ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY, AUTOSOMAL RECESSIVE, INCLUDED
Gene map locus 14q32.1
TEXT
DESCRIPTION
Alpha-1-antitrypsin is a protease inhibitor, deficiency of which is associated with emphysema and liver disease. The protein is encoded by a gene (PI) located on the distal long arm of chromosome 14.
A antitripsina alfa 1 é um inibidor de protease cuja deficiência está associada com a enfisema e doenças do fígado. A proteína é codificada por um gene (PI) localizado distantemente no braço longo do cromossomo 14.
CLINICAL FEATURES
Deficiency of protease inhibitor activity is associated with several of the electrophoretic variants of serum alpha-1-antitrypsin; Axelsson and Laurell (1965) first suggested that the genes for electrophoretic variants are allelic with the deficiency gene. Laurell and Eriksson (1963) described absence of alpha-1-antitrypsin from the plasma in patients with degenerative lung disease leading to death in middle life. (Eriksson (1989) gave an interesting historical account including the pedigree of his first family (Eriksson, 1965).) Emphysematous changes involve primarily the lower lung fields (Bell, 1970).
A deficiência da atividade do inibidor de protease está associada a várias das variantes eletroforéticas da antiripsina alfa 1 no soro; Axelsson e Laurell (1965) sugeriram primeiro que os genes das variantes eletroforéticas são alélicos à deficiência do gene (são alelos que tornam o gene deficiente). Laurell e Erilsson (1963) descreveram a ausência de antitripsina alfa 1 do plasma de pacientes com doença degenerativa dos pulmões , levando à morte na metade da vida. (Eriksson (1989) ofereceu uma avaliação histórica interessante incluindo a linhagem de sua primeira família (Eriksson, 1965).) Alterações enfisematosas envolvem primariamente os campos mais baixos dos pulmões (Bell,1970).
Many electrophoretic variants of serum alpha-1-antitrypsin have been described, beginning with those reported by Axelsson and Laurell (1965). Some of these variants are associated with reduced protease activity and occasionally with clinical consequences. Kueppers and Bearn (1967) studied an Italian family with multiple members heterozygous for an electrophoretic variant that could not be distinguished from that which Axelsson and Laurell (1965) found in a Swedish family. The polymorphism of prealbumin described by Fagerhol and Braend (1965) was shown by Fagerhol and Laurell (1967) to be the same as the alpha-1-antitrypsin polymorphism. Fagerhol (1968) suggested that the system be called Pi for protease inhibitor.
Muitas variants eletroforéticas da antitripsina alfa 1 so soro tem sido descritas, iniciando com aquelas retratadas por Axelsson e Laurell (1965). Algumas dessas variantes são associadas com atividade de protease reduzida e ocasionalmente com conseqüências clínicas. Kuppers e Bearn (1967) estudaram uma família italiana com múltiplos membros heterozigotos fará uma variante eletroforética que não podia ser distinguida daquelas que Axelsson e Laurell (1965) acharam numa famíla sueca. O polimorfismo da pré-albumina descrito por Fagerhol e Braend (1965) foi demonstrado por Fagerhol e Braend (1965) como o mesmo polimorfismo da antitripsina alfa 1. Fagerhol (1968) sugeriu que o sistema fosse chamado Pi por ser inibidor de protease.
Gans et al. (1969) described familial infantile liver cirrhosis in presumed homozygotes for alpha-1-antitrypsin deficiency. Udall et al. (1982) speculated that a factor in the pathogenesis of infantile cirrhosis may be lack of protease inhibitor to counteract the effects of proteases that cross the intestinal barrier in the neonate. Lake-Bakaar and Dooley (1982) found that alpha-1-antitrypsin is an important proteolytic inhibitor in bile, thus providing support of the pathogenetic theory of Udall et al. (1982). Aagenaes et al. (1972) described the clinical picture in children with the ZZ genotype as neonatal cholestasis. Five such cases were described.
Gans e outros (1969) descreveram uma cirrose do fígado infantil de famíla em presumidos homozigtos para deficiência de antitripsina alfa 1. Udall e outros (1982) especularam que um fator na patogênese da cirrose infantil pode ser a falta do inibidor de protease para conter o efeito de proteases que atravessam a barreira intestinal dos neonatos. Lake-Bakaar e Dooley (1982) descobriram que a antitripsina alfa 1 é um importante inibidor proteolítico na bile, assim proporcionando fundamentos à teoria petogênica de Udall e outros (1982). Aagenaes e outros (1972) descreveram o retrato clínico numa criança com o genótpo ZZ como colestase (interrupção do fluxo da bile.dic Stedman) neonatal. Cinco casos foram descritos.
Morin et al. (1975) concluded that heterozygotes are not at increased risk of alcoholic cirrhosis. Eriksson et al. (1986) concluded that the risk of cirrhosis and liver cancer is increased for males homozygous for alpha-1-antitrypsin deficiency but not for females. The finding suggested additive effects of exogenous factors. Geddes et al. (1977) found that the frequency of non-M phenotypes was increased to a significant extent in patients with sclerosing alveolitis with or without rheumatoid arthritis. Fargion et al. (1981) found an increased frequency of non-M phenotypes in patients with hepatocellular carcinoma. Furthermore, patients with liver cancer and a non-M phenotype had a lower average age than those with an M phenotype.
Morin e outros (1975) concluiram que heterozigotos não estão em risco aumentado para cirrose alcoólica. Eriksonn e outros (1986) concluíram que o risco da cirrose e do câncer no fígado é aumentada para homens homozigotos para deficiência em antitripsina alfa 1, mas não para mulheres. O achado sugeriu efeitos adicionais de fatores exógenos. Geddes e outros (1977) acharam que a freqüência de fenótipos não-M foi aumentada para uma significativa extensão em pacientes com alveolite esclerosante com ou sem artrite reumatóide. Fargion e outros (1981) acharam uma freqüência aumentada de fenótipos não-M em pacientes com carcinoma hepatocelular. Além disso, pacientes com câncer no fígado e um fenótipo não-M tiveram uma média de idade mais baixa do que aqueles com o fenótipo M.
Phenotypic correlations indicate that there are 3 types of mutations: those producing deficiency of PI, null mutations, and mutations causing altered function of the gene product. PI Z and PI M(Malton) are deficiency mutations that are associated with both emphysema and liver disease. PI S, M(Heerlen), M(Mineral Springs), M(Procida), M(Nichinan), I, and P(Lowell) are deficiency mutations with an increased risk of emphysema only. The null mutations are associated with emphysema only. PI Pittsburgh is an example of a mutation leading to altered function of the gene product with a bleeding disorder as the clinical presentation. Crystal (1990) gave a comprehensive review of the pathogenetic relationship between AAT deficiency and emphysema and liver disease, including a detailed listing of the various mutations that have been identified and a discussion of the possibilities for therapy.
Correlações fenotípicas indicaram que existem três tipos de mutações: aquelas produzindo deficiência de PI, mutações nulas e mutações causando funções alteradas do produto do gene. PI Z e PI M (Malton) são mutações de deficiência que são associadas com ambas enfisema e doença do fígado. PI S, M(heerlen), M (Mineral Springs), M(Procida), M(Nichian), I, e P (Lowell) são mutações de deficiência com um risco aumentado só para enfisema. As mutações nulas são associadas somente com enfisema. PI Pittsburgh é um exemplo de uma mutação levendo à função alterada do produto do gene com uma desordem de sangramento assim como de apresentação clínica. Crystal (1990) apresentou uma revisão compreensiva do relacionamento patogênico entre a deficiência AAT e a enfisema de doença do fígado, incluindo uma listagem detalhada das várias mutações que têm sido identificadas e uma discussão sobre as possibilidades para terapia.
An adult with antitrypsin deficiency and combined liver and lung disease was reported by Gherardi (1971). See the study of 12 cases of combined disease by Berg and Eriksson (1972). Contrary to the usual view that liver disease, while a risk in children, is not a great risk to adults with alpha-1-antitrypsin deficiency, Cox and Smyth (1983) found a relatively high risk in men between 51 and 60 years. A low concentration of serum prealbumin was a sensitive indicator of impaired liver function.
Um adulto com deficiência de antitripsina e doença combinada do fígado e dos pulmões foi revelado por Gherardi (1971). Contrariamente à visão usual de que a doença do fígado, enquanto um risco para crianças, não é um grande risco para adultos com deficiência de antitripsina alfa 1, Cox e Smyth (1983) acharam um risco relativamente alto em homens entre os 51 e 60 anos. Uma baixa concentração sérica de pré-albumina foi o indicador sensitivo da reduzida função do fígado.
Wiebicke et al. (1996) confirmed the absence of pulmonary function abnormalities in the vast majority of children with homozygous alpha-1-PI deficiency. Rodriguez-Cintron et al. (1995) suggested that bronchiectasis should be considered part of the spectrum of pulmonary pathology that may be encountered in individuals with AAT deficiency. They described a 21-year-old man with massive hemoptysis and homozygous ZZ AAT deficiency. Neither panlobular emphysema nor cirrhosis of the liver was present.
Wiebicke e outros (1996) confirmaram a anormalidade da ausência da função pulmonar na vasta maioria de crianças homozgotas com deficiência de alfa-1-PI. Rodriguez-Cintron e outros (1995) sugeriram que bronquiectasia [dilatação crônica dos brônquios ou bronquíolos; broncodilatação. dic.Stedman] podia ser considerada parte do espectro de patologia pulmonar que pode ser encontrado em indivíduos com deficiência de AAT. Eles descreveram um homem de 21 anos de idade com hemoptise [emissão de sangue proveniente dos pulmões. Dic Stedman] masiva e homozigoto ZZ para a deficiência de AAT.
BIOCHEMICAL FEATURES
About 30 variants of alpha-1-antitrypsin had been described by 1981 (Hug et al., 1981). The alleles have been given symbols according to the relative electrophoretic mobility of the allele product. Cox (1978) reported the recommendations of a workshop on Pi nomenclature. Several reports (Bell and Carroll, 1973; Kuhlenschmidt et al., 1974; Eriksson and Larsson, 1975) have suggested that the defect may be in a sialyltransferase and that deficiency of antitrypsin in the blood is the result of impaired secretion from hepatocytes, increased clearance of the undersialated protein, or both. It is difficult to see how this could cause codominant inheritance or account for the different types that appear to be the products of at least 30 different alleles, unless an amino acid substitution interferes with sialidation.
Aproximadamente 30 variantes de antitripsina alfa 1 foram escritas em 1981 (Hug e outros 1981). Os alelos ganharam símbolos de acordo com a mobilidade eletroforética relativa do produto do alelo. Cox (1978) referiu recomendações de uma aula prática/oficina sobre a nomenclatura de PI. Várias reportagens (Bell e Carroll; 1973; Kuhlenschmidt e outros, 1974; Eriksson e Larsson, 1975) sugeriram que o defeito poderia ser numa sialiltransferase (transferase da saliva? OMIM números 602546, 606494 {Sialyltransferases, como ST3GAL3, catalisam a transferência do ácido siálico [da saliva] para posições terminais nos grupos carboidratos de glicoproteínas e glicolipídeos e são chaves determinantes para uma variedade de processos celulares de recognição},604402 {gangliosídeos (o mesmo que) glicoesfingolipídeo contendo ácido siálico ou gangliosídeos,têm várias funções biológicas importantes. GM3, uma membrana de glicoesfingolípídeos, participa na introdução da diferenciação, modulação e proliferação, manutenção da morfologia do fibroblasto, sinal de tradução, e adesão celular mediada pela integrina. ST3GAL5 é responsável pela síntese de GM3 (Ishii e outros, 1998), 601123, entre outros) e que esta deficiência de antitripsina no sangue é o resultado da secreção diminuída a partir de hepatócitos, aumento de remoção (espaço livre) das proteínas sob acidificação siálica (?), ou ambos. É difícil ver como isso pode causar herança co-dominante ou registro para dois dferentes tipos que parecer ser produtos de ao todo 30 alelos diferentes, a não ser que a substituição de um aminoácido interfira com a sialização.
Yoshida et al. (1976) studied a variant protein from a ZZ homozygote and showed 2 amino acid substitutions, glutamic acid to lysine and glutamic acid to glutamine. The sialic acid content of the variant protein was reduced, presumably as a result of change in configuration of the protein since none of the carbohydrate-binding amino acids were substituted.
Yoshida e outros (1976) estudaram proteínas variantes de um homozigoto ZZ e demonstraram duas substituições de aminoácidos, de ácido glutâmico para lisina e de ácido glutâmico para glutamina. O coneúdo de ácido siálico da proteína variante estava reduzido, presumivelmente como um resultado da mudança na configuração da proteína uma vez que nenhum aminoácido de ligação a carboidrato estava substituído.
The leukocytes of chronic granulomatous disease have a defect in inactivation of antitrypsin. In their experiments, George et al. (1984) found that addition of azide or catalase enhanced the effectiveness of the mutant inhibitor. AT, like other serine protease inhibitors such as antithrombin III, alpha-2-antiplasmin, and C1-inhibitor, has a single inhibitor-specific reactive site peptide bond that is formed between adjacent amino acid residues termed P(1) and P-prime(1). The reactivity of these inhibitors with proteolytic enzymes depends heavily on the nature of the residue at position P(1), the central position of the reactive center.
Os leucócitos na doença granulomatosa crônica têm um defeito na inativação da antitripsina. Em seus experimentos, George e outros (1984) acharam que a adição de azida (um composto que contém o grupamento –N3, monovalente;dic.Stedman) ou catalase intensificou a efetividade do inibidor mutante. AT, como outras serinas (ácido2-amino3- hidroxipropanóico; o L-isômero é um dos aminoácidos presenes nas proteínas; dic.Stedaman) inibidoras de protease tal como a antitrombina III, alfa-2-antiplasmina, e C1-inibidora, teve um único sítio reativo a inibidor específico de peptídio ligado que é formado entre resíduos de aminoácidos adjascentes chamados P(1) e P-prime(1). A reatividade desses inibidores com enzimas proteolíticas depende excessivamente da natureza do resíduo na posição P(1), a posição central do centro reativo.
Harrison et al. (1990) described an improved method for detecting what they termed 'low Z expressor' phenotype in MZ heterozygotes. An obligate carrier mother who was being typed as part of a family study appeared to be a PI(M)/PI(null) heterozygote. By routine isoelectric focusing, she was typed as M, her affected child as Z, and her husband as MZ. Atypically low concentrations of circulating Z peptides were demonstrated by the improved method.
Harrison e outros (1990) descreveram um método melhorado para detectar o que eles chamaram fenótipo “baixo expressor de Z” (expressante de pouco Z) nos heterozigotos MZ. Uma mãe portadora obrigatória que estava sendo caracterizada como parte de uma família em estudo pareceu ser heterozigota PI(M)/PI(null). Através da rotina de enfoque isoelétrico, ela foi caracterizada como M, seu filho afetado como Z, e seu Marido como MZ. Baixas concentrações atípicas de peptídeos Z circulantes foram demonstradas pelo método melhorado.
Weitz et al. (1992) demonstrated a correlation between plasma levels of elastase-specific fibrinopeptides and PI genotype. The levels of these peptides were highest in ZZ homozygotes and intermediate in MZ heterozygotes. This was interpreted as evidence that unopposed human neutrophil elastase (ELA2; 130130) is responsible for emphysema in patients with alpha-1-proteinase inhibitor deficiency.
Weitz e outros (1992) demonstraram uma correlação entre níveis plasmáticos de fibrinopeptídeos de genótipos específicos de elastase e PI. Os níveis desses peptídeos estavam mais altos em homozogotos ZZ e intermediários em heterozigotos MZ. Isso foi interpretado como evidência de que a elastase humana no neutrófilo não antagonizada é responsável pelo enfisema em pacientes com deficiência no inibidor da proteinase alfa1.
INHERITANCE
Family studies indicate recessive inheritance of antitrypsin deficiency. In early studies, heterozygotes, who can be detected chemically, were unaffected clinically; later studies suggested that heterozygosity may predispose to lung disease (Lieberman, 1969). For example, of 12 patients with obstructive lung disease present before age 40 years, 2 were judged by Tarkoff et al. (1968) to be homozygous for the deficiency and 1 heterozygous. Among 103 patients, Kueppers et al. (1969) found 5 homozygotes and 25 heterozygotes for the deficiency gene. They suggested that, especially in males, heterozygosity may predispose to chronic obstructive lung disease. Stevens et al. (1971) concluded that heterozygotes may develop emphysema qualitatively like that in homozygotes, but at a later age. The importance of prompt treatment of respiratory infections and avoidance of proteolytic aerosols, smoking and employment entailing exposure to respiratory irritants are important preventive measures in these families.
Estudos de família indicaram uma herança recessive de deficiência de antitripsina. Em primeiros estudos, heterozigotos, que podiam ser detectados quimicamente, não eram afetados clinicamente; estudos posteriores sugeriram que a heterosigosidade pode predispor a doenças nos plmões (Liberman, 1969). Por exemplo, de doze pacientes com doença pulmonar obstrutiva presente antes dos quarenta anos de idade, dois foram julgados por Tarkoff e outros (1968) como homozigotos para a deficiência e um heterozigoto. Entre 103 pacientes, Kueppers e outros (1969) acharam 5 homozigotos e 25 heterozigotos para a deficiência no gene. Eles sugeriram que, especialmente nos homens, a heterosogosidade pode predispor a doença crônica obstrutiva dos pulmões. Stevens e outros (1971) concluíram que heterozigotos podem desenvolver enfisema qualitativamente similar à dos homozigotos, mas em idade mais avançada. A importância do pronto tratamento de infecções respiratórias e de se evitar aerosóis proteolíticos, tabagismo e emprego vinculado à exposição à irritantes respiratórios são medidas preventivas importantes nessas famílias.
Lieberman et al. (1979) found an increased frequency of heterozygosity for antitrypsin deficiency in twins and parents of twins. They concluded that 'increased' fertility and twinning may be heterozygous advantages for antitrypsin deficiency. Clark and Martin (1982) found that the frequency of the S allele in mothers of dizygotic twins (0.088) was double that in controls (0.044). The frequency of S in the parents of monozygotic twins and in fathers of DZ twins was no higher than in controls. Normal frequencies were observed for the Z allele. No fertility indices other than twinning itself were available. To study relationships between Pi types, fertility, and twinning, Boomsma et al. (1992) studied 90 DZ and 70 MZ Dutch twin pairs and their parents. They found that mothers of dizygotic twins had frequencies of the S and Z alleles that were 3 times higher than those in a control sample. Mothers of identical twins also had a higher frequency of S than controls. The S allele may thus both increase ovulation rate and enhance the success of multiple pregnancies.
Lieberman e outros (1979) acharam uma freqüência aumentada de heterosigosidade para deficiência de anttripsina em gêmeos idênticos e parentes de gêmeos. Eles concluíram que fertilidade aumentada e de gêmeos podem ser vantagens de heterozigoto por deficiência de antitripsina. Clark e Martin (1982) acharam que a freqüência do alelo S em mães de gêmeos dizigotos [provenientes de zigotos diferentes, não são idênticos] (0.088) era o dobro do que em controles (0.044). A freqüência do alelo S em parentes de gêmeos monozigóticos e em pais de gêmeos DZ (com os alelos DZ) não era mais alta do que nos controles. Freqüências normais foram observadas para o alelo Z. Nenhum indício de fertilidade outra que não a de gêmeos de mesma natureza era avaliável. Para estudar relacionamentos entre tipos de Pi, fertilidade e geração de gêmeos, Boomsma e outros (1992) estudaram 90 pares de gêmeos DZ e 70 pares de gêmeos MZ holandeses e seus parentes. Eles descobriram que mães de gêmeos dizigóticos tinham as freqüências dos alelos S e Z três vezes mais alta do que as mães da amostra de controle. Mães de gêmeos idênticos também tinham freqüência do S mais alta do que a dos controles. O alelo S pode, assim, aumentar a taxa de ovulação e intensificar a suscetibilidade à gravidez múltipla.
MAPPING
A possible heterogeneity in recombination frequency between Pi variants believed to be allelic was reported by Gedde-Dahl et al. (1972): Pi(Z) had less recombination with Gm than Pi(non-Z). Gedde-Dahl et al. (1975) gave further data on the Gm-Pi linkage. They considered heterogeneity of recombination fraction among males of different Pi types to be likely. The major difference seemed to be between the Pi(Z) and other alleles. Possible explanations included a chromosomal deletion, inversion or locus regulating recombination in linkage disequilibrium with the Pi locus. Gedde-Dahl et al. (1981) showed that the allele-specific heterogeneity of Gm-Pi linkage is attributable to 'reduced' recombination in Z-allele heterozygotes. They found an equal sex ratio for Pi 'non-Z' variants, as opposed to a 1:2 male-female ratio for 'Z' families.
Uma possível heterogeneidade na freqüência de recombinação entre variantes de Pi acreditada por ser alélica foi reportada por Gedde-Dahl e outros (1972): Pi(Z) teve menos recombinação com Gm do que Pi (não-Z). Gedde-Dahl e outros (1975) deram dados adicionais sobre a ligação Gm-Pi. Eles consideraram a heterogeneidade das frações de recombinação entre homens de diferentes tipos de Pi para serem similares. A maior diferença pareceu ser entre o Pi(Z) e os outros alelos. Possíveis explicações incluem uma deleção cromossômica, a inversão ou recombinação regulatória do lócus em ligação desequilibrada com o lócus do Pi. Gedde-Dahl e outros (1981) demonstraram que a heterogeneidade alelo-específica da ligação Gm-Pi é atribuível a uma reduzida recombinação dos alelos Z em heterozgotos. Eles acharam uma razão igual relativa ao sexo para variantes de Pi não Z, como razão de oposição de 1 homem para 2 mulheres por família “Z”.
The location of Gm and Pi on 6p was excluded by Bender et al. (1979). By studying hybrids of mouse or rat hepatoma cells with human lymphocytes, Darlington et al. (1982) and Pearson et al. (1981) achieved direct assignment of the Pi locus to chromosome 14. From study of 2 families with abnormalities of the long arm of chromosome 14, Cox et al. (1982) localized GM to 14q32.3 and PI to a more proximal position between 14q24.3 and 14q32.1. The immunoglobulin genes are in a chromosome region noted for its high frequency of breaks associated with chromosome rearrangement, occurring both spontaneously in cultured lymphocytes and in certain malignancies.
A localização de Gm e Pi no cromossomo 6p foi excluída por Bender e outros (197). Através do estudo de células de hepatoma (carcinoma hepatocelular) híbridos de camundongo ou rato com linfócitos humanos, Darlington e outros (1982) e Pearson e outros (1981) a concluíram a marcação direta do lócus de Pi no cromossomo 14. A partir do estudo de duas famílias com anormalidades do braço long do cromossomo 14, Cox e outros (1982) localizaram GM no 14q32.3 e PI numa região proximal entre 14q24.3 e 14q32.1. Os genes da imunoglobulina estão numa região cromossômica conhecida por sua alta freqüência de quebras associada com rearranjo cromossômico, ocorrendo ambas espontaneamente em linfócitos em cultura e em certas malignidades.
By in situ hybridization, Schroeder et al. (1985) narrowed the assignment of the PI locus to 14q31-q32. Turleau et al. (1984) studied a patient with an interstitial deletion of 14q and assigned the PI locus to 14q32.1 by exclusion mapping. In a similar patient with an interstitial deletion of 14q, Yamamoto et al. (1986) confirmed the assignment to 14q32.1. By the dosage principle, the level of alpha-1-antitrypsin in the patient was only about half of that in his parents and in controls.
Através de hibridização “ in situ”, Schroeder e outros (1985) restringiram o assinalamento do lócus de Pi em 14q31-32. Turleau e outros (1984) estudaram um paciente com uma deleção intersticial de 14q e assinalaram o lóculs PI no cromossomo 14q32.1 por exclusão de mapeamento. Num paciente similar com uma deleção intersticial do 14q, Yamamoto e outros (1986) confirmaram o assinalamento no 14q32.1. Através de dosagem da origem, o nível de antitripsina alfa 1 no paciente era só aproximadamente metade daquela em seus parentes e em controles.
domingo, 30 de março de 2008
Trecho do OMIM sobre a antitripsina alfa 1, que é um inibidor de protease que se liga às proteases: elastase, tripsina, quimotripsina (um inibidor da protease digestiva), trombina e proteases bacterianas.Tradução: Isabela Matheus
107400 PROTEASE INHIBITOR 1; PI
Alternative titles; symbols
PI1ALPHA-1-ANTITRYPSIN;
AAT
ANTI-ELASTASEANTITRYPSINSERPINA1ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY, AUTOSOMAL RECESSIVE, INCLUDED
Gene map locus 14q32.1
TEXT
MOLECULAR GENETICS
Lai et al. (1983) cloned the alpha-1-antitrypsin gene and showed that it contains 3 introns in the peptide-coding region. All persons showed 2 distinct bands (9.6 kb and 8.5 kb long) when the cloned gene was used as a hybridization probe to analyze EcoRI-digested genomic DNA. Analysis using only intronic DNA as probe showed that the authentic gene resides in the 9.6-kb fragment. The other gene may be a pseudogene. See 107410.
Lai e outros (1983) clonaram o gene da antitripsina alfa 1 e mostraram que ele contém três íntrons na região codificadora de peptídeo. Todas as pessoas mostraram duas bandas distintas (9.6 kb e 8.5 quilobases de comprimento) quando o gene clonado foi usado como uma prova de hibridização para análise do DNA assimilado no genoma de EcoRi. Análises usando somente DNA de íntrons como prova demonstraram que o gene autêntico reside no fragmento de 9.6 quilobases. O outro gene pode ser um pseudogene. Veja OMIM 107410.
Long et al. (1984) provided the complete cDNA sequence of the PI gene. The genomic length of the gene is 10.2 kb with a 1,434-bp coding region. The gene has 4 introns; exon 1, the 5-prime portion of exon 2, and the 3-prime portion of exon 5 are noncoding regions. The first intron, 5.3 kb long, contains a 143-amino acid open reading frame (which does not appear to be an actual protein coding region), an Alu family sequence, and a pseudotranscription initiation region. Carrell (1986) cited evidence for the existence of 2 genes coding for alpha-1-antitrypsin, although the plasma findings are compatible with expression of the alleles at a single locus. Sefton et al. (1989) used pulsed field gel electrophoresis to demonstrate that the genes encoding alpha-1-antitrypsin and alpha-1-antichymotrypsin (AACT) are approximately 220 kb apart and oriented in opposite directions. By in situ hybridization, Ledbetter et al. (1987) localized the AAT locus to mouse chromosome 12.
Long e outros (1984) proporcionaram a seqüencia completa do clone de DNA do gene PI. A extensão genômica do gene é de 10.2 quilobases com uma região codificadora de 1.434 pares de bases. O gene tem quatro íntrons; um éxon, a porção da extremidade 5 do éxon 2, e a porção da extremidade 3 do éxon 5 são regiões não codificadoras. O primeiro ínron, de 5.3 quilobases de comprimento, contém uma fase de leitura aberta [fase de leitura são três nucleotídeos formando um códon iniciador: AUG/ATG; fase de leitura aberta é um gene que se presume ser o codificador de uma proteína, mas cujo produto não foi identificado, também conhecida como fase de leitura não identificada. dic.Stedman] de 143 aminoácidos(a qual não parece ser uma região codificadora da proteína em tese), uma seqüência da família Alu {obs.: enzima de restrição que corta o DNA em AGCT, produzindo duas extremidades cegas AG e CT; a seqüência TCGA é suscetível de causar mutações no DNA pela alteração de C por T, gerando um códon finalizador; ao invés de TCGA, têm-se TTGA, sendo TGA finalizador, a leitura pela polimerase II não prossegue e a proteína fica truncada} e uma região de iniciação de pseudotranscrição. Carrell (1986) citou evidência para a existência de dois genes codificadores para antitripsina alfa1, embora os achados no plasma sejam compatíveis com a expressão dos alelos num lócus singular. Sefton e outros (1989) usaram eletrosforese para demonstrar que os genes codificadores de antitripsina alfa 1 e antiquimiotripsina alfa 1 (AACT) [uma proteína inibidora da protease digestiva. Dic. Stedman] são aproximadamente 220 quilobases apartados e orientados em direções opostas (sua leitura pela polimerase II parte em sentidos contrários) . Através de hibridação “in situ”, Ledbetter e outros (1987) localizaram o lócus de AAT no cromosomo 12 do camundongo.
Molecular studies of a ring chromosome 14 showed that the IGH and D14S1 loci were missing, whereas the PI locus was present (Keyeux et al., 1989). Thus, PI is proximal to the other 2 loci, a conclusion that was supported by much earlier data. A noncoding alpha-1-antitrypsin-like gene (PIL; 107410) is located 12 kb 3-prime of the AAT gene. Billingsley et al. (1989) found that this gene and the PI and AACT genes are carried by a single 550-kb NarI fragment. Also see Billingsley et al. (1993).
Estudos moleculares de um cromossomo 14 aberto em círculo demonstrou que os lócus de IGH e D14S1 estavam perdidos, enquanto o lócus de PI estava presente (Keyeux e outros , 1989). Assim, PI é proximal aos outros dois lócus, uma conclusão que pode ser sustentada por muitos dados anteriores. Um gene parecido não codificador de anitripsina alfa 1 (PIL) é localiado a 12 quilobases da extremidade 3 do gene de AAT. Billingsley e outros (1989) demonstraram que esse gene e os genes de PI e AACT são carregados por um único fragmento de 550 quilobases NarI.
Nukiwa et al. (1986) found in the Z gene a second substitution in addition to that which is responsible for the change from glutamic acid to lysine at amino acid 342. The latter mutation is located in exon 5; the second mutation, GTG to GCG, was located in exon 3 and led to a predicted substitution of alanine for valine as amino acid residue number 213. The valine-to-alanine change at 213 was found in all of 40 Z haplotypes, using synthetic oligonucleotide gene probes directed toward the mutated exon 3 sequences in the Z gene. Furthermore, the exon 3 mutation eliminated a BstEII restriction endonuclease site, allowing rapid identification of the change in genomic DNA. Surprisingly, only 23% of the M1 haplotypes were found to be BstEII site negative. The new form of M1, i.e., M1(ala-213), is identical to M1 but has an isoelectric focusing 'silent' amino acid substitution. M1 has a frequency of 68 to 76%; M2, 14 to 20%; and M3, 10 to 12%. The Z gene represents 1 to 2% of all alpha-1-antitrypsin haplotypes.
Nukiwa e outros (1986) descobriram no gene Z uma segunda substituição em adição àquela que é responsável pela mudança de ácido glutâmico para lisina no aminoácido 342. A última mutação é localizada no éxon 5; a segunda mutação de GTG para GCG, foi localizada no éxon 3 e levou a uma substituição prevista de alanina por valina como resíduo de aminoácdo número 213. A mudança de valina para alanina no resíduo 213 foi encontrada em todos os 40 haplótipos de Z, usando genes sintéticos de oligonucleotídeos como prova direcionados às seqüências mutadas do éxon 3 no gene Z. Além disso, a mutação no éxon 3 eliminou um sítio de restrição da endonuclease BstEII, permitindo rápida identificação da mudança genômica do DNA. Surpreendentemente, somente 23% dos haplótipos M1, I.E., MI (ala-213 : alanina no resíduo 213), é idêntica ao M1 mas tem uma substituição de aminoácido silenciadora isoelétrica. M1 tem uma freqüência de 68 a 76%; M2, de 14 a 20%; e M3, de 10 a 12%. O gene Z representa 1 a 2% dos haplótipos da antitripsina alfa 1.
Garver et al. (1986) investigated the molecular basis of the Pi null-null alpha-1-antitrypsin phenotype. The gene appeared to be intact without discernible deletion or other structural abnormality, yet there was no detectable mRNA produced. The 5-prime promoter region also appeared to be normal. No evidence of hypermethylation of cytosine nucleotides in the promoter region was detected. The defect may be comparable to that in some forms of thalassemia in which a change, at a splicing site, for example, may lead to greatly reduced mRNA production. The null-null phenotype is accompanied by emphysema as is the ZZ and SZ phenotypes but an important difference is that cirrhosis and liver cancer do not occur with the null-null phenotype; there is no abnormal antitrypsin produced that is excreted with difficulty from the cells of synthesis.
Graver e outros (1986) investigaram as bases molecular do fenótipo PI nulo-nulo de antitripsina alfa 1. O gene pareceu ser intacto sem deleção dicernível ou outra anormalidade estrutural, embora não existisse mRNA detectável produzido. A região promotora na extremidade 5 também pareceu normal. Nenhuma evidência de hipermetilação de nucleotídeos de citosina na região promotora foi detectada. O defeito pode ser comparável àquele em algumas formas de talassemina na qual uma mudança de sítio de splicing, por exemplo, pode levar a grande redução de produção de mRNA. O fenótipo nulo-nulo é acompanhado pela enfisema como são os fenótipos ZZ e SZ, mas uma importante diferença é que a cirrose e o câncer no fígado não ocorrem no fenótipo nulo-nulo; não existe antitripsina anormal produzida que seja excretada com dificuldade das células de sua síntese.
Nukiwa et al. (1987) identified a null form of alpha-1-antitrypsin resulting from a frameshift causing a stop codon to be formed approximately 44% from the N terminus of the precursor protein. Although the molecular basis of antitrypsin deficiency was quite different from that in the Z haplotype, the phenotypic consequences were similar: severe deficiency associated with high risk of emphysema. Perlino et al. (1987) found that the AAT gene in macrophages is transcribed from a macrophage-specific promoter located about 2000 bp upstream of the hepatocyte-specific promoter. Transcription from the 2 AAT promoters is mutually exclusive; the macrophage promoter is silent in hepatocytes and the hepatocyte promoter is silent in macrophages. In macrophages, 2 distinct mRNAs are generated by alternative splicing.
Nukiwa e outros (1987) identificaram uma forma nula de antitripsina alfa 1 resultante de frame-shift [uma mutação que cria uma seqüência em que os grupos de três bases presentes no mRNA tornam-se sem registro; a inserção ou deleção de uma ou duas bases provocaria a inserção de resíduos de aminoácidos incorretos em cadeias de polipeptídeos em crescimento ou sinalizaria a terminação precoce da cadeia (dic.Stedman)] causando uma códon finalizador a ser formado aproximadamente a 44% do N terminal (nucleotídeo terminal) da proteína precursora. Embora as bases moleculares da deficiência de antitripsina fossem bastante diferentes daquelas no haplótipo Z, as conseqüências no fenótipo eram similares: severa deficiência associada com alto risco de enfisema. Perlino e outros (1987) acharam que o gene AAT nos macrófagos é transcrito de um promotor específico de macrófagos localizado aproximadamente a 2000 pares de base a montante do promotor específico de hepatócito. A transcrição a partir dos dois promotores de AAT é mutualmente exclusiva; o promotor no macrófago é mudo e hepatócitos e o promotor no hepatócito é mudo em macrófagos. Nos macrófagos, dois mRNAs distintos são gerados por splicing alternativo.
Cox et al. (1987) studied RFLPs associated with the AAT gene. They gave information on extensive variability expressed by the polymorphic information content (PIC) as proposed by Botstein et al. (1980). PI types and M subtypes tended to be associated with specific RFLP haplotypes. Bamforth and Kalsheker (1988) discussed a rare Pi null allele that in homozygous state leads to pulmonary emphysema at an early age. In 3 families, all the affected individuals presented in early childhood with recurrent chest infections and wheezing, presumably related to passive smoking. Even though there was no detectable AAT, no partial or complete deletion of the gene could be identified.
Cox e outros (1987) esudaram RFLPs associados com o gene AAT.
Eles deram informação sobre extensiva variedade expressada pelo conteúdo informação polimórfica (PIC) como proposto por Botstein e outros (1980). Tipos de PI e subtipos M tenderam a ser associados com haplótipos específicos de RFLP. Bamforth e Kalsheker (1988) discutiram um raro alelo nulo de Pi que em homozigotos levou a enfisema pulmonar em tenra idade. Em três famílias, todos os indivíduos afetados apresentaram-se na primeira infância com infecções recorrentes na caixa toráxica e ofegantes, presumivelmente relacionado com fumo passivo. Embora não houvesse AAT detectável, nenhuma deleção parcial ou completa do gene pode ser identificada.
By means of isoelectric focusing, Weber and Weidinger (1988) found a PI variant that they called PI S (Cologne). A father and daughter were heterozygous. Alpha-1-antitrypsin concentrations were within the normal range.
Por meio de enfoque isoelétrico, Weber e Weidinger (1988) acharam um PI variante que eles chamaram PI S (Colonia). Um pai e uma filha eram heterozigotos. As concentrações de antitripsina alfa 1 eram dentro da classificação normal.
Nukiwa et al. (1988) indicated that approximately 75 AAT alleles have been identified at the protein and/or gene level. The most common alleles are the 2 forms of M1, that with valine at position 213 and that with alanine at position 213 (called here M1A and M1V).
Nukiwa e outros (1988) indicaram que aproximadamente 75 alelos de AAT têm sido identificados nos mesmos níveis na proteína e no gene. Os alelos mais comuns são duas formas do M1, aquele com valina na posição 213 e aquele com alanina na posição 213 (chamados aqui M1A e M1V).
Hafeez et al. (1992) demonstrated that the AAT gene has 3 macrophage-specific transcriptional initiation sites upstream from a single hepatocyte-specific transcriptional initiation site. Macrophages use these sites during basal and modulated expression. Hepatoma cells use the hepatocyte-specific transcriptional initiation site during basal and modulated expression but also switch on transcription from the upstream macrophage transcriptional initiation sites during modulation by the acute phase mediator interleukin-6 (IL6; 147620).
Hafeez e outros (1992) demonstraram que o gene AAT tem três sítios de iniciação transcricionais específicos de macrófagos a montante de um único sítio de iniciação transcricional específico de hepatócito. Macrófagos usam esses sítios durante a expressão basal e modulatória. Células de hepatoma (carcinoma hepatocelular) usam o sítio de iniciação transcricional específico de hepatócito durante a expressão basal e modulatória [modulação: flutuação funcional e morfológica de células em resposta a mudanças nas condições ambientais; variação sistemátca de uma característica (p. ex. freqüência, amplitude) de uma oscilação mantida para codificar outras informações; uma modificação na cinética de uma enzima ou via metabólica; a regulação da taxa de tradução do RNAm por um códon modulador. Dic.Stedman], mas também trocam a transcrição a partir do sítio de iniciação transcricional de macrófagos a montante durante a modulação pelo mediador de fase aguda interleucina 6 (IL6).
Soutoglou and Talianidis (2002) analyzed the ordered recruitment of factors to the human alpha-1-antitrypsin promoter around the initial activation of the gene during enterocyte differentiation. They found that a complete preinitiation complex, including phosphorylated RNA Pol II (180660), was assembled at the promoter long before transcriptional activation. The histone acetyltransferases CBP (600140) and P/CAF (602303) were recruited subsequently, but local histone hyperacetylation was delayed. After transient recruitment of the human Brahma homolog BRM (600014), remodeling of the neighboring nucleosome coincided with transcription initiation. Soutoglou and Talianidis (2002) concluded that, at this promoter, chromatin reconfiguration is a defining step of the initiation process, acting after the assembly of the Pol II machinery.
Soutoglou e Talianidis (2002) analisaram o recrutamento ordenado de fatores para o promotor da antitripsina alfa 1 humana em torno da ativação inicial do gene durante a diferenciação do enterócito. Eles descobriram que um complexo de pré-iniciação completo, incluindo a Polimerase II de RNA fosforilada estava reunido ao longo do promotor antes da ativação transcricional. As acetiltransferases das histonas (CBP) e P/CAF foram recrutadas subsequentemente, mas a hiperacetilação das hstonas locais foi atrasada. Após um recrutamento transitório do homologo Brahma humano BRM, o remodelamento dos nucleossomos vizinhos coincidiu com a iniciação transcricional. Soutoglou e Talianidis (2002) concluíram que, neste promtor, a reconfiguração da cromatina é uma etapa definitiva do processo de iniciação, atuando após a reunião do maquinário da polimerase II.
Role in Human Immunodeficiency Virus-1 Infection
Bristow (2001) found that decreased human immunodeficiency virus (HIV) infectivity correlated significantly with decreased cell surface expression of lymphocyte elastase (HLE, or ELA2; 130130) on monocytes but not lymphocytes. Decreased levels of PI correlated with increased cell surface HLE expression and increased HIV infectivity.
Bristow (2001) descobriu que o declínio da infectividade do vírus da imunideficiência humana (HIV) correlacionava-se significativamente com o decréscimo na expressão de elastase dos linfócitos na superfície celular (HLE, ou ELA2) em monócitos mas não em linfócitos.
Bristow et al. (2001) showed that decreased HIV viral load correlated with decreased circulating PI. Furthermore, asymptomatic patients manifested deficient levels of active PI. Bristow et al. (2001) noted that deficient levels of PI lead to degenerative lung diseases and suggested that preventing PI deficiency may prevent HIV-associated pathophysiology.
Bristow e outros (2001) demonstraram que a diminuída taxa viral do HIV estava correlacionada com o decréscimo de PI circulante. Além disso, pacientes assintomáticos manifestaram niveis deficientes de atividade de PI. Bristol e outros (2001) notaram que esses níveis deficientes de PI levaram a doenças degenerativas dos pulmões e sugeriram que preventiva deficiência do PI pode evitar patofisiologia associada ao HIV.
Using subclones of monocytic cell lines, Bristow et al. (2003) showed that HLE localized to the cell surface, but not granules, of HIV-1-permissive clones, and to the granules, but not the cell surface, of HIV-1-nonpermissive clones. Stimulation of nonpermissive clones with lipopolysaccharide and LBP (151990), followed by exogenous PI, induced cell surface HLE expression, resulting in susceptibility to HIV infection. PI appeared to promote HIV coreceptor colocalization with surface HLE, thus permitting HIV infectivity.
Usando sub-clones de linhagens de monócitos, Bristow e outros (2003) demonstraram que HLE localizavam-se na superfície celular, mas não nos grânulos, de clones permissivos ao HIV-1, e nos grânulos, mas não na superfície celular, em clones não permissivos ao HIV-1. A estimulação de clones não permissivos com lipopolissacarídeos e LBP [A proteína de ligação a lipopolissacarídeo é um reagente de fase aguda produzida durante infecções por bactérias gran-negativas. Eucarióticos nobres têm vários mecanismos evoluídos de proteção contra tais infecções. Bactérias gram-negativas expressam lipopolissacarídeos (LPS; endotoxinas) em sua parede cellular externa, e os mamíferos respondem rapidamente à presentça de LPS no soro. LBP e outros reagentes de fase aguda, proteína bactericida de aumento de permeabilidade (BPI; 109195), ligam-se a LPS com alta afinidade. LBP é feita no fígado durante a fase aguda da infecção e é pensada por funcionar como uma transportadora para o LPS e para ajudar a resposta dos monócitos dependentes de LPS Veja CD14 (158120) para informação sobre o receptor para a proteína de ligação ao lipopolissacarídeo/complexo lipopolissacarídio.], seguida por PI exógeno, induziu a expressão de HLE na superfície celular, resultando em suscetibilidade à infecção por HIV. PI pareceu promover a colocalização do co-receptor do HIV-1 com HLE na superfície celular, assim permitindo a infectividade do HIV.
Shapiro et al. (2001) showed that, at physiologic concentrations, AAT and CE-2072, a synthetic inhibitor of neutrophil elastase and proteinase-3 (PRTN3; 177020), inhibited HIV-1 production in chronically infected monocytic cell lines, in fresh blood mononuclear cells infected after an activation step, and in permissive HeLa cells. EMSA analysis indicated that AAT suppressed activation of the HIV-1-inducing transcription factor NFKB (see 164011). In 5 individuals with the Z-type AAT mutation (glu342lys; 107400.0011), HIV-1 p24 antigen increased more than 6-fold in whole blood after infection with a monocyte-tropic HIV strain. In contrast, there was no significant increase in blood obtained from healthy volunteers.
Shapiro e outros (2001) demosntraram que, em concentrações fisiológicas, AAT e CE‑2072, um inibidor sisntético da elastase do neutrófilo e proteinase-3 (PRTN3), inibiu a produção do HIV-1 em células de linhagem nonocíticas infectadas cronicamente, em sangue fresco de células mononucleares infectadas após uma etapa de ativação, e em células HeLa permissivas. Análises de EMSA indicaram que AAT suprimiu a ativação do fator de transcrição NFKB indutor do HIV-1. Em cinco indivíduos com mutação de tipo Z na AAT (glu342lys), o antígeno p24 do HIV-1 aumentou mais do que seis vezes em todo o sangue após a infecção com uma linhagem de HIV de tropismo para monócitos.
By screening a peptide library generated from hemofiltrate, Munch et al. (2007) identified a 20-amino acid peptide from the C-proximal region of alpha-1-antitrypsin, designated virus-inhibitory peptide (VIRIP), as the most potent inhibitor of multiple HIV-1 strains, including those resistant to antiviral drugs. Changes in some VIRIP residues increased its antiviral potency 100-fold. VIRIP blocked HIV-1 entry by interacting with the virus gp41 fusion peptide. Munch et al. (2007) proposed that VIRIP may affect disease progression in HIV-1-infected individuals.
Através de verificação de uma biblioteca de peptídeos gerada a partir de hemofiltrados, Munch e outros (2007) identificaram um peptídeo de 20 aminoácidos da região C proximal (em direção ao centro) da antitripsina alfa 1, designado peptídeo de inibição de vírus (VIRIP), como o mais potente inibidor de múltiplas linhagens do HIV-1, incluindo aquelas resistentes a drogas antivirais. Mudanças em alguns resíduos de VIRIP aumentaram sua potência antiviral em 100 vezes. VIRIP bloqueou a entrada do HIV-1 pela interação com a fusão da glicoproteína 41 do vírus com o peptídeo. Munch e outros (2007) propuseram que VIRIP pode afetar a progressão da doença em indivíduos infectados pelo HIV-1.
107400 PROTEASE INHIBITOR 1; PI
Alternative titles; symbols
PI1ALPHA-1-ANTITRYPSIN;
AAT
ANTI-ELASTASEANTITRYPSINSERPINA1ALPHA-1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY, AUTOSOMAL RECESSIVE, INCLUDED
Gene map locus 14q32.1
TEXT
MOLECULAR GENETICS
Lai et al. (1983) cloned the alpha-1-antitrypsin gene and showed that it contains 3 introns in the peptide-coding region. All persons showed 2 distinct bands (9.6 kb and 8.5 kb long) when the cloned gene was used as a hybridization probe to analyze EcoRI-digested genomic DNA. Analysis using only intronic DNA as probe showed that the authentic gene resides in the 9.6-kb fragment. The other gene may be a pseudogene. See 107410.
Lai e outros (1983) clonaram o gene da antitripsina alfa 1 e mostraram que ele contém três íntrons na região codificadora de peptídeo. Todas as pessoas mostraram duas bandas distintas (9.6 kb e 8.5 quilobases de comprimento) quando o gene clonado foi usado como uma prova de hibridização para análise do DNA assimilado no genoma de EcoRi. Análises usando somente DNA de íntrons como prova demonstraram que o gene autêntico reside no fragmento de 9.6 quilobases. O outro gene pode ser um pseudogene. Veja OMIM 107410.
Long et al. (1984) provided the complete cDNA sequence of the PI gene. The genomic length of the gene is 10.2 kb with a 1,434-bp coding region. The gene has 4 introns; exon 1, the 5-prime portion of exon 2, and the 3-prime portion of exon 5 are noncoding regions. The first intron, 5.3 kb long, contains a 143-amino acid open reading frame (which does not appear to be an actual protein coding region), an Alu family sequence, and a pseudotranscription initiation region. Carrell (1986) cited evidence for the existence of 2 genes coding for alpha-1-antitrypsin, although the plasma findings are compatible with expression of the alleles at a single locus. Sefton et al. (1989) used pulsed field gel electrophoresis to demonstrate that the genes encoding alpha-1-antitrypsin and alpha-1-antichymotrypsin (AACT) are approximately 220 kb apart and oriented in opposite directions. By in situ hybridization, Ledbetter et al. (1987) localized the AAT locus to mouse chromosome 12.
Long e outros (1984) proporcionaram a seqüencia completa do clone de DNA do gene PI. A extensão genômica do gene é de 10.2 quilobases com uma região codificadora de 1.434 pares de bases. O gene tem quatro íntrons; um éxon, a porção da extremidade 5 do éxon 2, e a porção da extremidade 3 do éxon 5 são regiões não codificadoras. O primeiro ínron, de 5.3 quilobases de comprimento, contém uma fase de leitura aberta [fase de leitura são três nucleotídeos formando um códon iniciador: AUG/ATG; fase de leitura aberta é um gene que se presume ser o codificador de uma proteína, mas cujo produto não foi identificado, também conhecida como fase de leitura não identificada. dic.Stedman] de 143 aminoácidos(a qual não parece ser uma região codificadora da proteína em tese), uma seqüência da família Alu {obs.: enzima de restrição que corta o DNA em AGCT, produzindo duas extremidades cegas AG e CT; a seqüência TCGA é suscetível de causar mutações no DNA pela alteração de C por T, gerando um códon finalizador; ao invés de TCGA, têm-se TTGA, sendo TGA finalizador, a leitura pela polimerase II não prossegue e a proteína fica truncada} e uma região de iniciação de pseudotranscrição. Carrell (1986) citou evidência para a existência de dois genes codificadores para antitripsina alfa1, embora os achados no plasma sejam compatíveis com a expressão dos alelos num lócus singular. Sefton e outros (1989) usaram eletrosforese para demonstrar que os genes codificadores de antitripsina alfa 1 e antiquimiotripsina alfa 1 (AACT) [uma proteína inibidora da protease digestiva. Dic. Stedman] são aproximadamente 220 quilobases apartados e orientados em direções opostas (sua leitura pela polimerase II parte em sentidos contrários) . Através de hibridação “in situ”, Ledbetter e outros (1987) localizaram o lócus de AAT no cromosomo 12 do camundongo.
Molecular studies of a ring chromosome 14 showed that the IGH and D14S1 loci were missing, whereas the PI locus was present (Keyeux et al., 1989). Thus, PI is proximal to the other 2 loci, a conclusion that was supported by much earlier data. A noncoding alpha-1-antitrypsin-like gene (PIL; 107410) is located 12 kb 3-prime of the AAT gene. Billingsley et al. (1989) found that this gene and the PI and AACT genes are carried by a single 550-kb NarI fragment. Also see Billingsley et al. (1993).
Estudos moleculares de um cromossomo 14 aberto em círculo demonstrou que os lócus de IGH e D14S1 estavam perdidos, enquanto o lócus de PI estava presente (Keyeux e outros , 1989). Assim, PI é proximal aos outros dois lócus, uma conclusão que pode ser sustentada por muitos dados anteriores. Um gene parecido não codificador de anitripsina alfa 1 (PIL) é localiado a 12 quilobases da extremidade 3 do gene de AAT. Billingsley e outros (1989) demonstraram que esse gene e os genes de PI e AACT são carregados por um único fragmento de 550 quilobases NarI.
Nukiwa et al. (1986) found in the Z gene a second substitution in addition to that which is responsible for the change from glutamic acid to lysine at amino acid 342. The latter mutation is located in exon 5; the second mutation, GTG to GCG, was located in exon 3 and led to a predicted substitution of alanine for valine as amino acid residue number 213. The valine-to-alanine change at 213 was found in all of 40 Z haplotypes, using synthetic oligonucleotide gene probes directed toward the mutated exon 3 sequences in the Z gene. Furthermore, the exon 3 mutation eliminated a BstEII restriction endonuclease site, allowing rapid identification of the change in genomic DNA. Surprisingly, only 23% of the M1 haplotypes were found to be BstEII site negative. The new form of M1, i.e., M1(ala-213), is identical to M1 but has an isoelectric focusing 'silent' amino acid substitution. M1 has a frequency of 68 to 76%; M2, 14 to 20%; and M3, 10 to 12%. The Z gene represents 1 to 2% of all alpha-1-antitrypsin haplotypes.
Nukiwa e outros (1986) descobriram no gene Z uma segunda substituição em adição àquela que é responsável pela mudança de ácido glutâmico para lisina no aminoácido 342. A última mutação é localizada no éxon 5; a segunda mutação de GTG para GCG, foi localizada no éxon 3 e levou a uma substituição prevista de alanina por valina como resíduo de aminoácdo número 213. A mudança de valina para alanina no resíduo 213 foi encontrada em todos os 40 haplótipos de Z, usando genes sintéticos de oligonucleotídeos como prova direcionados às seqüências mutadas do éxon 3 no gene Z. Além disso, a mutação no éxon 3 eliminou um sítio de restrição da endonuclease BstEII, permitindo rápida identificação da mudança genômica do DNA. Surpreendentemente, somente 23% dos haplótipos M1, I.E., MI (ala-213 : alanina no resíduo 213), é idêntica ao M1 mas tem uma substituição de aminoácido silenciadora isoelétrica. M1 tem uma freqüência de 68 a 76%; M2, de 14 a 20%; e M3, de 10 a 12%. O gene Z representa 1 a 2% dos haplótipos da antitripsina alfa 1.
Garver et al. (1986) investigated the molecular basis of the Pi null-null alpha-1-antitrypsin phenotype. The gene appeared to be intact without discernible deletion or other structural abnormality, yet there was no detectable mRNA produced. The 5-prime promoter region also appeared to be normal. No evidence of hypermethylation of cytosine nucleotides in the promoter region was detected. The defect may be comparable to that in some forms of thalassemia in which a change, at a splicing site, for example, may lead to greatly reduced mRNA production. The null-null phenotype is accompanied by emphysema as is the ZZ and SZ phenotypes but an important difference is that cirrhosis and liver cancer do not occur with the null-null phenotype; there is no abnormal antitrypsin produced that is excreted with difficulty from the cells of synthesis.
Graver e outros (1986) investigaram as bases molecular do fenótipo PI nulo-nulo de antitripsina alfa 1. O gene pareceu ser intacto sem deleção dicernível ou outra anormalidade estrutural, embora não existisse mRNA detectável produzido. A região promotora na extremidade 5 também pareceu normal. Nenhuma evidência de hipermetilação de nucleotídeos de citosina na região promotora foi detectada. O defeito pode ser comparável àquele em algumas formas de talassemina na qual uma mudança de sítio de splicing, por exemplo, pode levar a grande redução de produção de mRNA. O fenótipo nulo-nulo é acompanhado pela enfisema como são os fenótipos ZZ e SZ, mas uma importante diferença é que a cirrose e o câncer no fígado não ocorrem no fenótipo nulo-nulo; não existe antitripsina anormal produzida que seja excretada com dificuldade das células de sua síntese.
Nukiwa et al. (1987) identified a null form of alpha-1-antitrypsin resulting from a frameshift causing a stop codon to be formed approximately 44% from the N terminus of the precursor protein. Although the molecular basis of antitrypsin deficiency was quite different from that in the Z haplotype, the phenotypic consequences were similar: severe deficiency associated with high risk of emphysema. Perlino et al. (1987) found that the AAT gene in macrophages is transcribed from a macrophage-specific promoter located about 2000 bp upstream of the hepatocyte-specific promoter. Transcription from the 2 AAT promoters is mutually exclusive; the macrophage promoter is silent in hepatocytes and the hepatocyte promoter is silent in macrophages. In macrophages, 2 distinct mRNAs are generated by alternative splicing.
Nukiwa e outros (1987) identificaram uma forma nula de antitripsina alfa 1 resultante de frame-shift [uma mutação que cria uma seqüência em que os grupos de três bases presentes no mRNA tornam-se sem registro; a inserção ou deleção de uma ou duas bases provocaria a inserção de resíduos de aminoácidos incorretos em cadeias de polipeptídeos em crescimento ou sinalizaria a terminação precoce da cadeia (dic.Stedman)] causando uma códon finalizador a ser formado aproximadamente a 44% do N terminal (nucleotídeo terminal) da proteína precursora. Embora as bases moleculares da deficiência de antitripsina fossem bastante diferentes daquelas no haplótipo Z, as conseqüências no fenótipo eram similares: severa deficiência associada com alto risco de enfisema. Perlino e outros (1987) acharam que o gene AAT nos macrófagos é transcrito de um promotor específico de macrófagos localizado aproximadamente a 2000 pares de base a montante do promotor específico de hepatócito. A transcrição a partir dos dois promotores de AAT é mutualmente exclusiva; o promotor no macrófago é mudo e hepatócitos e o promotor no hepatócito é mudo em macrófagos. Nos macrófagos, dois mRNAs distintos são gerados por splicing alternativo.
Cox et al. (1987) studied RFLPs associated with the AAT gene. They gave information on extensive variability expressed by the polymorphic information content (PIC) as proposed by Botstein et al. (1980). PI types and M subtypes tended to be associated with specific RFLP haplotypes. Bamforth and Kalsheker (1988) discussed a rare Pi null allele that in homozygous state leads to pulmonary emphysema at an early age. In 3 families, all the affected individuals presented in early childhood with recurrent chest infections and wheezing, presumably related to passive smoking. Even though there was no detectable AAT, no partial or complete deletion of the gene could be identified.
Cox e outros (1987) esudaram RFLPs associados com o gene AAT.
Eles deram informação sobre extensiva variedade expressada pelo conteúdo informação polimórfica (PIC) como proposto por Botstein e outros (1980). Tipos de PI e subtipos M tenderam a ser associados com haplótipos específicos de RFLP. Bamforth e Kalsheker (1988) discutiram um raro alelo nulo de Pi que em homozigotos levou a enfisema pulmonar em tenra idade. Em três famílias, todos os indivíduos afetados apresentaram-se na primeira infância com infecções recorrentes na caixa toráxica e ofegantes, presumivelmente relacionado com fumo passivo. Embora não houvesse AAT detectável, nenhuma deleção parcial ou completa do gene pode ser identificada.
By means of isoelectric focusing, Weber and Weidinger (1988) found a PI variant that they called PI S (Cologne). A father and daughter were heterozygous. Alpha-1-antitrypsin concentrations were within the normal range.
Por meio de enfoque isoelétrico, Weber e Weidinger (1988) acharam um PI variante que eles chamaram PI S (Colonia). Um pai e uma filha eram heterozigotos. As concentrações de antitripsina alfa 1 eram dentro da classificação normal.
Nukiwa et al. (1988) indicated that approximately 75 AAT alleles have been identified at the protein and/or gene level. The most common alleles are the 2 forms of M1, that with valine at position 213 and that with alanine at position 213 (called here M1A and M1V).
Nukiwa e outros (1988) indicaram que aproximadamente 75 alelos de AAT têm sido identificados nos mesmos níveis na proteína e no gene. Os alelos mais comuns são duas formas do M1, aquele com valina na posição 213 e aquele com alanina na posição 213 (chamados aqui M1A e M1V).
Hafeez et al. (1992) demonstrated that the AAT gene has 3 macrophage-specific transcriptional initiation sites upstream from a single hepatocyte-specific transcriptional initiation site. Macrophages use these sites during basal and modulated expression. Hepatoma cells use the hepatocyte-specific transcriptional initiation site during basal and modulated expression but also switch on transcription from the upstream macrophage transcriptional initiation sites during modulation by the acute phase mediator interleukin-6 (IL6; 147620).
Hafeez e outros (1992) demonstraram que o gene AAT tem três sítios de iniciação transcricionais específicos de macrófagos a montante de um único sítio de iniciação transcricional específico de hepatócito. Macrófagos usam esses sítios durante a expressão basal e modulatória. Células de hepatoma (carcinoma hepatocelular) usam o sítio de iniciação transcricional específico de hepatócito durante a expressão basal e modulatória [modulação: flutuação funcional e morfológica de células em resposta a mudanças nas condições ambientais; variação sistemátca de uma característica (p. ex. freqüência, amplitude) de uma oscilação mantida para codificar outras informações; uma modificação na cinética de uma enzima ou via metabólica; a regulação da taxa de tradução do RNAm por um códon modulador. Dic.Stedman], mas também trocam a transcrição a partir do sítio de iniciação transcricional de macrófagos a montante durante a modulação pelo mediador de fase aguda interleucina 6 (IL6).
Soutoglou and Talianidis (2002) analyzed the ordered recruitment of factors to the human alpha-1-antitrypsin promoter around the initial activation of the gene during enterocyte differentiation. They found that a complete preinitiation complex, including phosphorylated RNA Pol II (180660), was assembled at the promoter long before transcriptional activation. The histone acetyltransferases CBP (600140) and P/CAF (602303) were recruited subsequently, but local histone hyperacetylation was delayed. After transient recruitment of the human Brahma homolog BRM (600014), remodeling of the neighboring nucleosome coincided with transcription initiation. Soutoglou and Talianidis (2002) concluded that, at this promoter, chromatin reconfiguration is a defining step of the initiation process, acting after the assembly of the Pol II machinery.
Soutoglou e Talianidis (2002) analisaram o recrutamento ordenado de fatores para o promotor da antitripsina alfa 1 humana em torno da ativação inicial do gene durante a diferenciação do enterócito. Eles descobriram que um complexo de pré-iniciação completo, incluindo a Polimerase II de RNA fosforilada estava reunido ao longo do promotor antes da ativação transcricional. As acetiltransferases das histonas (CBP) e P/CAF foram recrutadas subsequentemente, mas a hiperacetilação das hstonas locais foi atrasada. Após um recrutamento transitório do homologo Brahma humano BRM, o remodelamento dos nucleossomos vizinhos coincidiu com a iniciação transcricional. Soutoglou e Talianidis (2002) concluíram que, neste promtor, a reconfiguração da cromatina é uma etapa definitiva do processo de iniciação, atuando após a reunião do maquinário da polimerase II.
Role in Human Immunodeficiency Virus-1 Infection
Bristow (2001) found that decreased human immunodeficiency virus (HIV) infectivity correlated significantly with decreased cell surface expression of lymphocyte elastase (HLE, or ELA2; 130130) on monocytes but not lymphocytes. Decreased levels of PI correlated with increased cell surface HLE expression and increased HIV infectivity.
Bristow (2001) descobriu que o declínio da infectividade do vírus da imunideficiência humana (HIV) correlacionava-se significativamente com o decréscimo na expressão de elastase dos linfócitos na superfície celular (HLE, ou ELA2) em monócitos mas não em linfócitos.
Bristow et al. (2001) showed that decreased HIV viral load correlated with decreased circulating PI. Furthermore, asymptomatic patients manifested deficient levels of active PI. Bristow et al. (2001) noted that deficient levels of PI lead to degenerative lung diseases and suggested that preventing PI deficiency may prevent HIV-associated pathophysiology.
Bristow e outros (2001) demonstraram que a diminuída taxa viral do HIV estava correlacionada com o decréscimo de PI circulante. Além disso, pacientes assintomáticos manifestaram niveis deficientes de atividade de PI. Bristol e outros (2001) notaram que esses níveis deficientes de PI levaram a doenças degenerativas dos pulmões e sugeriram que preventiva deficiência do PI pode evitar patofisiologia associada ao HIV.
Using subclones of monocytic cell lines, Bristow et al. (2003) showed that HLE localized to the cell surface, but not granules, of HIV-1-permissive clones, and to the granules, but not the cell surface, of HIV-1-nonpermissive clones. Stimulation of nonpermissive clones with lipopolysaccharide and LBP (151990), followed by exogenous PI, induced cell surface HLE expression, resulting in susceptibility to HIV infection. PI appeared to promote HIV coreceptor colocalization with surface HLE, thus permitting HIV infectivity.
Usando sub-clones de linhagens de monócitos, Bristow e outros (2003) demonstraram que HLE localizavam-se na superfície celular, mas não nos grânulos, de clones permissivos ao HIV-1, e nos grânulos, mas não na superfície celular, em clones não permissivos ao HIV-1. A estimulação de clones não permissivos com lipopolissacarídeos e LBP [A proteína de ligação a lipopolissacarídeo é um reagente de fase aguda produzida durante infecções por bactérias gran-negativas. Eucarióticos nobres têm vários mecanismos evoluídos de proteção contra tais infecções. Bactérias gram-negativas expressam lipopolissacarídeos (LPS; endotoxinas) em sua parede cellular externa, e os mamíferos respondem rapidamente à presentça de LPS no soro. LBP e outros reagentes de fase aguda, proteína bactericida de aumento de permeabilidade (BPI; 109195), ligam-se a LPS com alta afinidade. LBP é feita no fígado durante a fase aguda da infecção e é pensada por funcionar como uma transportadora para o LPS e para ajudar a resposta dos monócitos dependentes de LPS Veja CD14 (158120) para informação sobre o receptor para a proteína de ligação ao lipopolissacarídeo/complexo lipopolissacarídio.], seguida por PI exógeno, induziu a expressão de HLE na superfície celular, resultando em suscetibilidade à infecção por HIV. PI pareceu promover a colocalização do co-receptor do HIV-1 com HLE na superfície celular, assim permitindo a infectividade do HIV.
Shapiro et al. (2001) showed that, at physiologic concentrations, AAT and CE-2072, a synthetic inhibitor of neutrophil elastase and proteinase-3 (PRTN3; 177020), inhibited HIV-1 production in chronically infected monocytic cell lines, in fresh blood mononuclear cells infected after an activation step, and in permissive HeLa cells. EMSA analysis indicated that AAT suppressed activation of the HIV-1-inducing transcription factor NFKB (see 164011). In 5 individuals with the Z-type AAT mutation (glu342lys; 107400.0011), HIV-1 p24 antigen increased more than 6-fold in whole blood after infection with a monocyte-tropic HIV strain. In contrast, there was no significant increase in blood obtained from healthy volunteers.
Shapiro e outros (2001) demosntraram que, em concentrações fisiológicas, AAT e CE‑2072, um inibidor sisntético da elastase do neutrófilo e proteinase-3 (PRTN3), inibiu a produção do HIV-1 em células de linhagem nonocíticas infectadas cronicamente, em sangue fresco de células mononucleares infectadas após uma etapa de ativação, e em células HeLa permissivas. Análises de EMSA indicaram que AAT suprimiu a ativação do fator de transcrição NFKB indutor do HIV-1. Em cinco indivíduos com mutação de tipo Z na AAT (glu342lys), o antígeno p24 do HIV-1 aumentou mais do que seis vezes em todo o sangue após a infecção com uma linhagem de HIV de tropismo para monócitos.
By screening a peptide library generated from hemofiltrate, Munch et al. (2007) identified a 20-amino acid peptide from the C-proximal region of alpha-1-antitrypsin, designated virus-inhibitory peptide (VIRIP), as the most potent inhibitor of multiple HIV-1 strains, including those resistant to antiviral drugs. Changes in some VIRIP residues increased its antiviral potency 100-fold. VIRIP blocked HIV-1 entry by interacting with the virus gp41 fusion peptide. Munch et al. (2007) proposed that VIRIP may affect disease progression in HIV-1-infected individuals.
Através de verificação de uma biblioteca de peptídeos gerada a partir de hemofiltrados, Munch e outros (2007) identificaram um peptídeo de 20 aminoácidos da região C proximal (em direção ao centro) da antitripsina alfa 1, designado peptídeo de inibição de vírus (VIRIP), como o mais potente inibidor de múltiplas linhagens do HIV-1, incluindo aquelas resistentes a drogas antivirais. Mudanças em alguns resíduos de VIRIP aumentaram sua potência antiviral em 100 vezes. VIRIP bloqueou a entrada do HIV-1 pela interação com a fusão da glicoproteína 41 do vírus com o peptídeo. Munch e outros (2007) propuseram que VIRIP pode afetar a progressão da doença em indivíduos infectados pelo HIV-1.
quarta-feira, 26 de março de 2008
173610 SELECTIN P; SELP
Alternative titles; symbols
PLATELET ALPHA-GRANULE MEMBRANE PROTEIN
PROTEÍNA DE MEMBRANA DE GRÂNULO ALFA DA PLAQUETA
CD62
CONJUNTO DE DIFERENCIAÇÃO 62
GRANULOCYTE MEMBRANE PROTEIN; GRMP
PROTEÍNA DE MEMBRANA DO GRANULÓCITO; GRMP
GMP140
GUANINA MONOFOSFATO 14O
P-SELECTIN
P-SELECTINA
PLATELET ALPHA/DELTA STORAGE POOL DEFICIENCY, INCLUDED
DEFICIÊNCIA DE TANQUE DE ARMAZENAGEM DE PLAQUETAS ALFA/DELTA
Gene map locus 1q23-q25
TEXT
CLONING
The gene encoding GMP-140 was cloned by Johnston et al. (1989).
CLONAGEM
O gene codificador da GMP 140 foi clonado por Johnston e outros (1989).
GENE FUNCTION
P-selectin, also called GMP-140, CD62, or selectin P, is a 140-kD adhesion molecule, expressed at the surface of activated cells, that mediates the interaction of activated endothelial cells or platelets with leukocytes. McEver et al. (1989) used an immunoperoxidase procedure to examine the distribution of GMP-140 in human tissues. The protein was detected in megakaryocytes and platelets, as well as in vascular endothelial cells, but was not found in a variety of other cell types examined. In endothelial cells, the protein was localized to the membranes of Weibel-Palade bodies, the intracellular storage granules for von Willebrand factor.
CD24 is a ligand for P-selectin; see 600074.
FUNÇÃO DO GENE
P-selectina, também chamada GMP-140, CD62, ou selectina P, é uma molécula de adesão de 140 kD, expressada na superfície de células ativadas, que media a interação de células endoteliais ativadas ou plaquetas com leucócitos. McEver e outros (189) usaram um procedimento de imunoperoxidase [peroxidases são oxidorredutases que reduzem o peróxido de hidrogênio; são enzimas presentes nos tecidos animais e vegetais que catalisam a desidrogenação (oxidação) de várias substâncias na presença de peróxido de hidrogênio, o qual atua como receptor de hidrogênio, sendo convertido em água no processo. A horseradish p é uma peroxidase isolada da raiz forte que é usada em imuno-histoquímica para marcar o complexo antígeno-anticorpo; dic.Stedman] para examinar a distribuição de GMP-140 nos tecidos humanos. A proteína foi detectada em megacariócitos e plaquetas, assim como nas células do endotélio vascular, mas não foi encontrada numa variedade de outros tipos de células examinadas. Nas células endoteliais, a proteína foi localizada em corpúsculos de Weibel-Palade nas membranas, nos estoques intracelulares de grânulos para fator von Willebrand. CD24 é um ligante para P-selectina.
Florian et al. (2001) demonstrated that sorting nexin-17 (SNX17; 605963) interacts with the cytosolic domain of P-selectin and suggested that SNX17 may function in the intracellular trafficking of P-selectin.
Florian e outros (2001) demonstraram que a distribuição de nexina 17 (SNX17; 2p23-p22) [nexinas são proteínas que unem pares de microtúbulos adjacentes do axonema { axonema é o filamento central que corre no eixo do cromossomo; é filamento axial; é o arranjo peculiar dos microtúbulos no núcleo dos cílios eucarióticos e flagelos que compreendem um par central circundado por um feixe de nove microtúbulos duplos} de cílios e flagelos. dic Stedman] interage com domínio citosólico da selectina P e sugeriram que a SNX17 pode funcionar no tráfego intracelular da selectina P.
Lages et al. (1991) found reduced content and surface expression of the GMP-140 protein in 1 form of platelet alpha/delta storage pool deficiency (see 185050).
In a 29-year-old patient with a lifelong bleeding disorder characterized by highly increased bleeding time, menorrhagias, long-lasting bleeding after cuts and tooth extractions, and large posttraumatic hematomas, Mazurov et al. (1996) made a diagnosis of gray platelet syndrome (139090). Furthermore, they showed by quantitative immunoblotting that the patient's platelets contained only about 15% of the control values of P-selectin. The content of plasma membrane glycoproteins IIb/IIIa (607759;173470) and Ib (231200) was not reduced, suggesting a specific deficiency of alpha-granule membrane protein. Lages et al. (1991) likewise found a combined deficiency of alpha-granules and P-selectin in the gray platelet syndrome.
Lages e outros (1991) descobriram reduzidos conteúdo e expressão de superfície da proteína GMP-140 em uma forma de deficiência de estocagem de plaquetas alfa/delta.
Num paciente de 29 anos de idade com desordem de sangramento por toda a vida caracterizada por alto aumento no tempo de sangramento, menorragias, longa duração de sagramento após cortes e extrações dentárias, e grandes hematomas pós-traumáticos, Mazurov e outros (1996) fizeram um diagnóstico de síndrome das plaquetas cinzentas.
Além disso, eles demonstraram através de um imuno-ensaio quantitativo que as plaquetas do paciente continham apenas 15% dos valores de controle da selectina P. O conteúdo das glicoproteínas de membrana Ilb (GP ilb;ou PLATELET FIBRINOGEN RECEPTOR, ALPHA SUBUNIT; ouCD41B- 17q21.32), Illa (GP illa; ou PLATELET FIBRINOGEN RECEPTOR, BETA SUBUNIT; ouCD61, 17q21.32) e Ib (GP Ib é composta de 4 sub-unidades codificadas por quatro genes separados: GP1BA – 17 pter-p12, GP1BB- 22q11.2, GP9- 3q21, e GP5 - PLATELET GLYCOPROTEIN V- 3q29– a glicoproteína humana V é parte do sistema Ib-V-IX das glicoproteínas de superfície que constituem o receptor para vWf e mediam a adesão das plaquetas na superfície vascular injuriada na circulação arterial, um evento crítico da inciação da hemostasia) no plasma não era reduzido, sugerindo uma deficiência específica da proteína de membrana grânulo alfa. Lages e outros (1991) igualmente acharam uma deficiência combinada de grânulos alfa e selectina P na síndrome das plaquetas cinzentadas.
Koyama et al. (2003) determined P-selectin expression in 517 unrelated Japanese patients, including 187 with type II diabetes (125853), 184 with hypertension, and 366 with hyperlipidemia. P-selectin expression was found to be significantly and positively correlated with carotid artery stiffness and wall thickness, and the percentage of P-selectin-positive platelets was significantly higher in patients with carotid plaque (p less than 0.0001). The percentage of P-selectin-positive platelets was independently associated with both carotid wall thickness and carotid plaque, by multiple and logistic regression analyses, respectively. In addition, the percentage of P-selectin-positive platelets was positively associated with age, body mass index, systolic and diastolic blood pressure, and glycosylated hemoglobin, and inversely associated with high density lipoprotein (HDL) cholesterol.
Koyama e outros (2003) determinaram a expressão da selectina P em 517 pacientes japoneses, incluindo 187 com diabetes de tipo II (melitus), 184 hipertensos, e 366 com hiperlipidemia. A expressão de selectina P foi considerada por ser significativamente e positivamente correlacionada com enrijecimento da artéria carótida e espessamento da parede, e a porcentagem de selectina P positiva das plaquetas era significativamente alta em pacientes com placa na carótida (menos de 0.0001). A porcentagem da selectina P positiva das plaquetas foi independentemente associada com ambos enrijecimento da parede da carótida e placas na carótida, através de múltiplas análises de e análises de regressão logística, respectivamente. Em adição, a porcentagem de selectina P positiva das plaquetas foi positivamente associada com idade, índice de massa corpórea, pressão arterial diastólica (dilatação) e sistólica (contração), e hemoglobina glicosilada, e inversamente associada cm densidade da lipoproteína (HDL) colesterol.
GENE FAMILY
The lymph node homing receptor (LAM1; 153240), granule membrane protein-140 (GMP-140), and endothelial leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM1; 131210) are thought to comprise an adhesion protein family, known as the selectins, that arose by multiple gene duplication events before divergence of mouse and human (Watson et al., 1990). The location of these genes on mouse and human chromosome 1, furthermore, is consistent with a close evolutionary relationship to the complement receptor-related genes, which also are positioned on the same chromosomes in both species and with which these genes share a region of sequence homology. Watson et al. (1990) observed that this region of 1q appears to be critical for intercellular communication within the immune system.
FAMÍLIA DO GENE
O receptor instintivo dos linfonodos (LAM1), a grânulo-proteína de membrana 140 (GMP-140) e a molécula de adesão endotelial do leucócito (ELAM1) são consideradas por compor uma família de proteínas de adesão, conhecida como as selectinas, que surgiram através de múltiplos eventos de duplicação de genes no cromossomo 1 dos camundongos e do homem, além disso, é consistente com um íntimo relacionamento evolucionário com os genes do complemento de receptores relatados, os quais também são posicionados no mesmo cromossomo em ambas espécies e com os quais esses genes dividem uma região de seqüência homóloga. Watson e outros (1990) observaram que essa região de 1q parece ser crítica para comunicação intercelular dentro do sistema imune.
GENE STRUCTURE
Johnston et al. (1990) found that the GMP140 gene spans over 50 kb and contains 17 exons.
ESTRUTURA DO GENE
Johnston e outros (1990) acharam que o gene GMP 140 expande-se sobre 50 kb e contém 17 éxons.
MAPPING
By gene linkage analysis in the mouse, Watson et al. (1990) showed that the LAM1, GMP140, and ELAM1 genes, as well as that encoding coagulation factor V (227400), mapped to a region of distal mouse chromosome 1 that is syntenic with human chromosome 1; no crossovers were identified among these 4 genes in 428 meiotic events. Long-range restriction site mapping demonstrated that these genes map to within 300 kb in both the human and mouse genomes. By in situ hybridization, Watson et al. (1990) mapped the human GMP140 gene to 1q21-q24.
MAPEAMENTO
Através de análises de encadeamento/ligação do gene no camundongo, Watson e outros (1990) demonstraram que os genes de LAM1, GMP140, e ELAM1, assim como aquele que codifica o fator V da coagulação, foram mapeados em uma região distante do cromossomo 1 do camundongo que é sintênica (sintenismo é a relação entre dois loci genéticos, seqüências específicas e não genes inteiros, no mesmo cromossomo de uma célula haplóide ou no mesmo par de cromossomos, numa célula diplóide; trata-se mais de uma relação anatômica do que segregacional. Dic Stedman) com o cromossomo 1 humano; nenhum cross-over (quando os cromossomos são duplicados na meiose uma parte do braço de um cromossomo é trocada com a parte do mesmo braço do outro que é seu homólogo mais ou menos na mesma altura, só que na meiose, célula diplóide não apresenta alelos iguais para genes de heterozigotos e quando esses pares de cromossomos se dividem e seguem para células haplóides, estas apresentarão apenas um dos alelos) foi identificado entre esses 4 genes em 428 eventos de meiose. O mapeamento de longo alcance de sítio restrito demonstrou que esses genes são mapeados/inscritos dentro de 300kd em ambos genomas humano e de camundongo. Através de hibridação “in situ”, Watson e outros (1990) mapearam o gene de GMP 140 em 1q21-24.
BIOCHEMICAL FEATURES
Bonds between adhesion molecules are often mechanically stressed. It has been suggested that force could either shorten bond lifetimes, because work done by the force could lower the energy barrier between the bound and free states ('slip'), or prolong bond lifetimes by deforming the molecules such that they lock more tightly ('catch'). Using atomic force microscopy and flow-chamber experiments, Marshall et al. (2003) showed that increasing force first prolonged and then shortened the lifetime of P-selectin complexes with P-selectin glycoprotein ligand-1 (600738), revealing both catch and slip bond behavior. Transitions between catch and slip bonds might explain why leukocyte rolling on selectins first increases and then decreases as wall shear stress increases. Marshall et al. (2003) concluded that this dual response to force provides a mechanism for regulating cell adhesion under conditions of variable mechanical stress.
CARACTERÍSTICA BIOQUÍMICA
Ligações entre moléculas de adesão são mecanicamente pressionadas com freqüência. Tem sido sugerido que a força pode tanto encurtar o tempo de vida da ligação, porque o trabalho feito pela força pode diminuir a barreira de energia entre a ligação e os estados livres (lapso), ou prolongar o tempo de duração por deformação das moléculas tal como aquelas que eles travam/apertam mais fortemente (captura). Usando a microscopia de força atômica e experimentos de câmara de sangramento, Marshall e outros (2003) demonstraram que o aumento da força primeiro prolongou e depois encurtou o tempo de vida dos complexos de selectina P com a proteína 1 de ligação a selectina P (12q24), revelando ambos comportamentos de ligação de captura e lapso. Transições entre as ligações de lapso e captura poderão explicar por que o rolamento dos leucócitos nas selectinas primeiro aumentam e depois diminuem como a parede retira e aumenta a pressão/tensão. Marshall e outros (2003) concluíram que esta resposta dual para força proporciona um mecanismo para regulação da adesão celular sob condições de variável pressão mecânica.
NOMENCLATURE
Bevilacqua et al. (1991) recommended that the homologous proteins involved in cell-cell adhesion events should be named selectins to reflect the involvement of carbohydrate recognition in their functions. Individual members of the family would be designated by a prefix capital letter, as is done for the cadherins (e.g., 114020). Letters would be chosen based on the tissue of original discovery and would not imply cell-type specificity. Accordingly, CD62 was named P-selectin. See review of selectins by Bevilacqua and Nelson (1993).
NOMENCLATURA
Bevilacqua e outros (1991) recomendaram que proteínas homólogas envolvidas na adesão entre células poderiam ser chamadas de selectinas para refletir o envolvimento da recognição do carbohidrato em suas funções. Membros individuais da família poderiam ser designados por um prefixo de letra capital, assim como é feito para as caderinas. Letras poderiam ser escolhidas baseadas no tecido de descoberta original e não implicariam na especificidade do tipo celular. De acordo com isto, a CD62 seria nomeada P-selectina. Veja a revisão das selectinas por Bevilacqua e Nelson (1993).
Alternative titles; symbols
PLATELET ALPHA-GRANULE MEMBRANE PROTEIN
PROTEÍNA DE MEMBRANA DE GRÂNULO ALFA DA PLAQUETA
CD62
CONJUNTO DE DIFERENCIAÇÃO 62
GRANULOCYTE MEMBRANE PROTEIN; GRMP
PROTEÍNA DE MEMBRANA DO GRANULÓCITO; GRMP
GMP140
GUANINA MONOFOSFATO 14O
P-SELECTIN
P-SELECTINA
PLATELET ALPHA/DELTA STORAGE POOL DEFICIENCY, INCLUDED
DEFICIÊNCIA DE TANQUE DE ARMAZENAGEM DE PLAQUETAS ALFA/DELTA
Gene map locus 1q23-q25
TEXT
CLONING
The gene encoding GMP-140 was cloned by Johnston et al. (1989).
CLONAGEM
O gene codificador da GMP 140 foi clonado por Johnston e outros (1989).
GENE FUNCTION
P-selectin, also called GMP-140, CD62, or selectin P, is a 140-kD adhesion molecule, expressed at the surface of activated cells, that mediates the interaction of activated endothelial cells or platelets with leukocytes. McEver et al. (1989) used an immunoperoxidase procedure to examine the distribution of GMP-140 in human tissues. The protein was detected in megakaryocytes and platelets, as well as in vascular endothelial cells, but was not found in a variety of other cell types examined. In endothelial cells, the protein was localized to the membranes of Weibel-Palade bodies, the intracellular storage granules for von Willebrand factor.
CD24 is a ligand for P-selectin; see 600074.
FUNÇÃO DO GENE
P-selectina, também chamada GMP-140, CD62, ou selectina P, é uma molécula de adesão de 140 kD, expressada na superfície de células ativadas, que media a interação de células endoteliais ativadas ou plaquetas com leucócitos. McEver e outros (189) usaram um procedimento de imunoperoxidase [peroxidases são oxidorredutases que reduzem o peróxido de hidrogênio; são enzimas presentes nos tecidos animais e vegetais que catalisam a desidrogenação (oxidação) de várias substâncias na presença de peróxido de hidrogênio, o qual atua como receptor de hidrogênio, sendo convertido em água no processo. A horseradish p é uma peroxidase isolada da raiz forte que é usada em imuno-histoquímica para marcar o complexo antígeno-anticorpo; dic.Stedman] para examinar a distribuição de GMP-140 nos tecidos humanos. A proteína foi detectada em megacariócitos e plaquetas, assim como nas células do endotélio vascular, mas não foi encontrada numa variedade de outros tipos de células examinadas. Nas células endoteliais, a proteína foi localizada em corpúsculos de Weibel-Palade nas membranas, nos estoques intracelulares de grânulos para fator von Willebrand. CD24 é um ligante para P-selectina.
Florian et al. (2001) demonstrated that sorting nexin-17 (SNX17; 605963) interacts with the cytosolic domain of P-selectin and suggested that SNX17 may function in the intracellular trafficking of P-selectin.
Florian e outros (2001) demonstraram que a distribuição de nexina 17 (SNX17; 2p23-p22) [nexinas são proteínas que unem pares de microtúbulos adjacentes do axonema { axonema é o filamento central que corre no eixo do cromossomo; é filamento axial; é o arranjo peculiar dos microtúbulos no núcleo dos cílios eucarióticos e flagelos que compreendem um par central circundado por um feixe de nove microtúbulos duplos} de cílios e flagelos. dic Stedman] interage com domínio citosólico da selectina P e sugeriram que a SNX17 pode funcionar no tráfego intracelular da selectina P.
Lages et al. (1991) found reduced content and surface expression of the GMP-140 protein in 1 form of platelet alpha/delta storage pool deficiency (see 185050).
In a 29-year-old patient with a lifelong bleeding disorder characterized by highly increased bleeding time, menorrhagias, long-lasting bleeding after cuts and tooth extractions, and large posttraumatic hematomas, Mazurov et al. (1996) made a diagnosis of gray platelet syndrome (139090). Furthermore, they showed by quantitative immunoblotting that the patient's platelets contained only about 15% of the control values of P-selectin. The content of plasma membrane glycoproteins IIb/IIIa (607759;173470) and Ib (231200) was not reduced, suggesting a specific deficiency of alpha-granule membrane protein. Lages et al. (1991) likewise found a combined deficiency of alpha-granules and P-selectin in the gray platelet syndrome.
Lages e outros (1991) descobriram reduzidos conteúdo e expressão de superfície da proteína GMP-140 em uma forma de deficiência de estocagem de plaquetas alfa/delta.
Num paciente de 29 anos de idade com desordem de sangramento por toda a vida caracterizada por alto aumento no tempo de sangramento, menorragias, longa duração de sagramento após cortes e extrações dentárias, e grandes hematomas pós-traumáticos, Mazurov e outros (1996) fizeram um diagnóstico de síndrome das plaquetas cinzentas.
Além disso, eles demonstraram através de um imuno-ensaio quantitativo que as plaquetas do paciente continham apenas 15% dos valores de controle da selectina P. O conteúdo das glicoproteínas de membrana Ilb (GP ilb;ou PLATELET FIBRINOGEN RECEPTOR, ALPHA SUBUNIT; ouCD41B- 17q21.32), Illa (GP illa; ou PLATELET FIBRINOGEN RECEPTOR, BETA SUBUNIT; ouCD61, 17q21.32) e Ib (GP Ib é composta de 4 sub-unidades codificadas por quatro genes separados: GP1BA – 17 pter-p12, GP1BB- 22q11.2, GP9- 3q21, e GP5 - PLATELET GLYCOPROTEIN V- 3q29– a glicoproteína humana V é parte do sistema Ib-V-IX das glicoproteínas de superfície que constituem o receptor para vWf e mediam a adesão das plaquetas na superfície vascular injuriada na circulação arterial, um evento crítico da inciação da hemostasia) no plasma não era reduzido, sugerindo uma deficiência específica da proteína de membrana grânulo alfa. Lages e outros (1991) igualmente acharam uma deficiência combinada de grânulos alfa e selectina P na síndrome das plaquetas cinzentadas.
Koyama et al. (2003) determined P-selectin expression in 517 unrelated Japanese patients, including 187 with type II diabetes (125853), 184 with hypertension, and 366 with hyperlipidemia. P-selectin expression was found to be significantly and positively correlated with carotid artery stiffness and wall thickness, and the percentage of P-selectin-positive platelets was significantly higher in patients with carotid plaque (p less than 0.0001). The percentage of P-selectin-positive platelets was independently associated with both carotid wall thickness and carotid plaque, by multiple and logistic regression analyses, respectively. In addition, the percentage of P-selectin-positive platelets was positively associated with age, body mass index, systolic and diastolic blood pressure, and glycosylated hemoglobin, and inversely associated with high density lipoprotein (HDL) cholesterol.
Koyama e outros (2003) determinaram a expressão da selectina P em 517 pacientes japoneses, incluindo 187 com diabetes de tipo II (melitus), 184 hipertensos, e 366 com hiperlipidemia. A expressão de selectina P foi considerada por ser significativamente e positivamente correlacionada com enrijecimento da artéria carótida e espessamento da parede, e a porcentagem de selectina P positiva das plaquetas era significativamente alta em pacientes com placa na carótida (menos de 0.0001). A porcentagem da selectina P positiva das plaquetas foi independentemente associada com ambos enrijecimento da parede da carótida e placas na carótida, através de múltiplas análises de e análises de regressão logística, respectivamente. Em adição, a porcentagem de selectina P positiva das plaquetas foi positivamente associada com idade, índice de massa corpórea, pressão arterial diastólica (dilatação) e sistólica (contração), e hemoglobina glicosilada, e inversamente associada cm densidade da lipoproteína (HDL) colesterol.
GENE FAMILY
The lymph node homing receptor (LAM1; 153240), granule membrane protein-140 (GMP-140), and endothelial leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM1; 131210) are thought to comprise an adhesion protein family, known as the selectins, that arose by multiple gene duplication events before divergence of mouse and human (Watson et al., 1990). The location of these genes on mouse and human chromosome 1, furthermore, is consistent with a close evolutionary relationship to the complement receptor-related genes, which also are positioned on the same chromosomes in both species and with which these genes share a region of sequence homology. Watson et al. (1990) observed that this region of 1q appears to be critical for intercellular communication within the immune system.
FAMÍLIA DO GENE
O receptor instintivo dos linfonodos (LAM1), a grânulo-proteína de membrana 140 (GMP-140) e a molécula de adesão endotelial do leucócito (ELAM1) são consideradas por compor uma família de proteínas de adesão, conhecida como as selectinas, que surgiram através de múltiplos eventos de duplicação de genes no cromossomo 1 dos camundongos e do homem, além disso, é consistente com um íntimo relacionamento evolucionário com os genes do complemento de receptores relatados, os quais também são posicionados no mesmo cromossomo em ambas espécies e com os quais esses genes dividem uma região de seqüência homóloga. Watson e outros (1990) observaram que essa região de 1q parece ser crítica para comunicação intercelular dentro do sistema imune.
GENE STRUCTURE
Johnston et al. (1990) found that the GMP140 gene spans over 50 kb and contains 17 exons.
ESTRUTURA DO GENE
Johnston e outros (1990) acharam que o gene GMP 140 expande-se sobre 50 kb e contém 17 éxons.
MAPPING
By gene linkage analysis in the mouse, Watson et al. (1990) showed that the LAM1, GMP140, and ELAM1 genes, as well as that encoding coagulation factor V (227400), mapped to a region of distal mouse chromosome 1 that is syntenic with human chromosome 1; no crossovers were identified among these 4 genes in 428 meiotic events. Long-range restriction site mapping demonstrated that these genes map to within 300 kb in both the human and mouse genomes. By in situ hybridization, Watson et al. (1990) mapped the human GMP140 gene to 1q21-q24.
MAPEAMENTO
Através de análises de encadeamento/ligação do gene no camundongo, Watson e outros (1990) demonstraram que os genes de LAM1, GMP140, e ELAM1, assim como aquele que codifica o fator V da coagulação, foram mapeados em uma região distante do cromossomo 1 do camundongo que é sintênica (sintenismo é a relação entre dois loci genéticos, seqüências específicas e não genes inteiros, no mesmo cromossomo de uma célula haplóide ou no mesmo par de cromossomos, numa célula diplóide; trata-se mais de uma relação anatômica do que segregacional. Dic Stedman) com o cromossomo 1 humano; nenhum cross-over (quando os cromossomos são duplicados na meiose uma parte do braço de um cromossomo é trocada com a parte do mesmo braço do outro que é seu homólogo mais ou menos na mesma altura, só que na meiose, célula diplóide não apresenta alelos iguais para genes de heterozigotos e quando esses pares de cromossomos se dividem e seguem para células haplóides, estas apresentarão apenas um dos alelos) foi identificado entre esses 4 genes em 428 eventos de meiose. O mapeamento de longo alcance de sítio restrito demonstrou que esses genes são mapeados/inscritos dentro de 300kd em ambos genomas humano e de camundongo. Através de hibridação “in situ”, Watson e outros (1990) mapearam o gene de GMP 140 em 1q21-24.
BIOCHEMICAL FEATURES
Bonds between adhesion molecules are often mechanically stressed. It has been suggested that force could either shorten bond lifetimes, because work done by the force could lower the energy barrier between the bound and free states ('slip'), or prolong bond lifetimes by deforming the molecules such that they lock more tightly ('catch'). Using atomic force microscopy and flow-chamber experiments, Marshall et al. (2003) showed that increasing force first prolonged and then shortened the lifetime of P-selectin complexes with P-selectin glycoprotein ligand-1 (600738), revealing both catch and slip bond behavior. Transitions between catch and slip bonds might explain why leukocyte rolling on selectins first increases and then decreases as wall shear stress increases. Marshall et al. (2003) concluded that this dual response to force provides a mechanism for regulating cell adhesion under conditions of variable mechanical stress.
CARACTERÍSTICA BIOQUÍMICA
Ligações entre moléculas de adesão são mecanicamente pressionadas com freqüência. Tem sido sugerido que a força pode tanto encurtar o tempo de vida da ligação, porque o trabalho feito pela força pode diminuir a barreira de energia entre a ligação e os estados livres (lapso), ou prolongar o tempo de duração por deformação das moléculas tal como aquelas que eles travam/apertam mais fortemente (captura). Usando a microscopia de força atômica e experimentos de câmara de sangramento, Marshall e outros (2003) demonstraram que o aumento da força primeiro prolongou e depois encurtou o tempo de vida dos complexos de selectina P com a proteína 1 de ligação a selectina P (12q24), revelando ambos comportamentos de ligação de captura e lapso. Transições entre as ligações de lapso e captura poderão explicar por que o rolamento dos leucócitos nas selectinas primeiro aumentam e depois diminuem como a parede retira e aumenta a pressão/tensão. Marshall e outros (2003) concluíram que esta resposta dual para força proporciona um mecanismo para regulação da adesão celular sob condições de variável pressão mecânica.
NOMENCLATURE
Bevilacqua et al. (1991) recommended that the homologous proteins involved in cell-cell adhesion events should be named selectins to reflect the involvement of carbohydrate recognition in their functions. Individual members of the family would be designated by a prefix capital letter, as is done for the cadherins (e.g., 114020). Letters would be chosen based on the tissue of original discovery and would not imply cell-type specificity. Accordingly, CD62 was named P-selectin. See review of selectins by Bevilacqua and Nelson (1993).
NOMENCLATURA
Bevilacqua e outros (1991) recomendaram que proteínas homólogas envolvidas na adesão entre células poderiam ser chamadas de selectinas para refletir o envolvimento da recognição do carbohidrato em suas funções. Membros individuais da família poderiam ser designados por um prefixo de letra capital, assim como é feito para as caderinas. Letras poderiam ser escolhidas baseadas no tecido de descoberta original e não implicariam na especificidade do tipo celular. De acordo com isto, a CD62 seria nomeada P-selectina. Veja a revisão das selectinas por Bevilacqua e Nelson (1993).
173610 SELECTIN P; SELP (site do OMIM)
MOLECULAR GENETICS
P-selectin expression is increased in atherosclerotic plaques, and high plasma levels of this molecule are found in patients with unstable angina. Herrmann et al. (1998) investigated the P-selectin gene as a possible candidate for myocardial infarction. They screened the sequences of the 5-prime flanking region and exons of 40 alleles from patients with myocardial infarction for polymorphisms, using PCR/SSCP and sequencing. Thirteen polymorphisms were identified: 5 were in the 5-prime flanking sequences and 8 were in the exonic sequences. Four polymorphisms (S290N, N562D, L599V, and T715P) predicted a change in the amino acid sequence of the protein.
Herrmann et al. (1998) investigated all P-selectin polymorphisms as well as a common E-selectin polymorphism, ser128 to arg, which had been reported as being associated with an increased risk of premature coronary heart disease and to be in tight linkage disequilibrium with several P-selectin polymorphisms, in 647 patients with myocardial infarction and 758 control subjects from 4 regions of France and Northern Ireland. (The P-selectin and E-selectin genes are tightly linked on 1q.) The entire set of P-selectin polymorphisms provided a heterozygosity of 91%. The polymorphisms were tightly associated with one another and displayed patterns of linkage disequilibrium suggesting the existence of highly conserved ancestral haplotypes. The 5 polymorphisms in the 5-prime flanking region of the gene were unrelated to MI or any relevant phenotype measured in the study, which went by the designation ECTIM (Etude Cas-Temoins de l'Infarctus du Myocarde). They inferred that the 4 missense variants identified in the coding region predicted 8 common forms of the P-selectin protein. The pro715 allele that characterized 1 of these forms was less frequent in France than in Northern Ireland (P less than 0.002) and in cases than in controls (P less than 0.002; P less than 0.02 after correction for the number of tests). Herrmann et al. (1998) concluded that the P-selectin gene is highly polymorphic and hypothesized that the pro715 variant may be protective for MI.
GENÉTICA MOLECULAR
A expressão da selectina P é aumentada nas places ateroscleroticas, e altos níveis plasmáticos dessa molécula são achados em pacientes com angina instávl. Hermmann e outros (1998) investigaram o gene da selectina P como um possível candidato ao infarto do miocárdio. Eles verificaram as seqüências da região do flanco inicial 5 e éxons de 40 alelos de pacientes com infarto do miocárdio por plolimorfismos, usando PCR/SSCP (Reação em Cadeia da Polimerase/ ?) e seqüenciamento. Trinta polimorfismos foram identificados: cinco eram nas seqüências do flanco da extremidade 5 e oito eram seqüências exóticas. Quatro polimorfismos (S290N, N562D, L599V, e T715P) prognosticaram uma mudança num aminoácido da seqüencia da proteína.
Herman e outros (1998) investigaram todos os polimorfismos da selectina P, assim como um polimorfismo comum na selectina E, de ser128 para arg, o qual tem sido retratado como associado com um risco aumentado de doença coronariana prematura do coração e por estar em problemático desequilíbrio de ligação com polimorfismos de várias selectinas P, em 647 pacientes com infarto do miocárdio e 758 sujeitos de controle de quaro regiões da França e do Norte da Irlanda. (Os genes da selectina P e da selectna E estão restritamente vinculados no braço longo do cromossomo 1.) O conjunto inteiro dos polimorfismos da selectina P proporcionaram uma heterosigosidade de 91%. Os polimorfsmos foram disciplinadamente associados um com o outro e revelaram padrões de desequilíbrio de ligação sugerindo a existência de haplótipos ancestrais altamente conservados. Os cinco polimorfismos na região do flanco da extremidade 5 do gene não eram relatados para MI (infarto do miocárdio) ou outro fenótipo relevante mensurado no estudo, o qual veio a ser pela designação ECTIM (Etude Cas-Temoins de l’ infarctus Du Myocarde). Eles inferiram que quatro variantes sem sentido (que trocam o códon de um aminoácido por um códon finalizador) identificadas na região codificadora previam oito formas comuns de proteína selectina P. O alelo pro715 (prolina na posição 715) que caracterizou uma dessas formas era menos freqüente na França do que na Irlanda do Norte (P menos que 0.002) e em casos do que em controles (P menos do que 0.002; P menos do que 0.02 após correção para o número de testes). Herrmann e outros (1998) concluíram que o gene da selectina P é altamente polimórfico e hipotetizaram que a variante pro 715 pode ser preventiva para o infarto do miocárdio.
Tregouet et al. (2002) performed haplotype analysis in a sample of 582 cases and 630 controls from a French myocardial infarction study. Whereas haplotypes defined by the polymorphisms located in the promoter region of the gene were unrelated to MI, those defined by the polymorphisms in the coding region were globally associated with MI. Detailed haplotype analysis confirmed the protective effect of the P715 allele (173610.0001), and additionally revealed that the presence of 2 asparagine codons was associated with a higher risk of MI, but only when they were carried by the same haplotype.
Tregouet e outros (2002) executaram análises de haplótipos em uma amostra de 582 casos e 630 controles de um estudo do enfarte do miocárdio na França. Enquanto haplótipos definidos por polimorfismos localizados na região do promotor do gene não eram relatados para efarte do miocárdio, aqueles definidos pelos polimorfismos na região codificadora eram completamente associados ao MI (enfarte do miocárdio). Análises detalhadas de haplótipos confirmaram o efeito protetor do alelo P715, e adicionalmente revelaram que a presença de dois códons de aspargina foram associados a um alto risco para enfarte do miocárdio, mas somente quando eles eram levados pelo mesmo haplótipo.
To avoid problems related to unknown population substructure, association studies may be conducted in founder populations. However, in such populations, the relatedness among individuals may be considerable and may lead to seriously spurious associations. Bourgain et al. (2003) proposed a method for case-control association studies of binary traits that is suitable for any set of related individuals, provided that their genealogy is known. They used 2 methods to test for associations between 3 asthma-associated phenotypes and 48 SNPs in 35 candidate genes in the Hutterites. They reported a highly significant association (P = 0.000002) between atopy (see 147050) and a val640-to-leu polymorphism in the P-selectin gene (V640L; 176310.0002) detected with what they referred to as the quasi-likelihood score (QLS) test and also, but less significantly (P = 0.0014), with the transmission/disequilibrium test.
Para evitar problemas relatados para sub-populações de estruturas desconhecidas, os estudos de associação podem ser conduzidos em populações iniciais (fundadoras de um haplótipo). Entretanto, em tais populações, a relação de parentesco entre indivíduos deve ser considerada e pode levar a sérias associações espúrias. Bourgain e outros (2003) propuseram um método para estudo de associação entre casos e controles de traços binários que é suscetível para qualquer conjunto de indivíduos relatados, provido por sua conhecida genealogia. Eles usaram dois métodos para testar associações entre três fenótipos associados à asma e 48 SNPs em 35 genes candidatos em Hutterites (Hutterites são uma comunidade ramificada dos Anabatistas). Eles reportaram uma alta e significante associação (P=0.000002) entre atopia (um estado geneticamente determinado de hipersensiblidade a alérgenos ambientais; a reação alérgica do tipo I está associada ao anticorpo IgE e a um grupo de doenças como asma e dermatite atópica. Dic Stedman) e um polimorfismo do gene da selectina P de val640 para leu (da valina na posição 640 para leucina) detectado com aquele a que eles se referiram como quase‑semelhança (QLS) no resultado do teste e também, porém menos significativamente (P= 0.0014), com o teste de transmissão/desequilíbrio.
Zee et al. (2004) collected DNA samples at baseline in a prospective cohort of 14,916 initially healthy American men. The authors then genotyped 92 polymorphisms from 56 candidate genes among 319 individuals who subsequently developed ischemic stroke and among 2,092 individuals who remained free of reported cardiovascular disease over a mean follow-up period of 13.2 years. The V640L polymorphism in the SELP gene and a 582C-T transition in the IL4 gene (147780) were found to be independent predictors of thromboembolic stroke (odds ratio of 1.63, P = 0.001, and odds ratio of 1.40, P = 0.003, respectively).
Zee e outros (2004) coletaram amostras de DNA em um provável sub-grupo de ininicialmente 14,960 homens Americanos saudáveis. Então, os autores genotiparam 92 polimorfismos de 56 genes candidatos entre 319 indivíduos que subseqüentemente desenvolveram acesso de isquemia (anemia localizada devido a obstrução mecânica do suprimento sangüíneo, principalmente por estenose ou ruptura arterial. Dic Stedman.) e entre 2,092 indivíduos que permaneceram livres de doenças cardiovasculares por um período de 13,2 anos. O polimorfismo V640L no gene SELP e a transição 582 C-T (cisteína-treonina na posição 582) no gene da IL4 foram considerados como preditores independentes de derrame tromboembólico (proporção de chance de 1.63, P= 0.001, e proporção de chance de 1.40, P = 0.003, respectivamente.)
MOLECULAR GENETICS
P-selectin expression is increased in atherosclerotic plaques, and high plasma levels of this molecule are found in patients with unstable angina. Herrmann et al. (1998) investigated the P-selectin gene as a possible candidate for myocardial infarction. They screened the sequences of the 5-prime flanking region and exons of 40 alleles from patients with myocardial infarction for polymorphisms, using PCR/SSCP and sequencing. Thirteen polymorphisms were identified: 5 were in the 5-prime flanking sequences and 8 were in the exonic sequences. Four polymorphisms (S290N, N562D, L599V, and T715P) predicted a change in the amino acid sequence of the protein.
Herrmann et al. (1998) investigated all P-selectin polymorphisms as well as a common E-selectin polymorphism, ser128 to arg, which had been reported as being associated with an increased risk of premature coronary heart disease and to be in tight linkage disequilibrium with several P-selectin polymorphisms, in 647 patients with myocardial infarction and 758 control subjects from 4 regions of France and Northern Ireland. (The P-selectin and E-selectin genes are tightly linked on 1q.) The entire set of P-selectin polymorphisms provided a heterozygosity of 91%. The polymorphisms were tightly associated with one another and displayed patterns of linkage disequilibrium suggesting the existence of highly conserved ancestral haplotypes. The 5 polymorphisms in the 5-prime flanking region of the gene were unrelated to MI or any relevant phenotype measured in the study, which went by the designation ECTIM (Etude Cas-Temoins de l'Infarctus du Myocarde). They inferred that the 4 missense variants identified in the coding region predicted 8 common forms of the P-selectin protein. The pro715 allele that characterized 1 of these forms was less frequent in France than in Northern Ireland (P less than 0.002) and in cases than in controls (P less than 0.002; P less than 0.02 after correction for the number of tests). Herrmann et al. (1998) concluded that the P-selectin gene is highly polymorphic and hypothesized that the pro715 variant may be protective for MI.
GENÉTICA MOLECULAR
A expressão da selectina P é aumentada nas places ateroscleroticas, e altos níveis plasmáticos dessa molécula são achados em pacientes com angina instávl. Hermmann e outros (1998) investigaram o gene da selectina P como um possível candidato ao infarto do miocárdio. Eles verificaram as seqüências da região do flanco inicial 5 e éxons de 40 alelos de pacientes com infarto do miocárdio por plolimorfismos, usando PCR/SSCP (Reação em Cadeia da Polimerase/ ?) e seqüenciamento. Trinta polimorfismos foram identificados: cinco eram nas seqüências do flanco da extremidade 5 e oito eram seqüências exóticas. Quatro polimorfismos (S290N, N562D, L599V, e T715P) prognosticaram uma mudança num aminoácido da seqüencia da proteína.
Herman e outros (1998) investigaram todos os polimorfismos da selectina P, assim como um polimorfismo comum na selectina E, de ser128 para arg, o qual tem sido retratado como associado com um risco aumentado de doença coronariana prematura do coração e por estar em problemático desequilíbrio de ligação com polimorfismos de várias selectinas P, em 647 pacientes com infarto do miocárdio e 758 sujeitos de controle de quaro regiões da França e do Norte da Irlanda. (Os genes da selectina P e da selectna E estão restritamente vinculados no braço longo do cromossomo 1.) O conjunto inteiro dos polimorfismos da selectina P proporcionaram uma heterosigosidade de 91%. Os polimorfsmos foram disciplinadamente associados um com o outro e revelaram padrões de desequilíbrio de ligação sugerindo a existência de haplótipos ancestrais altamente conservados. Os cinco polimorfismos na região do flanco da extremidade 5 do gene não eram relatados para MI (infarto do miocárdio) ou outro fenótipo relevante mensurado no estudo, o qual veio a ser pela designação ECTIM (Etude Cas-Temoins de l’ infarctus Du Myocarde). Eles inferiram que quatro variantes sem sentido (que trocam o códon de um aminoácido por um códon finalizador) identificadas na região codificadora previam oito formas comuns de proteína selectina P. O alelo pro715 (prolina na posição 715) que caracterizou uma dessas formas era menos freqüente na França do que na Irlanda do Norte (P menos que 0.002) e em casos do que em controles (P menos do que 0.002; P menos do que 0.02 após correção para o número de testes). Herrmann e outros (1998) concluíram que o gene da selectina P é altamente polimórfico e hipotetizaram que a variante pro 715 pode ser preventiva para o infarto do miocárdio.
Tregouet et al. (2002) performed haplotype analysis in a sample of 582 cases and 630 controls from a French myocardial infarction study. Whereas haplotypes defined by the polymorphisms located in the promoter region of the gene were unrelated to MI, those defined by the polymorphisms in the coding region were globally associated with MI. Detailed haplotype analysis confirmed the protective effect of the P715 allele (173610.0001), and additionally revealed that the presence of 2 asparagine codons was associated with a higher risk of MI, but only when they were carried by the same haplotype.
Tregouet e outros (2002) executaram análises de haplótipos em uma amostra de 582 casos e 630 controles de um estudo do enfarte do miocárdio na França. Enquanto haplótipos definidos por polimorfismos localizados na região do promotor do gene não eram relatados para efarte do miocárdio, aqueles definidos pelos polimorfismos na região codificadora eram completamente associados ao MI (enfarte do miocárdio). Análises detalhadas de haplótipos confirmaram o efeito protetor do alelo P715, e adicionalmente revelaram que a presença de dois códons de aspargina foram associados a um alto risco para enfarte do miocárdio, mas somente quando eles eram levados pelo mesmo haplótipo.
To avoid problems related to unknown population substructure, association studies may be conducted in founder populations. However, in such populations, the relatedness among individuals may be considerable and may lead to seriously spurious associations. Bourgain et al. (2003) proposed a method for case-control association studies of binary traits that is suitable for any set of related individuals, provided that their genealogy is known. They used 2 methods to test for associations between 3 asthma-associated phenotypes and 48 SNPs in 35 candidate genes in the Hutterites. They reported a highly significant association (P = 0.000002) between atopy (see 147050) and a val640-to-leu polymorphism in the P-selectin gene (V640L; 176310.0002) detected with what they referred to as the quasi-likelihood score (QLS) test and also, but less significantly (P = 0.0014), with the transmission/disequilibrium test.
Para evitar problemas relatados para sub-populações de estruturas desconhecidas, os estudos de associação podem ser conduzidos em populações iniciais (fundadoras de um haplótipo). Entretanto, em tais populações, a relação de parentesco entre indivíduos deve ser considerada e pode levar a sérias associações espúrias. Bourgain e outros (2003) propuseram um método para estudo de associação entre casos e controles de traços binários que é suscetível para qualquer conjunto de indivíduos relatados, provido por sua conhecida genealogia. Eles usaram dois métodos para testar associações entre três fenótipos associados à asma e 48 SNPs em 35 genes candidatos em Hutterites (Hutterites são uma comunidade ramificada dos Anabatistas). Eles reportaram uma alta e significante associação (P=0.000002) entre atopia (um estado geneticamente determinado de hipersensiblidade a alérgenos ambientais; a reação alérgica do tipo I está associada ao anticorpo IgE e a um grupo de doenças como asma e dermatite atópica. Dic Stedman) e um polimorfismo do gene da selectina P de val640 para leu (da valina na posição 640 para leucina) detectado com aquele a que eles se referiram como quase‑semelhança (QLS) no resultado do teste e também, porém menos significativamente (P= 0.0014), com o teste de transmissão/desequilíbrio.
Zee et al. (2004) collected DNA samples at baseline in a prospective cohort of 14,916 initially healthy American men. The authors then genotyped 92 polymorphisms from 56 candidate genes among 319 individuals who subsequently developed ischemic stroke and among 2,092 individuals who remained free of reported cardiovascular disease over a mean follow-up period of 13.2 years. The V640L polymorphism in the SELP gene and a 582C-T transition in the IL4 gene (147780) were found to be independent predictors of thromboembolic stroke (odds ratio of 1.63, P = 0.001, and odds ratio of 1.40, P = 0.003, respectively).
Zee e outros (2004) coletaram amostras de DNA em um provável sub-grupo de ininicialmente 14,960 homens Americanos saudáveis. Então, os autores genotiparam 92 polimorfismos de 56 genes candidatos entre 319 indivíduos que subseqüentemente desenvolveram acesso de isquemia (anemia localizada devido a obstrução mecânica do suprimento sangüíneo, principalmente por estenose ou ruptura arterial. Dic Stedman.) e entre 2,092 indivíduos que permaneceram livres de doenças cardiovasculares por um período de 13,2 anos. O polimorfismo V640L no gene SELP e a transição 582 C-T (cisteína-treonina na posição 582) no gene da IL4 foram considerados como preditores independentes de derrame tromboembólico (proporção de chance de 1.63, P= 0.001, e proporção de chance de 1.40, P = 0.003, respectivamente.)
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