606672 GLYCOPROTEIN Ib, PLATELET, ALPHA POLYPEPTIDE; GP1BA
Alternative titles; symbols
GP Ib, ALPHA SUBUNITPLATELET GLYCOPROTEIN Ib, ALPHA POLYPEPTIDEGLYCOCALICIN, INCLUDED
Gene map locus 17pter-p12
TEXTO

DESCRIÇÃO


A glicoproteína Ib (GP Ib) é uma glicoproteína da superfície das plaquetas que funciona como um receptor para o fator von willenbrand (VWF). A porção principal do receptor é um heterodímero composto por duas cadeias poli-peptídicas, uma cadeia alfa e outra beta, que estão ligadas por pndes dissulfídicas. O gene GP1BA codifica a sub-unidade alfa. O complexo completo do receptor inclui uma associação não covalente das sub-unidades alfa e beta com a glicoproteína IX (GP9) e a com a glicoproteína V (GP5) da plaqueta.


A subunidade alfa GP Ib é suscetível à clivagem por tripsina ou pela protease calpain dependente de cálcio, dando ascensão a um fragmento solúvel pesadamente glicosilado do terminal N conhecido como glicocalicina. Por rastreamento de uma biblioteca de cDNA humano com anticorpo para glicocalicina, Lopez e outros (1987) isolaram uma sub-unidade potencial alfa de cDNA codificadora de uma proteína com 610 aminoácidos com uma massa molecular da aproximadamente 145 quilo-dáltons. A proteína prevista tem um domínio extra-citoplasmático rico em leucina composto de um motivo de 24 aminoácidos que contém sete leucinas em posições conservadas. O domínio extra-citoplasmático é seguido por um domínio transmembrana de 29 aminoácidos e um domínio de 100 aminoácidos intracelular no final carboxila da molécula. As sub-unidades beta de GP1B, a GP9, e GP5 têm domínios similares ricos em leucina.


MAPEAMENTO
Por hibridização em sítio usando um clone genômico, Wenger e ouros (1989) demonstraram que o gene GP1BA está localizado no cromossomo 17 no braço p terminal – p12.

FUNÇÃO DO GENE

A lligação de GPIb da plaqueta ao fator von Willebrand facilita a adesão inicial da plaqueta ao sub-endotelio vascular após a lesão vascular. A ligação de VWF ao complexo GP Ib também inicializa eventos de sinalização dentro da plaqueta que leva à sua aumentada ativação, à trombose e hemostasia (Lopez e outros, 1998). Michelson e outros (1986) apresentaram evidência de que uma porção das cadeias de oligossacarídeop na glicocalicina contribui para a atividade de ligação do VWF à GP Ib. Harmon e Jamieson (1986) acharam que GP Ib era um receptor de trombina, e que a glicocalicina era o sítio de ligação da trombina. Michelson e outros (1988) mostraram que existe uma grande acumulação de GP Ib dentro da plaqueta.


Andrews e Fox (1992) notaram que o complexo GP Ib é um sítio principal para fixação do esqueleto da membrana da plaqueta à membrana plasmática, mediada pela interação da proteína de ligação à actina com o complexo receptor. Eles mostraram que a região entre a thr536 (treonina 536) e a phe568 (fenilalanina 568) do domínio citoplasmático da sub-unidade alfa participa na interação.

Steinberg e outros (1987) mediram a concentração de glicocalicina no plasma, como um apoio para a classificação da trombocitopenia; os valores foram baixos em situações de supressão da medula óssea e normais e elevados quando havia rotatividade acelerada de plaquetas. Beer e outros (1994) também sugeriram que a glicocalicina é um marcador útil para as plaquetas em certas doenças.


CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

Estrutura em Cristal

Huizinga e outros (2002) apresentaram a estrutura em cristal do domínio amino-terminal de GP1BA e seu complexo com o domínio A1do VWF. No complexo, a GP1BA enrola-se em torno de um lado do domínio A1, proporcionando duas áreas de contato em ponte para uma área de interação de cargas solvatadas (solvatação é uma combinação não covalente ou facilmente reversível de um solvente com um soluto ou de um meio de dispersão com a fase dispersa; se o solvente for água, a solvatação é denominada hidratação. A solvatação altera o tamanho dos íons, assim, o Na+ é muito maior na água do que no cloreto de sódio). As estruturas explicam os efeitos das mutações de ganho de função relacionadas com desordens de sangramento e proporcionam um modelo para ativação induzida por deformações.


Celikel e outros (2003) determinaram que a estrutura a GP1BA da plaqueta liga-se à trombina em resolução de 2,3 angstrons e definiram dois sítios que ligam-se aos sítios externos II e I de duas moléculas distintas de trombina alfa, respectivamente. A ocupação (a posse dos sítios de ) GP1BA pode ser seqüencial, assim como o sítio de ligação ao sítio externo I da trombina alfa parece ser enigmático no receptor não ocupado, mas exposto quando a primeira molécula de trombina está ligada através do sítio externo II. Celikel e outros (2003) sugeriram que essas interações podem modular a função da trombina alfa por mediação dos conjuntos GP1BA e clivagem dos receptores de ativador de protease, os quais promovem a ativação da plaqueta, enquanto limitantes ao fibrinogênio no coágulo através do bloqueio do sítio externo I.


Dumas e outros (2003) determinaram independentemente q estrutura em cristal do complexo GP1BA-trombina em resolução de 2,6 angstrons. Eles encontraram que a treliça de cristal, o arranjo transitório dos complexos GP1BA-trombina espelham um andaime que poderia servir como força de direção para adesão firme de plaquetas.


GENÉTICA MOLECULAR

Polimorfismos

Por SDS-PAGR, Moroi e outros 91984) estudaram a GP Ib de 131 sujeitos Japoneses e identificaram quatro ligeiramente diferentes espécies de GP Ib correspondendo a diferentes massas moleculares. Na suposição de um sistema de 4 alelos, as freqüências calculadas do gene foram: A, 0,073; B 0,011; C, 0,561; e D, 0,355. As plaquetas dos diferentes fenóripos de GP Ib mostraram as mesmas propriedades funcionais. Além disso, nenhum indivíduo tinha mais de dois tipos; as quantidades relativas de duas bandas em SDS-PAGE eram iguais em cada pessoa; o fenótipo foi consistente em múltiplos testes e os fenótipos de crianças estavam consistentes com aqueles de seus parentes: e.G. os parentes de uma pessoa com o fenótipo raro BC eram CC e BD.

Os polimorfismos descritos no gene GP1BA incluem o polimorfismo Kozak T/C na posição -5, o número variável de repetições em tandem (seguidas repetidamente), e o polimorfismo de treonina 145 para metiodina (este aminoácido corresponde ao código de inicialização da transcrição genética ATG, em DNA e AUG em RNA).



O alo-antígeno Sib(a) específico para plaquetas, localizado dentro da sub-unidade alfa de GP Ib, está envolvido na patogênse da refractariedade da transfusão de plaquetas (não adianta fazer infusão). Murata e outros (1992) identificaram um dimorfismo Treonina/metionina na posição 145 da sequencia alfa de GP Ib e determinaram que o antígeno Sib(a) corresponde à molécula que contém metionina na posição 145. Os códons dialélicos foram detectados por análises de enzimas de restrição de fragmentos de DNA genômico amplificado do gene GP1BA. Em aproximadamente 61 doadores de sangue saldáveis, as freqüências do alelo eram de 98% e 11% para os códons com treonina 145 e metionina 145, respectivamente. Uma correlação positiva existia entre a reatividade da plaqueta com o anticorpo anti-Sib(a) e a presença do alelo codificador da metionina 145. Os achados proporcionam métodos úteis na transfusão medicinal para emparelhar doador e receptador de plaquetas. Baker e outros (2001) referiram-se ao polimorfismo treonina 145 como um antígeno 2a da plaqueta (HPA-2a) e metionina 145 como HPA-2b.


O polimorfismo T/C na posição 5 a partir do códon iniciador ATG do gene GA1BA foi noticiado primeiro por Kaski e outros (1996) e está localizado dentro da sequencia consenso de nucleotídeos Kozak. A presença de uma citosina (C) nesta posição aumenta significativamente a expressão de superfície do complexo GP Ib/V/IX (Afshar-Kharghan e outros). Este resultado propiciou Ishida e outros (2000) a examinarem a presença da sequência Kozak no polimorfismo de GP1BA em populações na Ásia e a determinarem se este polimorfismo tem um papel na doença coronariana arterial. A freqüência da citosina foi 0,283 e 2,219 nas populações Japonesa e Coreana, respectivamente. O alelo C é ligado com o antígeno 2a da plaqueta humana e tipos menores de variação no número das repetições em tandem (VNTR). Nenhuma associação foi observada entre estes alelos e a doença coronariana arterial.


Baker e outros (2001) notaram que as plaquetas são centrais para o processo de trombose arterial no derrame isquêmico e que a trombose é iniciada pela interação do VWF com a GP Ib. Eles estudaram se os polimorfismos de GP1BA são genes candidatos em qualquer caso de primeiro derrame isquêmico. A freqüência (22,8%) de heterozigotis T/C na população caucasiana australiana estudada foi similar à de outras populações. O genótipo heterozigoto estava elevado no grupo com derrame (32,2%) e o risco relativo aumentado ainda estava aparente após o ajuste dos fatores de risco cardiovascular convencionais tas como hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, fumo e eventos vasculares prévios. Os homozigotos CC eram incomuns e o estudo não tinha poder para examinar o papel do genótipo CC sozinho. Os autores hipotetizaram que o polimorfismo Kozak influencia a patogênese do derrame isquêmico pois o alelo C aumenta o nível da glicoproteína GP Ib-alfa na superfície da plaqueta.


Em pacientes com síndrome autossômica recessiva de Bernard-Soulier, Ware e outros (1990) identificaram uma mutação sem sentido homozigótica no gene GP1BA. Em uma família de caucasianos na qual cinco membros em duas gerações foram afetados com uma forma autossômica dominante da síndrome de Bernard-Soulier, Miller e outros (1992) identificaram uma mutação heterozigótica no gene GP1BA.

A doença de von Willembrand de tipo plaquetária (existem duas formas, uma impede a ligação do vWf com a plaqueta, a outra impede a ligação com FVIII), é uma desordem de sangramento autossômica dominante caracterizada pela anomalia de aumentada ligação ao fator von Willebrand pelas plaquetas dos pacientes. Em sete membros afetados de uma família com pseudo vWD, Miller e outros (1991) identificaram uma mutação heterozigota no gene GP1BA.


MODELO ANIMAL

Bergmeier e outros (2006) geraram um camundongo expressando GP1BA no qual o domínio extracelular foi substituído por aquele do receptor de IL4 humano (IL4R 147781). A adesão da plaqueta ao mesentério das artérias tratado com clorido de ferro foi virtualmente ausente nos camundongos transgênicos em comparação com a ávida adesão nos camundongos de tipo selvagem, e resultou em completa inibição da formação do trombo arterial. Quando infundida em camundongos de tipo selvagem, as plaquetas transgênicas IL4R/Gp1ba ou as plaquetas selvagens carentes do domínio terminal N de 45 quilo-dáltons da Gp1ba falharam em incorporar-se dentro dos trombos arteriais crescentes, ainda que as plaquetas fossem ativadas antes da infusão. Bergmeier e outros (2006) concluíram que a GP1BA é requerida para o recrutamento das plaquetas para ambos o sub-endotélio exposto e o trombo sob as condições do fluxo arterial e que isso contribui para a trombose arterial por mecanismos de adesão independentes da ligação ao VWF.

Fonte : OMIM
Tradução de caráter amadorístico.



Peptídios sintéticos do motivo de consenso do laço V3 com uma potente atividade anti-HIV inibe a interação vWF-GPIb mediada por ristocetina


O motivo consensual do laço V3 Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile (HIV-1 IIIB), inibe a interação do HIV com linfócitos CD4 positivos. Recentemtente, ambos peptídios ricos em prolina e peptídios contendo laçoes com prolina-glicina (volta beta) formam complexo com dímeros de ristocetina. Esses peptídios interagem com as glicoproteínas das membranas (GP) Ib das plaquetas carregadas com ristocetina e atuam como inibidores da interação fator von Willembrand (vWF)-GPIb por impedirem a formação subsequente de pondes de dímeros de ristocetina. A sequencia Pro-Gly também está presente no motivo de consenso do laço V3 Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile (HIV-1 IIIB). Nessa reportagem, nós avaliamos o efeito do peptídio HIV-1 IIIB na ligação do vWF a GPIb. Este peptídio só inibiu a ligação de vWF a GPIb como também a agregação das plaquetas na presença de ristocetina enquanto não teve efeito nas interações de vWF com as plaquetas mediadas por botrocetina. O peptídio inibiu a ligação do anticorpo monoclonal anti-vWF (RG-46) ao vWF imobilizado. Além disso, a ristocetina inibiu a ligação do peptídio HIV-1IIIB ao peptídio receptor de quimiocina CXC-4 (CXCR-4) . Esses resultados indicam que a ristocetina pode prevenir a infecção por HIV e poderia ser útil como uma ferramenta para a compreensão do mecanismo do tropismo tecidual do HIV e infecção.


PMID: 9392827 [PubMed - indexed for MEDLINE]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez