%277730 WERNICKE-KORSAKOFF SYNDROME
Alternative titles; symbols
TRANSKETOLASE DEFECTALCOHOL-INDUCED ENCEPHALOPATHY

Gene map locus 3p14.3

Características Clínicas

Coy e outros (1996) notaram que a deficiência em tiamina está associada a duas desordens neurológicas, beribéri e síndrome Wernicke-Korsakoff. A beribéri é causada pela falta de tiamina na dieta e seus sintomas incluem falência do miocárdio, reversível por tratamento com tiamina. A síndrome de Wernicke-Korsakoff é caracterizada por aguda encefalopatia seguida por diminuição da memória de curto prazo. O tratamento breve com altas doses de tiamina estabiliza a doença, ainda que a deficiência em tiamina não seja suficiente para causar a doença.

Características Bioquímicas

Blass e Gibson (1977) descobriram que a transquelotase em fibroblastos de pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff ligou-se ao pirofosfato com menos avidez do que o normal. A anormalidade persistiu através de uma série de passagens em cultura celular na presença de excesso de tiamina e nenhum etanol.

Nixon e outros (1984) estudaram a transquelotase nas células vermelhas através de duas técnicas. Valores Km aparentes para o cofator de tiamina difosfato eram similares para os pacientes e os controle. Entretanto, o enfoque isoelétrico separou a transquelotase das células vermelhas em duas isoenzimas diferentes caracterizadas por valores pI na variação de 6,6 para 9,2. O padrão de isoenzima encontrado em 39 dos 42 pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff estava presente em apenas 8 dos 36 controles.

Usando enfoque isoelétrico de transquelotase de eritrócito para re-examinar padrões da isoenzima nos quais os resultados de Nixon e outros (1984) estavam embasados, Kaufmann e outros (1987) concluíram que o método usado ‘não permite a distinção de variantes da transquelotase, que permitiriam postular um polimorfismo genético...’ Em comparação à sequência da região do código da transquelotase em fibroblastos derivados de dois pacientes com Wernicke-Korsakoff com dois dos controles não alcólatras, Abedinia e outros (1992) não encontraram diferenças.

HERANÇA

Pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff parecem ter um erro congênito no metabolismo que é clinicamente importante somente quando a dieta está inadequada em tiamina. Provavelmente isto significa que a síndrome de Wernicke-Korsakoff é uma desordem recessiva, presumivelmente autossômica recessiva. Dois dos pacientes com a síndrome cujas células foram estudadas por Blass e Gibson (1977) eram mulheres. Mukherjee e outros (1987) confirmaram a observação de Blass e Gibson (1977( em três pacientes com Wernicke-Kosarkoff. Além disso, eles relataram uma anormalidade similar à da transquelotase em homens com alcolismo crônico de uma mesma família e em seus filhos que não tinham nenhuma história de abuso do álcool. Leigh e outros (1981) encontraram uma anomalia da enzima transquelotase em ambos os gêmeos homozigotos: um com a sindrome de Wernicke-Korsakoff e outro ‘normal’. O papel de fatores ambientais na ‘manifestação’ do defeito foi bem demonstrado.

GENÉTICA POPULACIONAL

Estudos de uma família de cristãos anabatistas não alcólatras sugeriram que a anormalidade da transquelotase pose ocorrer em populações não alcólatras e que está presente em ambos os gêneros masculino e feminino. Isso deve ser presumido com uma herança autossômica recessiva. Os europeus são mais vulneráveis a esta síndrome do que os asiáticos (e provavelmente os africanos) ou à mesma dieta deficiente em tiamina. A síndrome é dita por rara em negros americanos.

GENÉTICA MOLECULAR

Na comparação da sequência de nucleotídeos da região do código da transquelotase em fibroblastos derivados de dois pacientes com Wernicke-Korsakoff com aqueles dois controles não alcólatras, Abedinia e outros (1992) não encontraram diferenças.
Uma variante da enzima transquelotase tem sido proposta por estar associada com a síndrome de Wernicke-Korsakoff, entretanto, nenhuma mutação tem sido encontrada no gene da transquelotase clonado desses pacientes (McCool e outros, 1993).
Coy e outros (1996) aventaram a possibilidade de que a variação ligada ao X no gene TKTL1 (300044) seja responsável pela predisposição genética para o desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Kosarkff.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=277730


*300044 TRANSKETOLASE-LIKE 1; TKTL1
Alternative titles; symbols

TRANSKETOLASE 2; TKT2TRANSKETOLASE-RELATED GENE; TKR
Gene map locus Xq28

A transquelotase (TKT) é uma enzima dependente de tiamina que liga a via da pentose fosfato com a via glicolítica. Como parte de uma busca sistemática para genes diferenciadamente expressados, Coy e outros (1996) isolaram um novo gene relacionado à transquelotase, o TKTL1, ao qual eles chamaram TKR. Eles isolaram transcritos codificando proteínas isoformes específicas para tecidos. A comparação com transquelotases conhecidas demonstrou uma deleção específica do TKR mutando o sítio de ligação à tiamina.

MAPEAMENTO

Coy e outros (1996) mapearam o gene TKR entre o gene do pigmento de visão da cor verde (303800) e o gene da proteína 280 de ligação a actina, a filamina (300017) em Xq28.

EVOLUÇÃO

O sequenciamento genômico do gene TKR por Coy e outros (1996) revelou a presença de um pseudo-éxon, bem como a aquisição de um éxon processado por ‘splicing’ para tecidos específicos, comparado ao gene TKT, o qual mapeia em 3p14.3. Coy e outros (1996) especularam que, desde que foi postulado que o genoma do vertebrado surgiu por dois ciclos de tetraploidização de um genoma de cefalocordado, o achado do pseudo-éxon e do éxon submetido a ‘splicing’ puderam refletir a modulação da função de um gene da transquelotase pré-existente por duplicação genética.

GENÉTICA MLECULAR

A enzima variante da transquelotase tem sido proposta por estar associada com a síndrome de Wernicke-Korsakoff (277730); entretanto, nenhuma mutação tem sido encontrada no gene da transquelotase clonado desses pacientes (McCool e outros (1993). Os achados de Coy e outros (1996) ergueram a possibilidade de que a variação no gene TKT ligado ao X possa ser o responsável pela predisposição genética para o desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Korsakoff.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=300044