*173510 CD36 ANTIGEN; CD36
Alternative titles; symbols
LEUKOCYTE DIFFERENTIATION ANTIGEN CD36PLATELET GLYCOPROTEIN IV; GP4GLYCOPROTEIN IIIb; GP3BGP IIIbTHROMBOSPONDIN RECEPTORCOLLAGEN RECEPTOR, PLATELETFATTY ACID TRANSLOCASE; FAT
Gene map locus 7q11.2

TEXTO

DESCRIÇÃO

A glicoproteína IV da plaqueta, alternativamente conhecida como GP IIIb, é imunologicamente relacionada ao conjunto de diferanciação 36, antígeno de diferenciação leucocitário. Esta é a quarta principal (maior) glicoproteína da superfície da plaqueta e serve como um receptor de trombospondina (188060) as plaquetas e em várias linhas celulares. Já que as trombospondinas são proteínas amplamente distribuídas envolvidas em uma variedade de processos adesivos, a GPIV pode ter importantes funções como molécula de adesão celular. Outras glicoproteínas das plaquetas incluem a GPIb (606672), o receptor plaquetário da trombina (176930) e do fator von Willebrand, e o complexo IIb (607759) e GPIIIa (173470), o sítio de ligação para fibrinogênio e fibronectina (134820) nas plaquetas (veja a revisão por Greenwalt e outros, 1992).

CLONAGEM

Tandon e outros (1989) isolaram e caracterizaram a proteína GP IV da plaqueta. Oquendo e outros (1989) relataram o seqüenciamento do cDNA de CD36 o qual codifica uma proteína deduzida em 472 aminoácidos.

FUNÇÃO DO GENE

Tandon e outros (1989) demonstraram que a GP IV é o receptor primário para a adesão das plaquetas ao colágeno. (Veja 120340 para outro tipo de receptor envolvido na adesão da célula ao colágeno.)

Oquendo e outros (1989) descobriram que a expressão de um clone cDNA de CD36 em células COS (de ovário de ramster) ampararam a cito-aderência de eritrócitos parasitados pelo Plasmmodium falciparum. Van Schravendijk e outros (1992) mostraram que eritrócitos humanos normais expressam CD36; assim essa molécula de adesão deve ter um papel biológico em indivíduos normais bem como na patologia da malária falciparum (veja 611162).

Tomiyama e outros (1990) demonstraram que o aloantígeno específico para plaqueta Nak(a) é confundido com GP IV, e notaram que anticorpos contra GP IV podem atuar num papel importante na refratoriedade das transfusões de plaquetas. Savill e outros (1992) descobriram que a CD36, usando a trombospondina como uma ponte molecular com ITGAV (193210), media a remoção por macrófagos de células polimorfonucleares senescentes sucumbindo à apoptose.

Endemann e outros (1993) demonstraram que a CD36 é um receptor fisiológico para lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (LDL). A transfecção [transferência de genes que utiliza a infecção de uma célula por ácido nucléico (como no caso de um retrovírus), resultando em replicação viral subseqüente na célula transfectada.] de um clone de CD36 em células de rins humanas resultou em ligação de específica e alta afinidade dos LDL oxidados, seguida por sua internalização de degradação. Nozaki e outros (1995) descobriram que macrófagos derivados de pacientes com deficiência em CD36 (608404) mostram um decréscimo de 40% na ligação e captura de LDL oxidados.

Griffin e outros (2001) relataram um aumento na eficiência da tradução de mRNA de CD36 mediado por glucose que resultou na expessão aumentada de CD36, e propuseram que uma ligação entre o diabetes e a aterosclerose pode ser indicado por estes achados. A expressão de CD36 foi aumentada em lesões de endarterectomia (endarterectomia é a excisão de depósitos ateromatosos juntamente com o endotélio doente e a túnica média ou a maior parte da túnica média de uma artéria de forma a deixar o revestimento liso, que consiste principalmente na adventícia.) de pacientes com uma história de hiperglicemia. Macrófagos que foram diferenciados de monócitos do sangue periférico humano na presença da altas concentrações de glucose mostraram aumentada expressão da CD36 na superfície celular secundariamente a um aumento na eficiciência da transcrição de mRNA de CD36. Eles obtiveram dados similares de células primárias humanas isoladas de lesões vasculares. Eles concluíram que o aumento na tradução dos transcritos de CD36 em macrófagos sob altas condições de glicose proporciona um mecanismo para acelerada aterosclerose no diabetes.

Hoebe e outros (2005) mostraram no camundongo que a mutação sem sentido induzida por N-etil-N-nitrosouréia (nitrosouréia é um agente alquilante utilizado no tratamento de numerosas neoplasias. Alquila é um radical formado pela retirada de um hidrogênio de um hidrocarboneto alifático.) na CD36 (173510) causa um fenótipo recessivo de imunodeficiência (absorto) no qual os macrófagos são insensíveis ao enantiômero-R(enantiômero é um membro de um par de moléculas que são imagens especulares que não podem sem superpostas; nenhuma das moléculas possui um plano interno em simetria.) de MALP2 (um lipopeptídio bacterial diacilado – dialcilglicerol é um glicerol com duas porções acil esterificadas) e para o ácido lipoteicóico (LTA) [Obs.: LT é abreviatura para leucotrienos, que pode ser seguida por A, C etc, assim como LTA. Wikipédia: leucotrienos são mediadores lipídicos de eicosanóides (substâncias fisiológicamente ativas derivadas do ácido araquidônico, isto é, as prostaglandinas) naturalmente produzidos, os quais podem ser responsáveis pelos efeitos de uma resposta inflamatória. Os leucotrienos usam ambas as sinalizações autócrina (auto-estimulação através da produção celular de um fator e receptor específico para ele) e parácrina (efeitos restritos ao ambiente local) para regular a resposta do corpo. Os leucotrienos são produzidos no corpo a partir de do ácido araquidônico plea enzima lipoxigenase 5. Sua produção pelo corpo é parte de uma resposta complexa que usualmente inclui a produção de histamina.] Ambos MALP2 e LTA são estímulos microbianos dependetes dos TLR’s 2/6. Camundongos homozigotos são hipersuscetíveis à infecção por Staphylococcus aureus. Os macrófagos com CD36 (absortas) rapidamente detectam S-MALP2, lipopeptídeos acilados (com um radical acil) sintéticos, e zimozan (carboidrato proveniente da parede as leveduras que interfere com o complemento), revelando que alguns, mas ao todos os ligantes de TLR2 são dependentes de CD36. Os resultados mostraram que a CD36 é um sensor seletivo e não redundante de diacilglicerírios microbianos que sinalizam através do heterodímero TLR2/6.

Usando uma sonda de RNA de interferência de extensão do genoma em células semelhantes a macrófagos na Drosofila usando Mycobacterium fortuitum (bactéria encontrada no solo e em infecções humanas), Philips e outros (2005) identificaram fatores requeridos para fagocitose geral, bem como aquelas necessárias especificamente para a infecção micobacteriana (micobactérias são bactérias aeróbicas imóveis, resistentes a álcool e ácido, gram-positivas, existem espécies parasitárias e saprófitas, como a micobacteria fortuitum; várias estão associadas a pessoas imunodeprimidas, principalmente aquelas com AIDS). Um fator específico, Peste (Pes), é um membro da família de CD36 requerido para a captura de micobactéria, mas não E.coli ou S. aureus. Além disso, receptores scavenger (de células apoptóticas e lipopoliproteínas) de classe B em mamíferos (SRs) conferiram a captura de bactérias dentro de células não fagocíticas, como SR-B1 (601040) e SR-BII(602257) mediando diferentemente a captura da M.fortuitum, a qual sugere um papel conservado para os SRs de classe B no reconhecimento e imunidade inata.

Usando modelos de trombose em camundongo in vivo, Podrez e outros (2007) demonstraram que a deleção genética da CD36 protege o camundongo da reatividade aumentada da plaqueta associada a hiperlpidemia e do fenótipo pró-trombótico que a acompanha. Glicerofosfolipídios de colina oxidados estruturalmente definidos que servem como ligantes de alta afinidade para CD36 estavam em níveis marcadamente aumentados no plasma de camundongos hiperlipidêmicos e no plasma de humanos com baixos níveis de HDL, foram capazes de ligarem-se às plaquetas por via da CD36 e, em níveis patofisiológicos, promoveram a ativação das plaquetas pela via de CD36. Assim, Podrez e outros (2007) concluíram que as interações das CD36 das plaquetas com lipídios endógenos específicos oxidados atuam num papel crucial nas associações clínicas bem conhecidas entre a dislipidemia, o estresse oxidativo, e um fenótipo pró-trombótico.

ESTRUTURA DO GENE

Armesilla e Vega (1994) demonstraram que o gene de CD36 contém 15 éxons e espande-se por mais de 32 quilobases.

MAPEAMENTO

Fernandez-Ruiz e outros (1993) mapearam o gene humano de CD36 no cromossomo 7q11.2 por hibridização de fluorescência em sítio.

GENÉTICA MOLECULAR

Em plaquetas de quatro dos cinco pacientes japoneses com deficiência da glicoproteína IV das plaquetas de tipo II (608404), Kashiwagi e outros (1993) identificaram uma mutação no gene CD36 (P90S). Em dois pacientes com a deficiência de tipo II da CD36, Kashiwagi e outros (1995) identificaram a mutação P90S em ambos plaquetas e monócitos. Entre 28 pacientes japoneses com a deficiência de tipo I da CD36, Kashiwagi e outros (2001) encontraram que a mutação P90S tem uma freqüência maior que 50%. Nenhum dos quatro sujeitos que produziram isoanticorpos contra CD36 tinham a mutação P90S, sugerindo que esta mutação impede a produção de isoanticorpos contra CD36.

Em pacientes com deficiência em CD36, Hanawa e outros (2002) identificaram mutações em sítio de Splice no gene de CD36.

A CD36 é um receptor principal para eritrócitos infectados com o Plasmodium falcipararum. Aitman e outros (2000) identificaram duas mutações no gene CD36 que foram associadas com aumentada suscetibilidade à malária cerebral severa.

Em 475 pacientes adultos de Thai (Tailândia) com malária P. falciparum, Omi e outros (2003) sondaram por variações no gene de CD36 e examinaram possíveis associações entre os polimorfismos de CD36 e a severidade da malária. Eles identificaram 9 polimorfismos em CD36 com uma frequência de mais de 15% para o alelo menor. Destes, o alelo 14T-C na região a montante do promotor e o alelo 53G-T na região a jusante do promotor estavam significativamente diminuídos em pacientes com malária cerebral em comparação com aqueles com malária média. Análises de desequilíbrio de ligação (LD) entre os 9 polimorfismos comuns revelaram dois blocos com forte desequilíbrio de ligação no gene de CD36; os polimorfismos 14T-C e 53G-T estavam dentro do bloco a montante das 35 quilobases do promotor a montante do éxon 8. Outro polimorfismo, consistindo de 12 repetições TG no íntron 3, foi fortemente associado com a redução do risco para malária cerebral. Omi e outros (2003) demonstraram por amplificação por RT-PCR que este polimorfismo IVS3 (TG) 12 está envolvido na não produção do transcrito variante de CD36 que carece dos éxons 4 e 5. Porque o éxon 5 do gene é conhecido por codificar o domínio de ligação ao ligante para eritrócitos infectados por P.falciparum, o IVS3(TG)12 por si mesmo ou uma variante primária no haplótipo com IVS3(TG)12 pode ser responsável pela proteção da malária cerebral na Tailândia. Resultados deste estudo sugeriram que o mapeamento de desequilíbrios de ligação tem potencial para detecção de uma variante associada à doença com base nos blocos de haplótipos.

Um dos mecanismos genéticos que tem sido encontrados enquanto bases de característica de fenótipo da síndrome de Prader-Willi (PWS;176270) é a dissomia uniparental maternal UPD(15)mat, a qual resulta na ausência da expressão de genes impressos em 15q11-q13, normalmente expressados somente do alelo paterno. Uma distinção característica desta síndrome é a aparentemente fome insaciável que se desenvolve nos primeiros dois anos de idade e resulta em obesidade ameaçadora à vida se o acesso à comida não for controlado. De acordo a identificar a via do gene afetado candidato a jusante na PWS, Horsthemke e outros (2003) desempenharam um estudo da expressão do genoma amplo usando linhas celulares de fibroblastos derivadas de um paciente PWS com mosaicismo somático para upd(15)mat. Como esperado, os níveis de mRNA dos SNRPN (182279) e de NECDIN(602117) expressados paternalmente estavam fortemente reduzidos nas células upd(15)mat. Entre os genes não mapeados em 15q11-q13, a CD36 mostrou a maior mudança (uma redução maior que nove vezes com uma prova e uma maior que 4 vezes num segundo momento de prova).

Webb e outros (2006) desenvolveram um estudo para confirmar os níveis de expressão reduzidos de Cd36 na PWS encontrados por Horsthemke e outros (2003) por investigação das células do sangue de um grande grupo de pessoas com PWS, tanto com a deleção comum do 15q11-q13 quanto com a upd(15)mat. Eles também investigaram se alguma possível mudança nos níveis de expressão de CD36 deveria estar associada com a característica comum das pessoas com PWS, tal como a obesidade. Isso foi experimentado por análises de correlação dentro do grupo PWS e por inclusão de grupos de controle de pessoas sem PWS cujos índices de massa corporal (BMI) alternam de magro para obeso. Eles encontraram que a expressão de CD36 na população não PWS estava inversamente correlacionada com o índice de massa corporal mas essa correlação não se reflete na PWS. A CD36, a qual mapeia em 7q11.2, foi o primeiro gene fora da região 15q11-q13 cujo nível de expressão pareceu estar reduzido nas pessoas com PWS. Baixos níveis de expressão de CD36 em PWS apontaram para um controle anormal de homeostase de lipídios e glucose a qual pode explicar a fome insaciável nestes pacientes.

MODELO ANIMAL

A síndrome da resistência à insulina; o diabetes de tipo II, obesidade, combinada com hiperlipidemia, e hipertensão essencial; são desordens complexas. A determinação das bases genéticas de tais desordens é difícil; veja Reaven (1988), Groop e outros (1989), Reaven e outros (1996), e Aitman e outros (1997). A rata espontaneamente hipertensa (SHR) é resistente à insulina e é um modelo dessas síndromes humanas. O traço quantitativo local (QRLs) para defeitos SHR do metabolismo da glucose e do ácido graxo, hipertrigliceridemia, e de hipertensão mapeia em um único lócus no cromossomo 4 do rato. Aitman e outros (1999) conbinaram o uso de micro-séries de cDNA, mapeamento congênico, e mapeamento de radiação híbrida para identificar um gene SHR defeituoso, CD36 (também conhecido como Fat, já que codifica a translocase de ácido graxo), num pico de ligação para estes traços quantitativos locais. Eles descobriram que o cDNA Cd36 SHR contém múltiplas sequências variantes, causadas por uma recombinação genômica desiqual (desproporcional) de um gene ancestral duplicado. O produto protéico codificado foi indetectável na membrana plasmática dos adipócidos dos SHR.
Camundongos transgênicos expressando Cd36 acima do normal tinham reduzidos os lipídios do sangue. Aitman e outros (1999) concluíram que a deficiência de Cd36 sustenta a resistência à insulina, o metabolismo defeituoso do ácido graxo, e a hipertriglicemia na SHR, e pode ser importante na patogênese das síndromes de resistência à insulina.

Pravenec e outros (1999) desevolveram uma estirpe de rato congênico (relativo a uma raça endogâmica de animais produzida por cruzamento repetido de uma linhagem genética com outra linhagem endogâmica (isogênica) na qual o segmento do cromossomo quatro com a deleção do Cd36 no SHR era recolocado por um segmento correspondente de rato BN normotenso (com pressão arterial normal). Essa reposição induziu uma redução significativa da pressão do sangue sistólica (que ocorre da contração cardíaca dos ventrículos) e melhorou a intolerância à glucose induzida por frutose, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia.

Resultados que pareceram sustentar um papel etiológico de Cd36 na rata expontâneamente hipertensa foram relatados. Entretanto, Gotoda e outros (1999) mostraram que a mutação em Cd36 está ausente nas estirpes originais com SHR, mantidas desde seu desenvolvimento no Japão, e questionaram a relevância etiológica da mutação em Cd36 para a resistência à insulina em SHR. Eles enfatizaram a heterogeneidade genética e fenotípica de SHR que precisa ser considerada quando da investigação deste importante modelo animal.

Pravenec e outros (2001) mostraram que a expressão de Cd36 transgênica na SHR melhora a resistência à insulina e baixa os ácidos graxos do soro. Os resultados proporcionaram evidência direta de que a deficiência em Cd36 pode promover a ação defeituosa de insulina e o metabolismo desordenado do ácido graxo na hipertensão espontânea.

Coburn e outros (2000) descobriram que camundongos nulos em Cd36 reduziram a captura de ácidos graxos iodados análogos no coração, músculo esquelético e tecido adiposo comparados com o camundongo de tipo selvagem. A reduzida captura foi associada com diminuída incorporação de palmitato (sal do ácido palmítico) dentro de triglicérides e mais alta acumulação de palmitato nos diglicérides, o que não pode ser explicado por mudanças nas atividades específicas da cadeia longa da sintetase acil-CoA (veja 604443) e aciltransferase diacilglicerol (DGAT; 604900). Essas atividades foram similares nos camundongos nulos em Cd36 e nos de tipo selvagem. Coburn e outros (2000) concluíram que a CD36 facilita uma grande fração de captura de ácido graxo pelo coração, músculo esquelético, e tecidos adiposos. Importantemente, a deficiência em CD36, mais do que alguns outros defeitos, explica a deficiência na captura do ácido graxo pelo miocárdio observada em humanos.

Em camundongos nulos em Cd36 aos quais foram dadas grandes quantidades de gordura em alimentação forçada por um tubo introduzido diretamente no estômago ou nutrição com dieta altamente gordurosa, Drover e outros (2005) observaram a acumulação de lipídio neutro no intestino próximo, indicando o processamento anormal do lipídio. Usando um modelo de fístula linfática para medir o direcionamento da saída de lipídio, eles otiveram evidência da secreção defeituosa da lipoproteína, a qual sugeriu uma habilidade diminuída dos enterócitos nulos em Cd36 em sintetizar triacilgliceróis eficientemente dos ácidos graxos da dieta no retículo endoplasmático. Também houve lenta remoção de lipoproteínas derivadas do intestino a despeito da atividade normal da lipoproteína lípase (238600). Drover e outros (2005) concluíram que a CD36 é importante para ambas a secreção e remoção de lipoproteínas do intestino.

Laugerette e outros (2005) observaram que a deficiência em CD36 aboliu completamente a preferência por soluções enriquecidas com ácidos graxos de cadeia longa e dietas sólidas encontrada em camundongos de tipo selvagem. Além disso, em camundongos de tipo selvagem e ratos com ligação do esôfago, a deposição de ácidos graxos de cadeia longa insaturados dentro da língua leva a um rápido e sustentado surgimento no fluxo e conteúdo de proteína das secreções pancreatobiliárias. Laugerette e outro (2005) concluíram que a CD36 está envolvida na detecção oral dos ácidos graxos de cadeia longa e sugeriram que uma alteração na percepção lingual da gordura pode estar ligada à desregulação alimentar.

Franke-Fayard e outros (2005) relataram o uso de imagem em tempo real in vivo do sequestro de parasitas da malária em roedores (P.berghei) expressando luciferase. Os estudos mostraram que, em adição aos pulmões, o tecido adiposo contribui significativamente para o seqüestro, que a Cd36 é o principal receptor para P.berghei, embora ortólogos da variante PfEMP1 de superfície no parasita da malária P.falciparum estejam ausentes no parasita do roedor, e que a malária cerebral desenvolva-se em camundongos Cd36-/- ainda que na ausência do seqüestro. Franke-Favard e outros (2005) concluíram que o seqüestro é dissociado da patologia associada à malária, que existem ligantes alternativos do parasita para CD36, e que a imagem in vivo em tempo real do processo parasitário é útil em delinear a base molecular da patologia.

Para identificar genes expressados renalmente que influenciam o risco para hipertensão, Pravenec e outros (2008) integraram análises de traço quantitativo local dos rins com análises de correlação do genoma amplo do perfil de expressão renal e pressão sanguínea em linhagens recombinantes consangüíneas derivadas de rato SHR. Esta estratégia, junto com os estudos de transplante renal em progenitores SHR, de linhagens transgênicas e e congênicas, identificou a expressão deficiente de Cd36 renal, codificando a translocase do ácido graxo, como um fator de risco geneticamente determinado para a hipertensão espontânea.

TRADUÇÃO AMADORÍSTICA
FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=173510