600005 MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX, CLASS II, TRANSACTIVATOR; MHC2TA
MHC CLASS II TRANSACTIVATORCLASS II TRANSACTIVATOR; C2TA; CIITA

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=600005

Gene map locus 16p13
TEXTO

CLONAGEM

A deficiência hereditária do MHC de classe II, ou a síndrome do linfócito descoberto (vazio, desprotegido) de tipo II (209920) ocorre em vários grupos de complementação. Steimle e outros (1993) isolaram um transativador da expressão do gene do MHC de classe II usando uma linhagem celular mutante negativa para MHC de classe II para clonagem da complementação. O gene, o qual eles chamaram CIITA para transativador de classe II restaurou a expressão de todos os isotipos de MHC de classe II em células mutantes e corrigiu completamente o defeito regulatório do MHC de classe II das células dos pacientes com a síndrome do linfócito vazio.
Numa revisão, Mach e outros (1994) estabeleceram que o cDNA de C2TA codifica uma proteína de 1.130 aminoácidos.

Harton e Ting (2000) revisaram a estrutura de CIITA. A expressão de CIITA é regulada por mais de quatro promotores, com expressão constitutiva geralmente resultante dos promotores I e III em células dendríticas e linfócitos B, respectivamente. O promotor IV é responsável pela expressão indutível de IFNG em monócitos/macrófagos. A CIITA tem uma estrutura de domínio de complexo protéico com um domínio ácido no terminal N, seguido por um domínio pro-ser-thr (PST), a GTP-binding site, um domínio de localização nuclear de sinal, e regiões ricas em leucina no terminal C.

FUNÇÃO DO GENE

Numa revisão, Mach e outros (1994) estabeleceram que não há evidência de que a ligação direta de C2TA ao promotor do MHC de classe II tenha sido encontrada, sugerindo que não seja uma proteína de ligação a DNA. O mRNA de C2TA é expressado diferencialmente e pode ser detectado somente em células positivas de HLA de classe II e tecidos. Esta correlação firme sugere que a expressão dos genes de HLA de classe II são, em larga extensão, senão inteiramente, sob controle de C2TA. Mach e outros (1994) referiram-se aos resultados dos experimentos como indicadores de que o gene C2TA é induzido por interferon gama (IFNG) e que C2TA é um mediador essencial da expressão indutível do gene do MHC de classe II.
CIITA é um regulador positivo da transcrição do gene do complexo maior de histocompatibilidade de classe II que é defectivo em um dos cinco grupos de complementação de linhas celulares negativas para o MHC de classe II. Sua região termina N é capaz de ativar a transcrição a partir de um gene repórter quando fundido com um domínio de ligação a DNA. Mahanta e outros (1997) encontraram que a transativação por CIITA foi extremamente sensitiva para uma mutação na proteína de ligação a TATA Box (TBP) que nas leveduras é conhecida por abolir a transcrição mediada por VP16 porém deixa a transcrição basal inalterada. Em geral, o mecanismo de transativação pela CIITA específica de célula B humana foi muito similar àquela mediada pelo transativador VP16 do vírus da herpes nos modos em que foram testados.

Dois dos genes defectivos nos cinco grupos de complementação identificados na síndrome do linfócito vazio de classe II negativo ou em mutantes laboratoriais correspondentes têm sido clonados (Mach e outros, 1996). Um gene codifica RFX5, um membro da família RFX das proteínas de ligação a DNA; o outro, CIITA, codifica uma grande proteína com um domínio ácido de ativação transcricional definido. A última proteína não interage com o DNA. Scholl e outros (1997) demonstraram que RFX5 pode ativar a transcrição somente em cooperação com CIITA. RFX5 e CIITA associam-se para formar um complexo capaz de ativar a transcrição a partir do promotor do complexo maior de histocompatibilidade de classe II. Neste complexo, a especificidade do promotor está determinada pelo domínio de ligação ao DNA de RFX5 e o aparato geral de transcrição é recrutado pelo domínio de ativação ácido de CIITA.
A proteína CIITA contém motivos similares aos encontrados nas proteínas de ligação a GTP. Harton e outros (1999) demonstraram que a CIITA liga-se a GTP, e mutações nestes motivos diminuem sua ligação a GTP e atividade transativadora. A substituição desses motivos com seqüências análogas a partir de Ras (190020) restaura a função de CIITA. A CIITA exibe pequena atividade de GTPase (atividade catalítica de GTP ou atvidade enzimática sobre GTP), já que mutações em CIITA que conferem atividade de GTPase reduzem a atividade transcricional. A ligação de GTP por CIITA está correlacionada com a importação nuclear. Assim, Harton e outros (1999) concluíram que diferente de outras proteínas de ligação a GTP, a CIITA está envolvida na ativação transcricional que usa ligação a GTP para facilitar seu próprio transporte nuclear.

Harton e Ting (2000) revisaram que o papel de CIITA como um regulador líder dos genes do MHC de classe II. Eles notaram que a modulação da expressão de CIITA por patógenos tais como citomegalovírus, micobactéria, clamídia e HIV servem como uma via de escape ao sistema imune.

Zhu e outros (2000) mostraram que a CIITA parece agir como uma proteína de apoio para o reconhecimento do MHC de classe II conservado e boxes promotores de genes relacionados W (ouS), X, e Y, com arranjos helico-espaciais estritos dos elementos promtores X e Y. O elemento X liga-se a RFX (RFX5/RFXANK(603200)-RFXB/RFXAP(601861)) e CREB (123810), enquanto o elemento Y liga-se aNFY/CBF (NFYA (189903), NFYB (189904), e NFYC (605344)). CIITA interage com todos os três principalmente através de suas regiões terminais N.

Raval e outros (2001) noticiaram que a CIITA contém uma atividade de acetiltransferase (AT) que mapeia numa região dentro do terminal N de CIITA, entre os aminoácidos 94 e 132. A atividade AT é regulada pelo domínio de ligação a GTP terminal C e é estimulada por GTP. A transativação mediada por CIITA depende da atividade AT. Adicionalmente, Raval e outros (2001) mostraram que a CIITA ativa o promotor dos genes do MHC de classe II na ausência da TAFII250 funcional (TAF2A).

Masternak e outros (2003) ressaltaram que o promotor próximo ao módulo S-Y pode direcionar o tipo de célula específico e a expressão induzida de IFNG de genes transferidos expressados transitoriamente, mas isto não é suficiente para reproduzir o padrão normal de expressão do MHC de classe II no contexto da cromatina. Existe, em adição, uma região distante que também funciona como um conhecido elemento regulatório como região de controle do lócus (LCR), a qual contém conjuntos de sítios hipersensitivos de Dnase I nas células positivas para MHC de classe II e é requerido para expressar genes de classe II em um padrão celular específico. Masternak e outros (2003) mostraram que a RFXAP e CIITA ligam-se ao LCR e induzem uma acetilação de histona de longo alcance a partir do promotor até 16 quilobases adiante (a montante ou a jusante?), o recrutamento da RNA polimerase II e a síntese de transcritos extragênicos dentro do LCR.

Tosi e outros (2006) encontraram que a infecção de uma linhagem de células B humanas sem a expressão de CIITA com o vírus humano da leucemia de células T (HTLV-2) resultou na replicação viral a menos que as células também fossem transferidas com os 321 aminoácidos do terminal N de CIITA. Análises de mutações definiram uma seqüência mínima dentro do terminal N de CIITA, os resíduos de 64 a 144, que suprimiram a replicação do HTLV-2 por inibição do ativador de transcrição Tax2 viral. Tosi e outros (2006) mostraram que a TAX2 cooperou com CBP (CREBBP) e p300 (EP300), mas não co PCAF, para aumentar a transcrição viral, e eles notaram que a CIITA interage com todos estes três fatores de transcrição. Em adição a CIITA, NFYB e, em menor extensão, NFYA, também inibiram a transativação do promotor de HTLV-2 dependente de Tax-2. Tosi e outros (2006) concluíram que a CIITA pode inibir a função de TAx2, ao menos em parte, atreves do complexo NFY. Eles propuseram que a CIITA tem um papel defensivo duplo contra patógenos: ele aumenta a função de apresentador de antígeno viral e suprime a replicação do HTLV-2 nas células infectadas.

MAPEAMENTO

De acordo com Reith (1997), o gene C2TA tem sido assinado no cromossomo 16.

GENÉTICA MOLECULAR

Em um paciente com a síndrome do linfócito vazio de tipo II, Steimle e outros (1993) identificaram uma mutação de splicing que resultou numa deleção de 24 aminoácidos em C2TA, resultando na perda da função do transativador. Em células RJ2.25, as quais originadas de um linfoma de Burkitt, uma alelo C2TA estava completamente deletado, enquanto em outro alelo um deleção interna removeu a metade da região codificadora. O sítio doador de mutação de splicing foi identificado como uma transição de G para A no sítio doador de Splice na extremidade 3 de um éxon de 72 pares de bases. O éxon saltado em face dessa mutação de sítio de splicing seria esperado. Somente o mRNA C2TA deletado foi expressado e somente o alelo mutado foi detectado no paciente, sugerndo que a mutação tenha sido homozigótica. A complementação total da deficiência de MHC de classe II em linhagens de células a partir destes pacientes com SCID por transferência de cDNA de C2TA ergueu esperanças para a terapia genética nesta desordem; o transplante de medula óssea tinha tido pobre sucesso.

Mach e outros (1994) revisaram o tópico da deficiência de MHC de classe II combinada com imunodeficiência. Em adição à mutação de sítio doador de splicing com o éxon saltado, a homozigosidade para deleção do gene C2TA tem sido demonstrada em outra linhagem celular do grupo de complementação A.

Dziembowska e outros (2002) descreveram 3 novas mutações no gene MHC2TA em três pacientes com a deficiência do MHC de classe II com severa imunodeficiência devida à falta do MHC de classe II. Dois pacientes foram encontrados por serem heterozigotos compostos. No terceiro paciente nenhuma mutação foi encontrada mas o nível do transcrito de CIITA era profundamente diminuído. Este caso foi dito por representar a primeira disfunção descrita do CIITA devidas a supostas mutações nas seqüências regulatórias cis do gene.

A apresentação de antígenos às células T pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade é essencial para as respostas imunes adaptativas. Para determinar a exata posição de um gene afetando a expressão das moléculas do MHC, Swanberg e outros (2005) finalmente mapearam um lócus regulador do trato quantitativo do MHC de classe II na microglia previamente definida na ratazana em uma linhagem avançada inter-cruzada. Eles identificaram um pequeno intervalo incluindo o gene MHC2TA e, usando um mapa sobre seis forças inatas combinadas com análises de seqüenciamento e expressão do gene, eles encontraram dois haplótipos de Mhc2ta conservados segregando com os níveis de MHC de classe II. Em humanos, eles encontraram um polimorfismo de a para G no aminoácido 168 no promotor de tipo III do gene MHC2TA por estar associado com suscetibilidade aumentada para artrite reumatóide, esclerose múltipla, e possível infarto do miocárdio, assim como com baixa expressão de MHC2TA após a estimulação dos leucócitos com interferon gama (IFNG). Swanberg e outros (2005) concluíram que os polimorfismos do gene MHC2TA no rato e no homem resultam em expressão e estão associados com suscetibilidade às doenças comuns do complexo com componentes inflamatórios.

MODELO ANIMAL

Usando análises de micro-rede e interferência de RNA em camundongos deficientes em MHC de classe II e CIITA, Wong e outros (2003) encontraram que a Pxna1 era expressada em células dendríticas (DCs), mas não em outras células imunes, e era fortemente induzida por CIITA, a qual regula a função do promotor Plxna1. Plxna1 não foi requerida para ligação do peptídio ao MHC, indicando que a Plxna 1 está envolvoda nas interações célula T-DC, mas não no processamento do antígeno.