193300 VON HIPPEL-LINDAU SYNDROME; VHL
Alternative titles; symbols
VON HIPPEL-LINDAU SYNDROME, MODIFIERS OF, INCLUDED
Gene map locus 11q13, 3p26-p25

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=193300

Um sinal (#) é usado nesta entrada pois a síndrome de von Hippel-Lindau é causada pela mutação no gene VHL.
Evidências sugerem que variação no gene da ciclina D1 (CCND1) no cromossomo 11q13 pode modificar o fenótipo.

DESCRIÇÃO

A syndrome von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome de predisposição ao câncer dominantemente herdada em família, predispondo a uma variedade de neoplasmas malignos e benignos, mas freqüentemente na retina, cerebelo e hemangioblastoma espinhal, carcinoma das células renais (RCC), feocromocitoma (cromafinoma funcional, geralmente benigno, derivado de células do tecido medular supra-renal e caracterizado pela secreção de catecolaminas, resultando em hipertensão arterial, que pode ser paroxística e associada a episódios de palpitação, cefaléia, náuseas, dispnéia, ansiedade, palidez e sudorese profusa. O feocromocitoma freqüentemente é hereditário, não apenas em facomas como a doença de von Hippel-Lindau, neurofibromatose e neoplasia endócrina familiar, mas também como um defeito isolado [MIM 171300] como um traço autossômico dominante.) e tumores pancreáticos.

Neumann e Wiestler (1991) classificaram VHL como tipo 1 (sem feocromocitoma) e de tipo 2 (com feocromocitoma). Brauch e outros (1995) subdividiram adicionalmente o VHL de tipo 2 em tipo 2A (com feocromocitoma) e 2B (com feocromocitoma e carcinoma das células renais). Hoffman e outros (2001) notaram que o VHL de tipo 2C refere-se a pacientes com feocromocitoma isolado sem hemangioblastoma ou carcinoma das células renais.(Hemangioblastoma: neoplasia benigna que, freqüentemente, surge no cerebelo, constituída por células endoteliais formadoras de vasos capilares e por células do estroma; tumor de crescimento lento que afeta primariamente indivíduos de meia-idade; incidência aumentada na doença de von Hippel-Lindau. Sin. Angioblastoma.)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

As feições cardinais da síndrome de von Hippel-Lindau são angiomas (angioma é tumefação ou tumor decorrente da proliferação, com ou sem dilatação, dos vasos sangüíneos (hemangioma) ou linfáticos (linfangioma) da retina e hemangioblastoma do cerebelo. Hemangioma do cordão espinal também tem sido observado.O feocromocitoma ocorre em alguns pacientes. A combinação de hipertensão com angioma pode levar à hemorragia subaracnóide (sob a membrana aracnóide.) { Aracnóide-máter, Sin.: máter. Cranial aracnóide matter: a porção da aracnóide que se localiza dentro da cavidade craniana e circunda o cérebro é a porção craniana do espaço subaracnóide. Em vários locais está relativamente afastada da pia-máter, criando as cisternas cranianas subaracnóides. Aracnóde máter.: uma membrana fibrosa, delicada, que forma a porção média dos três revestimentos do sistema nervoso central. Na vida a aracnóide (especificamente a camada de células de barreira aracnóide) está tenuamente ligada à dura-máter externamente adjacente (especificamente as células da borda dural) e não existe espaço natural na interface dura-aracnóide. Dessa maneira, em uma punção espinal, a dura-máter e a aracnóide são penetradas simultaneamente, como uma camada única. A separação da aracnóide da dura-máter (geralmente através da camada de células da borda dural) pode resultar de processos traumáticos ou patológicos que criam o que é comumente, porém de forma incorreta, denominado hematoma subdural. A aracnóide é assim chamada por causa de seus filamentos delicados em forma de teia de aranha, que se estende desde sua superfície profunda, através do líquor do espaço subaracnóide, até a pia máter. Aracnóide espinhal máter: a porção da aracnóide que se situa dentro do canal vertebral e que circunda a medula espinal e a porção vertebral do espaço subaracnóide. Estende-se desde o forrame magno, acima, até o nível vertebral S2. Como a medula espinal termina no nível vertebral L2, ocorre uma ampla separação entre a aracnóide e a pia-máter, a cisterna lombar, cheia de líquido cefalorraquidiano, na qual está suspensa a cauda eqüina. } Tumores renais similares a hipernefroma (hipernefróide é semelhate ou do tipo da glândula supra-renal) ocorrem em alguns pacientes. Policitemia (aumento acima do normal do número de hemácias no sangue) pode ser devida tanto ao hemangioblastoma do cerebelo ou ao hipernefroma. Hemangiomas das adrenais (próximo ou sobre o rim; glândula supra-renal ou adrenal, ou tecido produto dela separado), pulmões e fígado, e múltiplos cistos do pâncreas e rins têm sido observados em alguns casos.

Embora existam muitas notícias anteriores desta síndrome (veja História em OMIM: 171300), Melmon e Rosen (1964) introduziram o termo síndrome ‘von Hippel-Lindau’ e descreveram um grande parentesco com características múltiplas desta desordem. A condição do aneurisma arteriovenoso da retina e do mesencéfalo {no adulto o mesencéfalo é caracterizado pela conformação única de sua lâmina do teto, composta pelo par de colículos superiores e inferiores bilaterais e pelo grande par de proeminências dos pilares do cérebro em sua superfície ventral. Ao corte transversal, seu canal pérvio, o aqueduto do mesencéfalo, é circundado por um anel proeminente de substância cinzenta pobre em fibras mielinizadas; a substância cinza perieaquedural é unida ventral e lateralmente pelo tegmento mesencefálico rico em mielina, e coberta dorsalmente pela lâmina do teto mesencefálico. Grupos celulares proeminentes do mesencéfalo incluem os núcleos motores dos nervos troclear e oculomotor, o núcleo vermelho e a substância negra.} com nevo facial{ nevo é : 1) malformação circuscrita da pele, especialmente quando colorida por hiperpigmentação ou por vascularidade aumentada; o nevo pode ser predominantemente epidérmico, anexial (no tecido anexo?), melanocítico, vascular ou mesodérmico ou pode consisitir numa proliferação mista desses tecidos;2) proliferação localizada benigna de células formadoras de melanina na pele, presente por ocasião do nascimento ou que aparece no início da vida; alguns tipos: nevo vascularis = hemangioma capilar, nevo venoso =formado por uma placa de vênulas dilatadas, nevo displástico = nevo com diâmetro de mais de 5 mm e bordas irregulares, indistintas ou chanfrada (com arestas), de cor preto-acastanhada e róseo-avermelhada mista que ao microscópio trata-se de melanócitos intra-epidérmicos de localização basal e dispersos, com núcleos hipercromáticos maiores do que os dos ceratinócitos basais; quando múltiplos e associados a u histórico familiar de melanoma, implicam em risco de tranformação maligna.} descrito por Bonnet e outros (1938) e por Wyburn-Mason (1943), está sob certo relacionamento para com esta condição. Câncer renal metastásico ocorre em alguns casos (Kranes e Balogh ,1966). Goldberg e Duke (1968) examinaram os olhos de um homem negro de 51 anos de idade afetado cuja mãe faleceu de tumor cerebral aos 26 anos. O mesmo caso foi descrito por McKusick e outros (1961). Em adição para a associação a tumores do cérebro e da medula adrenal que ocorrem em neurofibromatores e na doença de von Hippel-Lindau, tumores cerebrais às vezes produzem hipertensão paroxística (paroxismo é espasmo ou convulsão) similar àquela do feocromocitoma. Catecolaminas {pirocatecóis com uma cadeia lateral alquilamina (alcano contendo um grupamento –NH2, no lugar do átomo H; p. ex. etilamina); são exemplos de interesse bioquímico: epinefrina, norepinefrina e L-dopa) urinárias são normais em tais casos (Cameron e Doig, 1970).

Cistos e tumores hipernefróides (semelhante a ou do tipo da glândula supra-renal) do epidídimo têm sido descritos em pacientes VHL (Grossman e Melmon, 1972). Pacientes homens podem ter cistadenoma (neoplasia histologicamente benigna, derivada do epitélio glandular, na qual são formados acúmulos císticos de secreções retidas; em alguns casos partes consideráveis da neoplasia, ou mesmo toda a massa, podem ser císticas) papilar (relativo a, semelhante a ou formado por papilas; estas, estruturas semelhantes a um mamilo pequeno) do epidídimo, um tumor incomum que é bilateral quando ocorre na doença de von Hippel-Lindau e nãoé familiar quando unilateral (Price, 1971). A experiência de Lamiell (1987) diferiu, entretanto; sete dos vinte e um homens afetados em um parentesco tinham uma massa epididimal e cinco dessas eram unilaterais. Tsuda e outros (1976) observaram a ocorrência de cistadenoma papilar bilateral do epidídimo em três irmãos com a síndrome VFL. Os cistadenomas papilares bilaterais do nítido ligamento, presumivelmente de origem mesonéfrica {mesonefro: um dos três órgãos excretores que aparecem na evolução dos vertebrados. Em embriões jovens de mamíferos o mesonefro é bem desenvolvido e funciona brevemente até o estabelecimento do metanefro, o rim definitivo; em embriões mais velhos, o mesonefro sofre regressão como órgão excretor, mas seu sistema ductal é mandido no homem como epidídimo e ducto deferente.}, é o provável tumor homólogo das mulheres (Erbe, 1978).

Na doença de von Hippel-Lindau com feocromocitoma, Atuk e outros (1979) noticiaram hipercalcemia (concentração anormalmente elevada de compostos de cálcio no sangue circulante; termo comumente utilizado para indicar uma concentração elevada de íons de cálcio no sangue) a qual foi corrigida em todos pela remoção do tumor. Em vários pacientes, o feocromocitoma antedatava o desenvolvimento de lesões da retina. Fishman e Bartholomew (1979) descreveram três pacientes aparentados com visível envolvimento de pancreático. Um teve insuficiência pancreática exócrina. Em um extensiva afecção parental, Fill e outros (1979) encontraram células de carcinoma renal em 16 dos 42 casos e carcinoma do pâncreas em 4 dos 42.

Griffiths e outros (1987) encontraram notícias de 6 pacientes com a syndrome de von Hippel-Lindau, feocromocitoma, e ilhas de células tumorais. Onze pacientes adicionais apresentaram feocromocitoma e ilhas de células de tumor. Nenhum paciente com a síndrome de von Hippel-Lindau tinham tumor carcinóide {carcinoma é qualquer das neoplasias malignas derivadas de células epiteliais, principalmente glandulares (adenocarcinoma) ou escamosos; o tipo de câncer mais comum}, o que é uma característica de neurofibromatose com feocromocitoma [veja Neurofibromatose de tipo I (162200) é causada pela mutação no gene da neurofribromina. É o tipo mais comum de neurofibromatose ocasionando tumores cutâneos e subcutâneos. Embora a neurofibromatose de tipo I tenha sido chamada neurofibromatose periférica, ela tem sido associada com tumors do sistema nervosa central, o que inclui astrocitomas das vias visuais, ependimomas (epêndima é a membrana celular que reveste o canal central da medula espinal e os ventrículos cerebrais; ependimoma é um glioma derivado de células epedimárias relativamente indiferenciadas que representa cerca de 1 a 3% de todas as neoplasias intracranianas; glioma é qualquer neoplasia derivada de um dos diferentes tipos de células que formam o tecido intersticial do cérebro, da medula espinal, da glândula pineal, da neuro-hipófise e da retina; glia é sinônimo de neuróglia: elementos celulares não-neuronais dos sistemas nervoso central eperiférico, estão invariavelmente interpostas entre os neurônios e os vasos sangüíneos que suprem o sistema nervoso; acredita-se que tenham funções metabólicas importantes), meningiomas (neoplasia benigna de origem aracnóide) e alguns tumores neuroectodérmicos (neuroéctoderma é a região que, no desenvolvimento embrionário, forma o cérebro e a medula espinal, a crista neural que se transforma nas células nervosas e neurilema ou células de Shwaan do sistema nervoso periférico)]. Nenhum caso de neurofibromatose tinha ilhas de células tumorais. Em Cardiff, Wales, vinte pacientes com hemangioblastoma do cerebelo foram vistos entre 1972 e 1985. Em oito destes, Huson e outros (1986) subseqüentemente estabeleceram o diagnóstico da doença de von Hippel-Lindau. Embora o diagnóstic não fosse previamente considerado, em retrospectiva, sete dos oito casos foram conhecidos por estarem no risco da síndrome.

Jennings e outros (1988) demonstraram a utilidade de estudos familiais na determinação de lesões assintomáticas requerendo tratamento, tais como o carcinoma de células renais. Eles também noticiaram a ocorrêcia de um hamartoma {malformação focal que se assemelha a uma neoplasia, macroscópica e até microscópicamente, mas que resulta do desenvolvimento defeituoso em determinado órgão; composto de uma mistura anormal de elementos teciduais ou de proporção anormal de um único elemento, que cresce na mesma velocidade que os componentes normais, não tende a causar compressão dos tecidos adacentes (ao contrário da neoplasia)} mesenquimal {mesênquima: 1) uma agregação de células mesenquimais ou fiboblásticas;2) tecido conjuntivo embrionário primordial que consiste em células mesenquimais; geralmente de forma estrelada sustentadas pela geléia interlaminar}no cordão espermático nesta desordem. Lamiell e outros (1989) identificaram 43 membros afetados de um grande parentesco, os quais foram excepcionais por ausência de feocromocitoma e eritrocitemia (eritrocitemia = policitemia, aumento de hemácias no sangue), para mais cistos pancreáticos e renais e malignidades, e por um pouco de febre nos olhos e lesões do sistema nervoso central. O adenocarcinoma renal bilateral foi encontrado pré-sintomaticamente em 5 sujeitos joven que tiveram nefrectomia bilateral e hemodiálise. Três sobreviveram a longo prazo após os transplantes renais. Cinco mambros da família tiveram malignidade pancreática.

Horbach e outros (1989) sugeriram que a combinaão do feocromocitoma adrenal e o carcinoma de células renais ipsolateral (do mesmo lado) pode representar uma forma frustrada da doença von Hippel-Lindau.

Neumann e Wiestler (1991) encontraram uma notória tendência para aglomeração familial de feições particulares da doença de VHL. Ambas angiomatose retinal e hemangioblastoma do sistema nervoso central ocorreram na maioria das famílias, enquanto a ocorrência das lesões renais e/ou cistos pancreáticos foram mutualmente exclusivas com feocromocitoma. Os autores interpretaram esses achados como indicativos de que o lócus de VHL é complexo, com a existência de diferentes mutações em diferentes famílias ou a ocorrênciade lesões genéticas adicionais que cooperam com o gene de VHL no cromossomo 3p. Eles sugeriram uma seqüência linear de características como a seguir: feocromocitoma, angiomatose retinal, hemangioblastoma do sistema nervoso central, lesões renais, cistos pancreáticos e cistadenoma epididimal.

No curso da avaliação de 41 famílias dos Estados Unidos e Canadá com esta desordem, Glenn e outros (1991) acharam uma grande família com um fenótipo distintivo: a manifestação mais comum da doença era o eocromocitoma ocorrendo em 57% (27 de 47) dos membros afetados; poucos (4 dos 47) tinham hemagioblatomas espinal ou cerebelar sintomáticos; nenhum membro afetado da família tinha carcinoma das células renais ou cistos pancreáticos. Análises genéticas demonstraram, entretanto, que a desordem nesta família estava ligada aos mesmos marcadores encontrados por serem ligados à VHL típica. As observações são claramente relevantes para as descrições de famílias com feocromocitoma ‘puro’ (171300); eles podem ser instâncias do alelismo no lócus do VHL. {Obs.: PHEOCHROMOCYTOMA Gene map locus 1p36.2, 11q23, 10q11.2, 5p13.1-p12, 3p26-p25, 1p36.1-p35; PERLECAN; PLC - Gene map locus 1p36.1}.

Keel e Klauber (1992) descreveram o carcinoma nas células renais em um menino de 16 anos, provavelmente o exemplo mais jovem noticiado de hipernefroma na doença de VHL.

Lenz e outros (1992) demonstraram que a produção e norepinefrina (hormônio catecolamínico cuja forma natural é D, apesar de a forma L exibir alguma atividade; a ase é considerada o mediador adrenergético pós-ganglionar, atuando sobre receptores alfa e beta; é armazenada em grânulos cromfins na medula supra-renal, em quantidades muito menores que a epinefrina, e secretada em resposta à hipotensão e ao estresse físico; em contraste com a epinefrina, exerce pouco efeito sobre o músculo liso e o brônquio, processos metabólicos e deito cardíaco, porém possui efeitos vasoconstritores pronunciados e é utilizada farmacologicamente como vasopressor, primariamente na forma do sal bitartarato; sin. noradrenaline, levarterenol) no feocromocitoma adrenal na doença de von Hippel-Lindau pode produzir a síndrome clínica de hipertensão associada com severa hipocaliemia (ou hipopotassemia é a concentração anormalmente baixa de íons de potássio no sangue circulante que pode causar vacuolização do citoplasma das células epiteliais tubulares renais, com comprometimento da capacidade de concentração urinária e acidificação, achatamento da onda T no eletrocardiograma e fraqueza muscular) e hiperaldestorenismo (aldosterona é o hormônio produzido pela zona do córtex supra-renal; sua principal ação é facilitar a troca de potássio por sódio no túbulo renal distal, levando à reabsorção de sódio e à perda de potássio e hidrogênio; é o principal mineralocorticóide) hiperreninêmico (?). O hiperaldosteronismo hiperreninêmico foi rapidamente melhorado por bloqueio-beta e foi completamente revertido pela remoção do tumor.

Davies e outros (1994) descreveram uma mulher de 65 anos de idade que era uma portadora obrigatória do gene para a doença de von Hippel-Lindau. Seu pai, dois irmãos, duas irmãs e três filhos tinham hemangioblastoma e carcinomas renais. O exame cuidadoso da mulher demonstrou somente um pequeno cisto renal benigno. Tais cistos são muito comuns na população em geral. Por isso, o portador obrigatório do gene pode não exibir nenhuma característica da doença acima da idade dos 60 anos.

Usando um regitro de composição do VHL no noroese da Inglaterra em 1990 contendo informações de 83 pessoas afetadas, Maddock e outros (1996) estudaram estatísticas populacionais, cacterísticas clínicas, idade no momento da manifestação, e sobrevivência. A principal idade de manifestação dos primeiros sintomas foi aos 26.25 anod, com hemangioblastoma cerebelar sendo a manifestação apresentada mais comum (34,9% dos casos). A principal idade de diagnóstico do VHL era de 30,87 anos. Ao todo, 50 pacientes (60,2%) desenvolveram um hemangioblastoma cerebelar, e 12 (14,5%) um feocromocitoma. A principal idade para óbito foi de 40,9 anos com hemangioblastoma cerebelar sendo a causa mais comum (47.7% das mortes). Em adição aos 83 sujeitos clinicamente afetados, Maddock e outros (1996) identificaram 3 portadores obrigatórios que eram considerados por serem livres de lesões nos extensivos testes de verificação. No registro do câncer baseado regionalmente, 14% de todos os hemangioblastomas do sistema nervoso central eram achados por ocorrer como parte da doença de VHL, porém investigações para o VHL em casos aparentemente esporádicos pareceram terem sido limitadas.

Os tumores do saco endolinfático (ELSTs) são altamente vascularizados, benignos, mas localmente neoplasmas agressivos do sistema endolinfático que freqüentemente destroem o osso temporal circundante (osso temporal: um grande osso irregular situado na base e no lado do crânio, consiste em três partes, escamosa, timpânica e petrosa, que estão distintas ao nascimento; a parte petrosa contém o órgão vestibulococlear; o osso articula-se com os ossos esfenóide, parietal, occipital e zigomático, e , através de uma articulação sinovial, com a mandímbula.)

Lonser e outros (2004) descreveram três casos da doença de von Hippel-Lindau que ilustraram as seguintes características do tumor do saco endolinfático: perda mórbida da audição devido a tumor microscópico radilogicamente indetectável no saco ou duto endolinfático; sintomas iniciais causados por hemorragia, hidropsia (acúmulo de líquido aquoso e claro em qualquer cavidade ou tecido) endolinfática, ou ambos; uma origem no duto ou saco endolinfático; e a evidência molecular de uma associação com a doença de von Hippel-Lindau. A ressecção cirúrgica completa dos tumores do saco endolinfático é curativa e pode ser desempenhada com a preservação da audição e alívio dos sintomas vestibulares.

Butman e outros (2007) noticiaram 35 pacientes VHL com ELSTs; 3 tinham tumores bilaterais. A idade principal de início do sintoma foi de 31 anos (num raios e 11 para 63 anos). Em adição à perda auditiva, zumbido e vertigem, outras características incluíram corpulência auricular, dor auricular e fraqueza do nervo facial. Estudos detalhados de CT e MRI demonstraram que 7 (18%) ouvidos tinham invasão da cápsula auricular, o que foi sempre associado com a perda da audição. Tumores com invasão da cápsula auricular eram maiores (2,2 cm) do que aqueles sem invasão da cápsula (1,2 cm). Entretanto, não havia uma associação significativa entre o tamanho do tumor e a perda da audição. Hemorragia intralabirintina (parte interna do ouvido) foi detectada em 79% dos ouvidos com perda súbita da audição. Butman e outros (2007) concluíram que a perda auditiva associada com ELSTs podem resultar da invasão da cápsula auricular, hemorragia intralabirintina ou hidropsia endolinfática.

James (1998) entabularam notícias de quatro mulheres com VHL e amplo cistadenoma papilar de ligamento publicadas entre 1988 e 1994 (Gersell e King, 1988; Funk e Heiken, 1989; Korn e outros 1990; Gaffey e outros; Karsdorp e outros 1994) e adicionaram um quinto caso. Estes eram cistos mesosalpinge [a parte do ligamento largo que reveste a tuba uterina (de Falópio)], os quais são o equivalente dos cistos do epidídimo no homem. Os cistos eram unilaterais em três dos cnco casos. Eles ocorreram ao longo do curso todo do duto mesonéfrico, no encerramento para o ovário, sobre as tubas uterinas, e perto do fórnice vaginal em um resto do duto Gartner (a contrapartida feminina do duto do epidídimo). Ao todo, 3 dos pacientes tiveram cistos renais e carcinoma das células renais bilaterais. No paciente noticiado por Korn e outros (1990), a verificação para VHL após os cistadenomas papilares foi diagnosticada durante o acompanhamento da cirurgia. O cisto unilateral no paciente reportado por Gaffey e outros (1994) foi precedido pelo achado de um tumor papilar médio no ouvido. A apresentação combinada de cistadenoma mesonéfrico e tumor do ouvido foi notada em notícias de cistos no epidídimo no homem (Price, 1971). Gaffey e outros (1994) sugeriram que o tumor no ouvido e o tumor adnexo (anexo) podem representar uma das principais manifestações viscerais do VHL.

Fukino e outros (2000) descreveram uma família japonesa com VHL na qual dois dos três membros afetados desenvolveram aguda oclusiva hidrocefalia (acúmulo de líquido cefalorraquidiano, resultando em dilatação dos ventrículos cerebrais e elevação da pressão intracraniana) que necessitaram de cirurgia emergencial para manobra ou drenagem ventricular. Em ambos os casos, a oclusão do canal cerebroespinal foi causada por hemangioblastoma cerebelar. Os dois pacientes com hidrocefalia eram irmãs com oito e desenove anos no momento do desenvolvimento da hidrocefalia obstrutiva. Elas herdaram VHL de sua mãe, que também sofreu de hemangiolastoma cerebelar requerendo cirurgia assim como angioma retinal.

McCabe e outros (2000) descreveram as características clínicas, associação com a doença de von Hippel-Lindua, e a acuidade visual resultante de paciente com hemangioma capilar justapapilar, no ou em adjacência ao nervo optico. Devido à sua localização, um hamartoma (malformação parecido com neoplasia macroscópica ou microscopicamente) nas lesões pode potencialmente ser diagnosticado equivocadamente como papiledema, papilite, neovascularização coróidal (túnica vascular média do olho situada entre o epitélio pigmentar e a esclerótica), ou coróidite. Foram descritas as formas endofítica (relativa a um tumor invasivo) e exofítica (designa uma neoplasia ou lesão que cresce fora da superfície epitelial) e séssil (que possui ampla base de fixação). Em acompanhamento de longo prazo, a acuidade visual geralmente melhorou. Pacientes com VHL e hamangioma justapapilar , mais frequentemente apresentados em idade jovem, tiveram tumores com um padrão de crescimento endofítico, e tiveram múltiplos tumores bilaterais. O tratamento do tumor com fotocoagulação a laser resultou em acuidade visual variável conseqüente nos pacientes relatados.

Raja e outros (2004) ralataram que o brilho externo da radioterapia (EBRT) era uma opção útil no tratamento de hemangiomas retinais secundários para doença de VHL que progrediu a despeito da terapia padrão. EBRT levou à melhora da acuidade visual, redução no volume do tumor e estabilização da separação na maioria dos pacientes tratados.

Eisenhofer e outros (2001) examinaram os mecanismos ligando diferentes fenótipos bioquímicos e clínicos de feocromocitoma em MEN2 (omim 171400) e VHL para delinear diferenças na expressão da tirosina hidroxilase (TH Tirosina hidroxilase está envolvida na conversão da fenilalanina em dopamina. Como uma enzima de limitação de taxa na síntese de catecilaminas, a tirosina hidroxilase tem um papel-chave na fisiologia dos neurônios adrenergéticos relativo a células nervosas ou fibras do sistema nervoso autônomo que empregam a norepinefrina como seu neurotransmissor), a enzima limitante da taxa em síntese de catecolaminas, e da feniletalonamina N-metiltransferase (PNMT 171190), a enzima que converte a norepinefrina em epinefrina (adrenalina, uma catecolamina que é o principal neuro-hormônio da medula supra-renal da maioria das espécies; também é secretada por neurônios) Sinais e sintomas do feocromocitoma, catecolaminas e metanefinas (catabólitos da epinefrina encontrado, junto com a normetanefrina, na urina e em alguns tecidos, resultante da ação da catecol-O-metiltrasferase sobre a epinefrina) do plasma, e neuroquímica de células tumorais e expressão de TH e PNMT foram examinadas e 19 pacientes de MEN2 e 30 pacientes de VHL com feocromocitomas adrenais. Os pacientes de MEN2 eram mais sintomáticos e tinham maior incidência de hipertensão (principalmente paroxístico [paroxismo = convulsão ou espasmo súbito]) e concentrações mais altas de metanefrinas no plasma, porém paradoxalmente concentrações totais mais baixas de catecolaminas, do que os pacientes de VHL. Todos os pacientes de MEN2 tiveram elevadas concentrações plasmáticas do metabólito da epinefrina metanefrina, enquanto os pacientes de VHL apresentaram aumentos específicos no metabólito da norepinefrina, a normetanefrina. As diferenças sobre uma apresentação clínica foram largamente explicadas por conteúdos teciduais totais mais baixos de catecolaminas e expressão de TH e estoques insgnificantes de epinefrina e expressão de PNMT em feocrmocitomas de VHL do que em pacientes de MEN2.

Taouli e outros (2003) discutiram achados em imagem abdominal, incluindo imagens pictóricas, de mais de 150 pacientes com a síndrome de VHL. Os achados mais comuns eram massas renais e pancreáticas.

Num estudo prospective de 406 pacientes de VHL de 199 famílias vistos em uma instituição num período de 12 anos, Chew (2005) encontrou que 205 dos pacientes tinham enolvimento ocular. Pacientes com completa deleção do gene VHL eram menos propensos a ter envolvimento ocular do que aqueles cm deldeção parcial, mutações de sentido trocado e sem sentido (9% x 45%; p menor que 0.0001). Chew (2005) identificou uma feição ocular não relatada previamente, neovascularização retinal, em 17 pacientes. Chew (2005) também encontrou 11 casos de hemangiblastoma intraorbital/intracranial, previamente relatado por ser raro na VHL, contabilizando para 5.3% de todas as lesões de tratamento da vista no grupo de estudo.

Em excisão cirúrgica de hemangioblastomas retinais associados com a doença de vonHipel-Lindau, Liang e outros (2007) demonstraram altos níveis de mRNA de VEGF (192240) e CXCR4 (162643) e da proteína, porém baixos níveis de CXCL12 (SPD1- 600835). A expressão aumentada de VEGF e CXCR4 também foi detectada nos hemangioblastomas mais ativos.