186854 SOLUTE CARRIER FAMILY 6 (NEUROTRANSMITTER TRANSPORTER, TAURINE), MEMBER 6; SLC6A6
Alternative titles; symbols
TAURINE TRANSPORTER; TAUT
Gene map locus 3p25-q24
TEXTO
A Taurina (ácido 2-aminoetanossulfonico) é um aminoácido intracelular maior nos mamíferos. Ela está envolvida em um número de processos fisiológicos importantes, incluindo a conjugação dos ácidos da bile com os hepatócitos, modulação do fluxo do cálcio e excitabilidade neural, osmo-regulação, desintoxicação, e estabilização da membrana. As células da maioria dos organismos respondem à hipertonicidade (aumento da pressão osmótica dos líquidos corporais) pela acumulação intracelular de altas concentrações de pequenos solutos orgânicos (osmólitos) que, em contraste a altas concentrações de eletrólitos, não perturbam a função das macromoléculas.
A medula renal (a porção mais interna e escura do parênquima renal, consiste nas pirâmides renais) é normalmente o único tecido nos mamíferos que submete-se a ampla alteração na tonicidade. Sua hypertonicidade quando o rim está excretando uma urina concentrada é fundamental para a conservação da água. O conteúdo de taurina da medula renal de ratos infundidos com 5% de NaCl (cloreto de sódio) está mais alto do que nos controles, sugerindo que a taurina comporta-se como um osmólito na medula renal. De fato, a taurina funciona como um osmólito nas cpelulas dos rins caninas Madin-Darby (MDCK). Quando as células MDCK cultivadas em meio isotônico são mudadas para o mei hipertônico, seu conteúdo de taurina dobra através da recuperação da taurina do meio. O transporte da taurina nessas células é dependente de íons de sódio de cloreto (composto contendo cloro com uma valência de -1) e é localizado primariamente na membrana plasmática baso-lateral. Uchida e outros (1992) clonaram o cDNA para o transportador de taurina nas células MDCK. A sequência de cDNA indicou que o transportador da taurina tem considerável similaridade de sequência de aminoácidos com os transportadores dependentes de Na(+) e Cl(-) previamente clonados. A hibridização Northern indicou que a quantidade de mRNA de transportador da taurina nas células MDCK é regulada pela hipertonicidade. Além disso, as hibridizações Northern indicaram que o transportador da taurina está presente também na mucosa ileal (do íleo, virilha), cérebro, fígado e coração.
A partir de uma biblioteca de cDNA placentário humana, Ramamoorthy e outros (1994) isolaram um clone de cDNA altamente relacionado ao transportador de taurina no cérebro do rato. A trasfecção desse cDNA em células HeLa resultou em uma marcada elevação da atividade de transporte da taurina. A atividade do transportador induzido pelo cDNA foi dependente da presença de Na(+) bem como de Cl(-). O transportador foi específico para taurina e outros aminoácidos-beta, incluindo a alanina beta, e exibiram alta afinidade para taurina (constante Michaelis-Menten aproximadamente de microM). O clone incluía uma região de código de 1.863 pares de base (incluindo o códon de terminação). A sequência de nucleotídeos da região codificadora previu uma proteína de 620 aminoácidos com uma massa molecular de 69.853. Análises de Northern blot demonstraram que o transcrito principal, com 6,9 quilo-bases de tamanho, é expressado abundantemente na placenta e no músculo esquelético, em níveis intermediários no coração, cérebro, pulmões, rins, e pâncreas, e em baixos níveis no fígado. Linhas celulares humanas cultivadas derivadas da placenta, intestino, cérvice (pescoço ou qualquer estrutura semelhante como o útero) (HeLa), e epitélio da retina pigmentada, os quais são conhecidos por possuírem atividade de transporte da taurina casada com Na(+) e CL(-), também continham o transcrito de 6,9 quilobases.
Por estudos de hibridização em sítio de células somáticas híbridas e isotópicas (composições idênticas mas diferentes em física diferente), Ramamoorthy e outros (1994) assinaram o gene transportador da taurina em 3p26-p24. Usando um painel de células somáticas híbridas contendo deleções do cromossomo 3, Patel e outros (1995) mapearam o gene TAUT em 3p25-p21. Por mapeamento de ligação genética, eles assinaram o homólogo do camundongo no cromossomo 6. Tomadas em conjunção com os primeiros mapeamentos do gene em humanos, pod-se chegar ao consenso do mapeamento em 3p25-p24.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=186854
quinta-feira, 26 de fevereiro de 2009
109660 BETA-AMINO ACIDS, RENAL TRANSPORT OF; AABT
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TAURINE RENAL REABSORPTION
Gene map locus Chr.21
TEXTO
Connlly e outros (1979) estabeleceram que os valores de excreção da taurina urinária apresentam três modos em normais, consistente com um sistema regulatório renal de absorção de dois alelos co-dominantes. Eles estimaram freqüências de 0,35 e 0,65 para a reabsorção alta e baixa, respectivamente. A beta-alanina inibe competitivamente a reabsorção da taurina e do BAIB (ácido beta-aminoisobutírico; eja 210100). Assim, o sistema postulado é provavelmente homólogo ao sistema de transporte renal do aminoácido beta nos camundongos e ratos. A excreção da taurina é, em média, baixa na síndrome de Down, sugerindo a Connolly e outros (1979) que o gene codificador deste sistema está no cromossomo 21. Em HGM6 (Oslo, 1981), uma tentative de assinatura de um lócus para esta função no cromossomo 21 foi feita com base no efeito da dose na síndrome de Sown. Goodman (1981) concluiu que um par de alelos co-dominantes polimórfico, simbolizado como T(R) e T(S), para rápida e lenta captura da taurina, são os primeiros reguladores da reabsorção da taurina no nível renal. A sutileza da diferença (de só aproximadamente 20% na reabsorção entre dois genótipos homozigotos) faz a carga da taurina essencial para demonstração rigorosa. Nas pessoas com síndrome de Down, quatro genótipos ocorrem em freqüências sugerindo que o gene está no cromossomo 21. A correlação entre a excreção primária da taurina e o QI na síndrome de Down foi observada por Thomas e outros (1965). Assim, a mesma variabilidade na captura pode ocorrer nas células do cérebro. Goodman e outros (1980) afirmaram que o metabolismo da taurina pode ser importante na epilepsia. A taurina, como o ácido gama-aminobutírico (GABA), é provavelmente neuro-inibidor e serve a um papel na modulação da neurotransmissão (Barbeau e Huxtable, 1978). A taurina contabiliza mais da metade do total de aminoácidos livres no cérebro e na plaqueta. A variabilidade na taurina da plaqueta pode ser uma via útil para examinar este polimorfismo. Goodman (1981) estimou que a freqüência do gene de rápida absorção é aproximadamente de 0,338.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=109660
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TAURINE RENAL REABSORPTION
Gene map locus Chr.21
TEXTO
Connlly e outros (1979) estabeleceram que os valores de excreção da taurina urinária apresentam três modos em normais, consistente com um sistema regulatório renal de absorção de dois alelos co-dominantes. Eles estimaram freqüências de 0,35 e 0,65 para a reabsorção alta e baixa, respectivamente. A beta-alanina inibe competitivamente a reabsorção da taurina e do BAIB (ácido beta-aminoisobutírico; eja 210100). Assim, o sistema postulado é provavelmente homólogo ao sistema de transporte renal do aminoácido beta nos camundongos e ratos. A excreção da taurina é, em média, baixa na síndrome de Down, sugerindo a Connolly e outros (1979) que o gene codificador deste sistema está no cromossomo 21. Em HGM6 (Oslo, 1981), uma tentative de assinatura de um lócus para esta função no cromossomo 21 foi feita com base no efeito da dose na síndrome de Sown. Goodman (1981) concluiu que um par de alelos co-dominantes polimórfico, simbolizado como T(R) e T(S), para rápida e lenta captura da taurina, são os primeiros reguladores da reabsorção da taurina no nível renal. A sutileza da diferença (de só aproximadamente 20% na reabsorção entre dois genótipos homozigotos) faz a carga da taurina essencial para demonstração rigorosa. Nas pessoas com síndrome de Down, quatro genótipos ocorrem em freqüências sugerindo que o gene está no cromossomo 21. A correlação entre a excreção primária da taurina e o QI na síndrome de Down foi observada por Thomas e outros (1965). Assim, a mesma variabilidade na captura pode ocorrer nas células do cérebro. Goodman e outros (1980) afirmaram que o metabolismo da taurina pode ser importante na epilepsia. A taurina, como o ácido gama-aminobutírico (GABA), é provavelmente neuro-inibidor e serve a um papel na modulação da neurotransmissão (Barbeau e Huxtable, 1978). A taurina contabiliza mais da metade do total de aminoácidos livres no cérebro e na plaqueta. A variabilidade na taurina da plaqueta pode ser uma via útil para examinar este polimorfismo. Goodman (1981) estimou que a freqüência do gene de rápida absorção é aproximadamente de 0,338.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=109660
quarta-feira, 25 de fevereiro de 2009
Proteção das enzimas pró-coagulantes no estímulo da cascata por injúria.
A seguir à injúria no endotélio e parede do vaso e, uma série de eventos moleculares e celulares ocorre levando à formação de um coágulo. As plaquetas aderem dentro de segundos à matriz sub-endotelial, tornam-se ativadas, e formam o tampão hemostático primário. Concomitantemente, o fator VII/VIIa do plasma liga-se ao fator tecidual (TF) da parede do vaso e inicia uma sequência de reações de coagulação levando à formação de fibrina. Uma rede de fibrina estabiliza as plaquetas agregadas, resultando na formação do trombo fibrina-plaqueta. Um modelo de coagulação do sangue baseado na célula tem sido proposto com base em estudos em sangue integral e sistemas reconstituídos. Na exposição ao sangue, o Fator Tecidual ancorado à membrana liga-se ao fator VII/VIIa circulante. O complex TF/VIIa resultante inicia a coagulação por ativação dos fatores IX e X para gerar pequenas quantidades de IXa e Xa. Seguindo a ativação do fator V para Va (fator V ativado) pelo fator Xa nas superfícies de membrana de células carregando Fator Tecidual/ micropartículas, um complexo pró-trombinase (Va/Xa) é reunido, levando à formação de uma pequena quantidade de trombina que amplifica a geração de Va, VIIIa e XIa nas superfícies de membranas de plaquetas ativadas. As plaquetas ativadas proporcionam o requisito de superfícies de membranas aniônicas para a reunião e catálise da tenase intrínseca (VIIIa/IXa), protrombinase (Va/Xa), e complexos XIa, levando à geração explosiva de trombina e consolidação do tampão fibrina-plaqueta.
Furie e colegas desenvolveram recentemente um sistema de microscopia confocal intra-vital de amplo campo que permitiu a imagem in vivo e em tempo real da deposição das plaquetas, acumulação de Fator Tecidual, e geração de fibrina durante a formação do trombo a seguir a injúria no camundongo. Seus resultados foram consistentes com o modelo baseado na célula acima mas mostrou além que o fator tecidual e a fibrina estavam inicialmente localizados na interface da parece do vaso com o trombo e subsequentemente propagado através do trombo pela acumulação de micropartículas carregando Fator Tecidual nascidas do sangue derivadas de leucócitos.
Os fosfolipídios da membrana plasmática (PLs) de células de mamíferos são normalmente assimetricamente distribuídas: os fosfolipídios-amino, a fosfatidil-L-serina (OS), e a fosfatidiletanolamina (PE), são segregadas para a pequena folha interna, enquanto os fosfolipídios-colina, fosfatidilcolina, e o resíduo esfingomielina (um tipo de fosfolipídio encontrado no cérebro, rins, na medula espinhal e na gema do ovo) no exterior da pequena folha. Um extenso remodelamento da membrana plasmática ocorre em resposta à injúria, ativação e estímulo apoptótico, resultando na perda da assimetria da membrana, egresso de PS/PE para a superfície celular, e derramamento de micropartículas expotas PS/PE. A exposição das PS/PE aumenta grandiosamente a eficiência catalítica dos TF/VIIa ancorados na membrana e promove a reunião e catálise da tenase intrínseca, protrombinase, e complexos Xa nas superfícies de membranas de plaquetas ativadas e micropartículas. Assim, as membranas expostas a PS/PE são a chave do estímulo trombogênico que dirige a iniciação e a propagação da cascata de coagulação e pode ser considerada como a marca de ouro dos sítios trombogênicos. Diferente de enzimas de coagulação da fase de solução, os complexos enzima/co-fator associados à membrana parecem ser protegidos de inativadores circulantes. Por exemplo, a protrombinase é protegida da inativação pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e pela anti-trombina. O Fator Va na superfície de membrana da plaqueta ativada é resistente À inativação proteolítica pela proteína C ativada; a tenase intrínseca não é apreciadamente inibida pelos inibidores de protease do plasma nexinaII/proteína precursora amilóide que inibem o fator Xa na fase de solução (sem injúria?) com alta afinidade.
A Anexina V (ANV) é uma proteína de ligação a fosfolipídio dependente de Ca++ com fortes afinidades para PS, PE e outros PLs (fosfolipídios) aniônicos. Ela possui atividade anti-coagulante em ensaios de coagulação baseados no plasma in vitro e atividade anti-trombótica em modelos animais in vivo. O mecanismo de ação da ANV é diferente daqueles de outros anti-coagulantes conhecidos que alvejam os PLs aniônicos mais do que os fatores protéicos da maquinaria de coagulação. A ANV forma séries de dimensão dupla nas superfícies de membrana aniônicas, assim fazendo os PLs aniônicos não disponíveis para reunião dos complexos enzimáticos de coagulação. Neste estudo, nós temos construído várias proteínas de fusão dos dois domínios consistindo de uma metade de ANV e um domínio do inibidor de protease Kunitz (KPI) que liga-se a vários fatores de coagulação com alta afinidade e especificidade. Nós hipotetizamos que tais proteínas da fusão ANV-KPI podem possuir a capacidade de alvejar elas mesmas os sítios trombogênicos ricos em PS/PE e potencialmente suprimir a trombogênese por facilitar a inibição de complexos de coagulação associados à membrana.
Fonte:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=15677561
A seguir à injúria no endotélio e parede do vaso e, uma série de eventos moleculares e celulares ocorre levando à formação de um coágulo. As plaquetas aderem dentro de segundos à matriz sub-endotelial, tornam-se ativadas, e formam o tampão hemostático primário. Concomitantemente, o fator VII/VIIa do plasma liga-se ao fator tecidual (TF) da parede do vaso e inicia uma sequência de reações de coagulação levando à formação de fibrina. Uma rede de fibrina estabiliza as plaquetas agregadas, resultando na formação do trombo fibrina-plaqueta. Um modelo de coagulação do sangue baseado na célula tem sido proposto com base em estudos em sangue integral e sistemas reconstituídos. Na exposição ao sangue, o Fator Tecidual ancorado à membrana liga-se ao fator VII/VIIa circulante. O complex TF/VIIa resultante inicia a coagulação por ativação dos fatores IX e X para gerar pequenas quantidades de IXa e Xa. Seguindo a ativação do fator V para Va (fator V ativado) pelo fator Xa nas superfícies de membrana de células carregando Fator Tecidual/ micropartículas, um complexo pró-trombinase (Va/Xa) é reunido, levando à formação de uma pequena quantidade de trombina que amplifica a geração de Va, VIIIa e XIa nas superfícies de membranas de plaquetas ativadas. As plaquetas ativadas proporcionam o requisito de superfícies de membranas aniônicas para a reunião e catálise da tenase intrínseca (VIIIa/IXa), protrombinase (Va/Xa), e complexos XIa, levando à geração explosiva de trombina e consolidação do tampão fibrina-plaqueta.
Furie e colegas desenvolveram recentemente um sistema de microscopia confocal intra-vital de amplo campo que permitiu a imagem in vivo e em tempo real da deposição das plaquetas, acumulação de Fator Tecidual, e geração de fibrina durante a formação do trombo a seguir a injúria no camundongo. Seus resultados foram consistentes com o modelo baseado na célula acima mas mostrou além que o fator tecidual e a fibrina estavam inicialmente localizados na interface da parece do vaso com o trombo e subsequentemente propagado através do trombo pela acumulação de micropartículas carregando Fator Tecidual nascidas do sangue derivadas de leucócitos.
Os fosfolipídios da membrana plasmática (PLs) de células de mamíferos são normalmente assimetricamente distribuídas: os fosfolipídios-amino, a fosfatidil-L-serina (OS), e a fosfatidiletanolamina (PE), são segregadas para a pequena folha interna, enquanto os fosfolipídios-colina, fosfatidilcolina, e o resíduo esfingomielina (um tipo de fosfolipídio encontrado no cérebro, rins, na medula espinhal e na gema do ovo) no exterior da pequena folha. Um extenso remodelamento da membrana plasmática ocorre em resposta à injúria, ativação e estímulo apoptótico, resultando na perda da assimetria da membrana, egresso de PS/PE para a superfície celular, e derramamento de micropartículas expotas PS/PE. A exposição das PS/PE aumenta grandiosamente a eficiência catalítica dos TF/VIIa ancorados na membrana e promove a reunião e catálise da tenase intrínseca, protrombinase, e complexos Xa nas superfícies de membranas de plaquetas ativadas e micropartículas. Assim, as membranas expostas a PS/PE são a chave do estímulo trombogênico que dirige a iniciação e a propagação da cascata de coagulação e pode ser considerada como a marca de ouro dos sítios trombogênicos. Diferente de enzimas de coagulação da fase de solução, os complexos enzima/co-fator associados à membrana parecem ser protegidos de inativadores circulantes. Por exemplo, a protrombinase é protegida da inativação pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI) e pela anti-trombina. O Fator Va na superfície de membrana da plaqueta ativada é resistente À inativação proteolítica pela proteína C ativada; a tenase intrínseca não é apreciadamente inibida pelos inibidores de protease do plasma nexinaII/proteína precursora amilóide que inibem o fator Xa na fase de solução (sem injúria?) com alta afinidade.
A Anexina V (ANV) é uma proteína de ligação a fosfolipídio dependente de Ca++ com fortes afinidades para PS, PE e outros PLs (fosfolipídios) aniônicos. Ela possui atividade anti-coagulante em ensaios de coagulação baseados no plasma in vitro e atividade anti-trombótica em modelos animais in vivo. O mecanismo de ação da ANV é diferente daqueles de outros anti-coagulantes conhecidos que alvejam os PLs aniônicos mais do que os fatores protéicos da maquinaria de coagulação. A ANV forma séries de dimensão dupla nas superfícies de membrana aniônicas, assim fazendo os PLs aniônicos não disponíveis para reunião dos complexos enzimáticos de coagulação. Neste estudo, nós temos construído várias proteínas de fusão dos dois domínios consistindo de uma metade de ANV e um domínio do inibidor de protease Kunitz (KPI) que liga-se a vários fatores de coagulação com alta afinidade e especificidade. Nós hipotetizamos que tais proteínas da fusão ANV-KPI podem possuir a capacidade de alvejar elas mesmas os sítios trombogênicos ricos em PS/PE e potencialmente suprimir a trombogênese por facilitar a inibição de complexos de coagulação associados à membrana.
Fonte:
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=15677561
terça-feira, 24 de fevereiro de 2009
*107770 LOW DENSITY LIPOPROTEIN RECEPTOR-RELATED PROTEIN 1; LRP1
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LIPOPROTEIN RECEPTOR-RELATED PROTEIN; LRPALPHA-2-MACROGLOBULIN RECEPTOR; A2MRAPOLIPOPROTEIN RECEPTOR; APRAPOLIPOPROTEIN E RECEPTOR; APOERCD91CED1, C. ELEGANS, HOMOLOG OF
Gene map locus 12q13.1-q13.3
CLONAGEM
Hertz e outros (1988) clonaram um cDNA para a proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP) em virtude de sua estrita homologia com o receptor de LDL (606945). A proteína de 4.544 aminoácidos contém um único segmento transmembrana. Análises de Northern blot detectaram o mRNa do LRP1 no fígado, cérebro, e pulmões. A proteína apresentou forte ligação a cálcio. Kristensen e outros (1990) e Strickland e outros (1990) demonstraram que a LRP é idêntica ao receptor de alfa-2-macroglobulina (A2M; 103950) (A2MR). Assim como o receptor de manose-6-fosfato (147280), a molécula A2MR/LRP provavelmente é bi-funcional.
No nematode de vida livre Caenorhabditis elegans, Yochem e Greewald (1993) isolaram e sequenciaram um gene com mais de 23 quilobases de comprimento que codifica uma grande proteína integral de membrana com uma estrutura prevista similar a dos LRP dos mamíferos. O produto de 4.753 aminoácidos previstos para o gene do C.elegans compartilha um número e um arranjo motivos seqüenciais de aminoácidos proximamente idêntico ao LRP humano, e vários éxons do gene do LRP do C.elegens correspondiam aos éxons de partes relacionadas do gene do LRP humano.
FUNÇÃO DO GENE
Kounnas e outros (1995) mostraram que o LRP media a endocitose e a degradação de proteínas precursoras amilóides secretadas (APP;104760), sugerindo que uma única via metabólica liga duas moléculas implicadas na patofisiologia da doença de Alzheimer (AD; 104300). Narita e outros (1997) mostraram que a A2M, via LRP, media a remoção e degradação de beta-amilóide geradas por APP, o principal componente das placas amilóides na AD (Alzheimer disease).
Kang e outros (2000) demonstraram in vitro que o LRP é requerido para a remoção de beta-amilóides mediada por A2M 40 e 42 por via de um mecanismo de captura celular mediado pelo receptor genuíno. Análises de tecido de cérebro humano após a morte mostraram que a expressão do LRP normalmente declina com a idade, e que a expressão do LRP em cérebros AD era significativamente mais baixa do que a dos controles. Dentro de um grupo AD, os níveis mais altos de LRP foram correlacionados com idade tardia de estabelecimento da AD e falecimento. Kang e outros (2000) concluíram que a reduzida expressão de LRP é um fator de contriuição ao risco para AD, possivelmente por impedir a remoção de beta-amilóides solúveis.
A proteína choque térmico gp96 (TRA1;191175) é uma proteína intracelular capaz de acompanhar antígenos exógenos vindos de tumores ou células infectadas por vírus para células apresentadoras de antígenos para apresentação através do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I mais do que às moléculas de classe II, dessa forma elicitando as respostas das células T CD8 positivas. Usando um sistema de camundongo, Binder e outros (2000) determinaram que o receptor para gp96 é CD91 (A2MR) e que a A2M, uma proteína encontrada no sangue, inibe a ligação da gp96 à CD91. Eles propuseram que a CD91 atua como um sensor para a necrose celular em tecidos mortos, levando à respostas imunes pró-inflamatórias.
Basu e outros (2001) usaram proteínas de choque térmico etiquetadas com fluorescência (HSPs) para mostrar que não só a GP96, mas também a HSP90 (HSPCA; 140571), HSPA1A;140550) e a calreticulina (CALR; 109091) usam a CD91 como um receptor comum. A capacidade das células para ligarem-se a HSPs está correlacionada com a capacidade dependente de TAP e do proteossomo de reproduzir peptídios acompanhados por HSP.
Forus e outros (1991) descobriram que os genes de APR e GLI (165220) são co-amplificados numa linha celular de rabdosarcoma [neoplasia maligna derivada da musculatura esquelética (estriada), que acomete crianças e, menos comumente, adultos; é classificado como alveolar embrionário (composto de agregados frouxos de pequenas células arredondadas) ou pleomórfico (contendo rabdomioblastos)].
Wang e outros (2003) demonstraram que o tecido ativador do plasminogênio (tPA; PLAT; 173370: [ O ativador do plasminogênio de tecido (?) é uma protease de serina. Uma das principais funções da tPA é clivar a ativar a pro-enzima plasminogênio em plasmina (PLG;173350), a qual em torno é responsável pela atividade fibrinolítica. A PLAT é sintetizada nas células do endotélio vascular como uma cadeia polipeptídica singular que submete-se à clivagem proteolítica por plasmina ou tripsina (PRSS1; 276000) em uma ligação centralmente localizada arginina-isoleucina, resultando em uma forma de duas cadeias ligadas por dissulfetos compostas da cadeia pesada derivada teminalmente em N e da cadeia leve no terminal C. A cadeia leve contém o sítio ativo (Ny e outros, 1984).]) sobre-regula a MMP9 [metaloproteína 9 da matriz: as colagenases de tipo IV de 72 e 92 quilo-dáltons são membros de um grupo de metaloproteases de zinco secretadas as quais, nos mamíferos, degradam os colágenos da matriz extracelular. OMIM : 120361] em cultura cellular e in vitro. Os níveis de MMP9 foram mais baixos e camundongos com tPA derrubada (inexistente ou inativada) comparados aos camundongos de tipo selvagem após isquemia cerebral focal. Nas células endoteliais microvasculares do cérebro humano a MMP9 foi sobre-regulada quando a tPA recombinante foi adicionada. RNA de interferência sugeriram que esta resposta foi mediada pelo LRP1, o qual ligou-se avidamente à tPA e possui propriedades de sinalização.
Já que a BACE1 (604252) e a APP interagem e traafegam com uma e outra, e a APP interage e trafega com LRP1, von Arnim e outros (2005) investigaram as interações entre a BACE1 e a LRP1. Eles descobriram que a BACE1 interagia com a cadeia leve da LRP1 na superfície celular em associação com bandos de lipídios. A interação BACE-LRP1 levou ao aumento da clivagem do domínio extracelular da LRP1 e subseqüente liberação do domínio intracelular da LRP1 da membrana. Von Arnim e outros (2005) concluíram que a LRP1 é um substrato da BACE1.
Kinchen e outros (2005) mostraram que em C.elegans, as sinalizações de CED1 (LRP1), CED6 (veja 608165 [ Proteína 1 adaptadora de engolimento contendo domínio PTB (domínio de ligação a fosfotirosina): A pronta remoção das células submetendo-se à apoptose é crítica durante o desenvolvimento embrionário, reposição do tecido normal, inflamação e auto-imundade. A CED6 é uma proteína adaptadora conservada evolucionariamente requerida para o engolimento eficiente de células apoptóticas pelos fagócitos.]) e CED7 (veja 601615 [ABCA3 tem feições estruturais típicas da família dos transportadores ABC {veja 600046 : ABCA1 funciona como uma bomba de efluxo de colesterol na via de remoção do lipídio celular. Por uma abordagem baseada em PCR, Luciani e outros (1994) identificaram dois novos membros da família dos transportadores de cassetes de ligação a ATP (ABC) designados ABC1 e ABC2 (600047). Eles pertencem a um grupo de ATPases de transporte codificadas como proteínas multifuncionais singulares, tais como CFTR (602421: o regulador de condutância de fibrose cística transmembrana (CFTR) funciona como uma canal de cloreto e controla a regulação de outras vias de transporte. Mutações no gene CFTR têm sido encontradas por causar fibrose cística (CF;219700) e a aplasia bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD; 277180)) and P-glycoproteins (veja 171050 : um cDNA codificando p170, uma glicoproteína que é aumentada em membranas de células resistentes a múltiplas drogas (incluindo aquelas usadas por Fojo e outros (1986) foi clonado por Riordan e outros (1985). Roninson e outros (1986) descobriram que a resistência a múltiplas drogas correlacionava-se com a amplificação de duas sequências de DNA relacionadas, designadas MDR1 e MDR2 (MDR2 tem sido referido por outros como MDR3; veja 171060)} Klugbauer e Hofmann (1996) determinaram que o transportador consiste de um poli-peptídeo de 1.704 aminoácidos com dois domínios homólogos, cada um guardando seis hélices supostamente transmembrana e um motivo de cassete de ligação a ATP. A proteína ABCA3 apresentou aproximadamente 50% de homologia com a MRP1 (158343: Cole e outros (1992) identificaram uma proteína transportadora cujo gene é sobre-expressado em uma linha celular de câncer variante da pequena célula pulmonar resistente a múltiplas drogas NCI-H69. Diferente da maioria das linhas de células tumorais que são resistentes a múltiplos agentes quimioterapêuticos, esta não sobre-expressava a proteína P-glicoproteína de transporte transmembrana (MDR1; 171050). Cole e outros (1992) isolaram clones de cDNA correspondendo a mRNAs sobre-expressados em células H69 resistentes. Um cDNA hibridizou com um mRNA de 7,8 a 8,2 quilobases que estava expressado de 100 a 200 vezes mais nas células resistentes do que nas células H69 sensíveis a drogas.) protein] modulam a ativação de Rac como reguladores anteriores (CED1, CED6 e CED7).
Gautier e outros (2008) descobriram que células de Schwann em nervos de roedor injuriados exibiam expressão aumentada de Lrp1. Um fragmento solúvel de Lrp1 com uma cadeia alfa intacta (sLrp-alfa) foi derramada pelas células de Schwann in vitro e no sistema nervoso periférico após injúria. A injeção de sLrp-alfa purificada dentro no nervo ciático do camundongo antes da contração crônica da injúria inibiu a ativação da p38 Mapk (MAPK14; 6000289) e diminuiu a expressão de fator de necrose tumoral alfa (191160) e de Il1-beta (147720) localizadamente. A sLrp-alfa também inibiu a dor neuropática espontânea induzida pela injúria, e diminuiu a expressão de citocina inflamatória no corno da espinha dorsal (ponta da coluna vertebral?), onde ocorre o processamento da dor neuropática. Em células de Schawann de rato cultivadas, astrócitos e micróglia, o sLrp-alfa inibiu a ativação induzida por Tnf-alfa da p38 Mapk e Erk/Mapk.
MODELO ANIMAL
Boucher e outros (2003) desenvolveram camundongos derrotados para tecidos específicos que careciam da Lrp1 somente nas células vasculares da musculatura lisa. Para aumentar a suscetiilidade para o desenvolvimento espontâneo da lesão atherosclerótica, esses animais foram cruzados com camundongos sem o receptor de LDL (Ldlr; 606945) para gerar camundongos Lrp- e Ldlr-/no músculo liso. A presença ou ausência da expressão de Lrp1 nas células da musculatura lisa não tiveram efeitos sobre o colesterol no plasma ou nos níveis de triglicerídios nos camundongos em dieta normal ou dieta aterogênica com alta dose de colesterol. Entretanto, as aortas da musculatura lisa dos camundongos Lrp- estavam consistentemente distendidas e dilatadas. Essa diferença aumentou ao longo do tempo e foi acompanhada pela espessamento da parede da aorta, aterosclerose pronunciada e formação de aneurisma. Boucher e outros (2003) mostraram que a Lrp1 forma um complexo com o receptor de PDGF (veja PDGFR1; 173410). A inativação da Lrp1 nas células vasculares da musculatura lisa dos camundongos causou a super-expressão e ativação anormal da sinalização do PDGFR, resultando na ruptura da camada elástica, proliferação das células da musculatura lisa, formação de aneurisma e marcada suscetibilidade para a aterosclerose induzida pelo colesterol. O desenvolvimento dessas anormalidades foi reduzido pelo tratamento com Gleevec, um inibidor da sinalização do PDGF. Assim, Boucher e outros (2003) concluíram que a LRP1 tem um papel central na proteção da integridade da parede vascular e prevenção da aterosclerose por controle da ativação do PDGFR.
May e outros (2004) descobriram que os camundongos com rupture alvejada do gene Lrp1 em diferentes neurônios pós-mitóticos demonstraram hiper-atividade e constante tremor, e tardia postura distônica desenvolvida com aumento da cifose toráxica, andar titubeante, e fraqueza dos membros traseiros, sugerindo desinibição moto-neuronal ou excitação motora. Um camundongo transgênico faleceu prematuramente aos nove meses de idade aproximadamente. A morfologia cerebral era normal com nenhuma perda neuronal, sugerindo uma anormalidade funcional na neuro-transmissão. In vitro, a LRP1 co-imunoprecipitou-se e co-localizou-se com a proteína pós-sináptica PSD95 (602887) e com as sub-unidades NR2A (138253) e NR2B (138252) receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). O tratamento dos neurônios com a NMDA reduziu a interação da Lrp1 com Psd95. May e outros (2004) concluíram que a LRP1 atua num papel no comportamento e função motora pela regulação pós-sináptica dos mecanismos de sinalização através da interação com os receptores de NMDA.
Hofmann e outros (2007) geraram camundongos com inativação do LRP1 específica dos adipócitos e adiaram a remoção dos lipídios após a refeição, reduziram o peso corporal, os menores estoques de gordura, os adipócitos sem gordura marrom, aumentaram a tolerância a glucose, e elevaram o dispendiment de energia devido à aumentada temogênese muscular. Em adição, os camundongos mutantes eram resistentes à obesidade induzida por dieta gordurosa ou homeostase da energia do adipócito.
fONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=107770
Alternative titles; symbols
LIPOPROTEIN RECEPTOR-RELATED PROTEIN; LRPALPHA-2-MACROGLOBULIN RECEPTOR; A2MRAPOLIPOPROTEIN RECEPTOR; APRAPOLIPOPROTEIN E RECEPTOR; APOERCD91CED1, C. ELEGANS, HOMOLOG OF
Gene map locus 12q13.1-q13.3
CLONAGEM
Hertz e outros (1988) clonaram um cDNA para a proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade (LRP) em virtude de sua estrita homologia com o receptor de LDL (606945). A proteína de 4.544 aminoácidos contém um único segmento transmembrana. Análises de Northern blot detectaram o mRNa do LRP1 no fígado, cérebro, e pulmões. A proteína apresentou forte ligação a cálcio. Kristensen e outros (1990) e Strickland e outros (1990) demonstraram que a LRP é idêntica ao receptor de alfa-2-macroglobulina (A2M; 103950) (A2MR). Assim como o receptor de manose-6-fosfato (147280), a molécula A2MR/LRP provavelmente é bi-funcional.
No nematode de vida livre Caenorhabditis elegans, Yochem e Greewald (1993) isolaram e sequenciaram um gene com mais de 23 quilobases de comprimento que codifica uma grande proteína integral de membrana com uma estrutura prevista similar a dos LRP dos mamíferos. O produto de 4.753 aminoácidos previstos para o gene do C.elegans compartilha um número e um arranjo motivos seqüenciais de aminoácidos proximamente idêntico ao LRP humano, e vários éxons do gene do LRP do C.elegens correspondiam aos éxons de partes relacionadas do gene do LRP humano.
FUNÇÃO DO GENE
Kounnas e outros (1995) mostraram que o LRP media a endocitose e a degradação de proteínas precursoras amilóides secretadas (APP;104760), sugerindo que uma única via metabólica liga duas moléculas implicadas na patofisiologia da doença de Alzheimer (AD; 104300). Narita e outros (1997) mostraram que a A2M, via LRP, media a remoção e degradação de beta-amilóide geradas por APP, o principal componente das placas amilóides na AD (Alzheimer disease).
Kang e outros (2000) demonstraram in vitro que o LRP é requerido para a remoção de beta-amilóides mediada por A2M 40 e 42 por via de um mecanismo de captura celular mediado pelo receptor genuíno. Análises de tecido de cérebro humano após a morte mostraram que a expressão do LRP normalmente declina com a idade, e que a expressão do LRP em cérebros AD era significativamente mais baixa do que a dos controles. Dentro de um grupo AD, os níveis mais altos de LRP foram correlacionados com idade tardia de estabelecimento da AD e falecimento. Kang e outros (2000) concluíram que a reduzida expressão de LRP é um fator de contriuição ao risco para AD, possivelmente por impedir a remoção de beta-amilóides solúveis.
A proteína choque térmico gp96 (TRA1;191175) é uma proteína intracelular capaz de acompanhar antígenos exógenos vindos de tumores ou células infectadas por vírus para células apresentadoras de antígenos para apresentação através do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe I mais do que às moléculas de classe II, dessa forma elicitando as respostas das células T CD8 positivas. Usando um sistema de camundongo, Binder e outros (2000) determinaram que o receptor para gp96 é CD91 (A2MR) e que a A2M, uma proteína encontrada no sangue, inibe a ligação da gp96 à CD91. Eles propuseram que a CD91 atua como um sensor para a necrose celular em tecidos mortos, levando à respostas imunes pró-inflamatórias.
Basu e outros (2001) usaram proteínas de choque térmico etiquetadas com fluorescência (HSPs) para mostrar que não só a GP96, mas também a HSP90 (HSPCA; 140571), HSPA1A;140550) e a calreticulina (CALR; 109091) usam a CD91 como um receptor comum. A capacidade das células para ligarem-se a HSPs está correlacionada com a capacidade dependente de TAP e do proteossomo de reproduzir peptídios acompanhados por HSP.
Forus e outros (1991) descobriram que os genes de APR e GLI (165220) são co-amplificados numa linha celular de rabdosarcoma [neoplasia maligna derivada da musculatura esquelética (estriada), que acomete crianças e, menos comumente, adultos; é classificado como alveolar embrionário (composto de agregados frouxos de pequenas células arredondadas) ou pleomórfico (contendo rabdomioblastos)].
Wang e outros (2003) demonstraram que o tecido ativador do plasminogênio (tPA; PLAT; 173370: [ O ativador do plasminogênio de tecido (?) é uma protease de serina. Uma das principais funções da tPA é clivar a ativar a pro-enzima plasminogênio em plasmina (PLG;173350), a qual em torno é responsável pela atividade fibrinolítica. A PLAT é sintetizada nas células do endotélio vascular como uma cadeia polipeptídica singular que submete-se à clivagem proteolítica por plasmina ou tripsina (PRSS1; 276000) em uma ligação centralmente localizada arginina-isoleucina, resultando em uma forma de duas cadeias ligadas por dissulfetos compostas da cadeia pesada derivada teminalmente em N e da cadeia leve no terminal C. A cadeia leve contém o sítio ativo (Ny e outros, 1984).]) sobre-regula a MMP9 [metaloproteína 9 da matriz: as colagenases de tipo IV de 72 e 92 quilo-dáltons são membros de um grupo de metaloproteases de zinco secretadas as quais, nos mamíferos, degradam os colágenos da matriz extracelular. OMIM : 120361] em cultura cellular e in vitro. Os níveis de MMP9 foram mais baixos e camundongos com tPA derrubada (inexistente ou inativada) comparados aos camundongos de tipo selvagem após isquemia cerebral focal. Nas células endoteliais microvasculares do cérebro humano a MMP9 foi sobre-regulada quando a tPA recombinante foi adicionada. RNA de interferência sugeriram que esta resposta foi mediada pelo LRP1, o qual ligou-se avidamente à tPA e possui propriedades de sinalização.
Já que a BACE1 (604252) e a APP interagem e traafegam com uma e outra, e a APP interage e trafega com LRP1, von Arnim e outros (2005) investigaram as interações entre a BACE1 e a LRP1. Eles descobriram que a BACE1 interagia com a cadeia leve da LRP1 na superfície celular em associação com bandos de lipídios. A interação BACE-LRP1 levou ao aumento da clivagem do domínio extracelular da LRP1 e subseqüente liberação do domínio intracelular da LRP1 da membrana. Von Arnim e outros (2005) concluíram que a LRP1 é um substrato da BACE1.
Kinchen e outros (2005) mostraram que em C.elegans, as sinalizações de CED1 (LRP1), CED6 (veja 608165 [ Proteína 1 adaptadora de engolimento contendo domínio PTB (domínio de ligação a fosfotirosina): A pronta remoção das células submetendo-se à apoptose é crítica durante o desenvolvimento embrionário, reposição do tecido normal, inflamação e auto-imundade. A CED6 é uma proteína adaptadora conservada evolucionariamente requerida para o engolimento eficiente de células apoptóticas pelos fagócitos.]) e CED7 (veja 601615 [ABCA3 tem feições estruturais típicas da família dos transportadores ABC {veja 600046 : ABCA1 funciona como uma bomba de efluxo de colesterol na via de remoção do lipídio celular. Por uma abordagem baseada em PCR, Luciani e outros (1994) identificaram dois novos membros da família dos transportadores de cassetes de ligação a ATP (ABC) designados ABC1 e ABC2 (600047). Eles pertencem a um grupo de ATPases de transporte codificadas como proteínas multifuncionais singulares, tais como CFTR (602421: o regulador de condutância de fibrose cística transmembrana (CFTR) funciona como uma canal de cloreto e controla a regulação de outras vias de transporte. Mutações no gene CFTR têm sido encontradas por causar fibrose cística (CF;219700) e a aplasia bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD; 277180)) and P-glycoproteins (veja 171050 : um cDNA codificando p170, uma glicoproteína que é aumentada em membranas de células resistentes a múltiplas drogas (incluindo aquelas usadas por Fojo e outros (1986) foi clonado por Riordan e outros (1985). Roninson e outros (1986) descobriram que a resistência a múltiplas drogas correlacionava-se com a amplificação de duas sequências de DNA relacionadas, designadas MDR1 e MDR2 (MDR2 tem sido referido por outros como MDR3; veja 171060)} Klugbauer e Hofmann (1996) determinaram que o transportador consiste de um poli-peptídeo de 1.704 aminoácidos com dois domínios homólogos, cada um guardando seis hélices supostamente transmembrana e um motivo de cassete de ligação a ATP. A proteína ABCA3 apresentou aproximadamente 50% de homologia com a MRP1 (158343: Cole e outros (1992) identificaram uma proteína transportadora cujo gene é sobre-expressado em uma linha celular de câncer variante da pequena célula pulmonar resistente a múltiplas drogas NCI-H69. Diferente da maioria das linhas de células tumorais que são resistentes a múltiplos agentes quimioterapêuticos, esta não sobre-expressava a proteína P-glicoproteína de transporte transmembrana (MDR1; 171050). Cole e outros (1992) isolaram clones de cDNA correspondendo a mRNAs sobre-expressados em células H69 resistentes. Um cDNA hibridizou com um mRNA de 7,8 a 8,2 quilobases que estava expressado de 100 a 200 vezes mais nas células resistentes do que nas células H69 sensíveis a drogas.) protein] modulam a ativação de Rac como reguladores anteriores (CED1, CED6 e CED7).
Gautier e outros (2008) descobriram que células de Schwann em nervos de roedor injuriados exibiam expressão aumentada de Lrp1. Um fragmento solúvel de Lrp1 com uma cadeia alfa intacta (sLrp-alfa) foi derramada pelas células de Schwann in vitro e no sistema nervoso periférico após injúria. A injeção de sLrp-alfa purificada dentro no nervo ciático do camundongo antes da contração crônica da injúria inibiu a ativação da p38 Mapk (MAPK14; 6000289) e diminuiu a expressão de fator de necrose tumoral alfa (191160) e de Il1-beta (147720) localizadamente. A sLrp-alfa também inibiu a dor neuropática espontânea induzida pela injúria, e diminuiu a expressão de citocina inflamatória no corno da espinha dorsal (ponta da coluna vertebral?), onde ocorre o processamento da dor neuropática. Em células de Schawann de rato cultivadas, astrócitos e micróglia, o sLrp-alfa inibiu a ativação induzida por Tnf-alfa da p38 Mapk e Erk/Mapk.
MODELO ANIMAL
Boucher e outros (2003) desenvolveram camundongos derrotados para tecidos específicos que careciam da Lrp1 somente nas células vasculares da musculatura lisa. Para aumentar a suscetiilidade para o desenvolvimento espontâneo da lesão atherosclerótica, esses animais foram cruzados com camundongos sem o receptor de LDL (Ldlr; 606945) para gerar camundongos Lrp- e Ldlr-/no músculo liso. A presença ou ausência da expressão de Lrp1 nas células da musculatura lisa não tiveram efeitos sobre o colesterol no plasma ou nos níveis de triglicerídios nos camundongos em dieta normal ou dieta aterogênica com alta dose de colesterol. Entretanto, as aortas da musculatura lisa dos camundongos Lrp- estavam consistentemente distendidas e dilatadas. Essa diferença aumentou ao longo do tempo e foi acompanhada pela espessamento da parede da aorta, aterosclerose pronunciada e formação de aneurisma. Boucher e outros (2003) mostraram que a Lrp1 forma um complexo com o receptor de PDGF (veja PDGFR1; 173410). A inativação da Lrp1 nas células vasculares da musculatura lisa dos camundongos causou a super-expressão e ativação anormal da sinalização do PDGFR, resultando na ruptura da camada elástica, proliferação das células da musculatura lisa, formação de aneurisma e marcada suscetibilidade para a aterosclerose induzida pelo colesterol. O desenvolvimento dessas anormalidades foi reduzido pelo tratamento com Gleevec, um inibidor da sinalização do PDGF. Assim, Boucher e outros (2003) concluíram que a LRP1 tem um papel central na proteção da integridade da parede vascular e prevenção da aterosclerose por controle da ativação do PDGFR.
May e outros (2004) descobriram que os camundongos com rupture alvejada do gene Lrp1 em diferentes neurônios pós-mitóticos demonstraram hiper-atividade e constante tremor, e tardia postura distônica desenvolvida com aumento da cifose toráxica, andar titubeante, e fraqueza dos membros traseiros, sugerindo desinibição moto-neuronal ou excitação motora. Um camundongo transgênico faleceu prematuramente aos nove meses de idade aproximadamente. A morfologia cerebral era normal com nenhuma perda neuronal, sugerindo uma anormalidade funcional na neuro-transmissão. In vitro, a LRP1 co-imunoprecipitou-se e co-localizou-se com a proteína pós-sináptica PSD95 (602887) e com as sub-unidades NR2A (138253) e NR2B (138252) receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). O tratamento dos neurônios com a NMDA reduziu a interação da Lrp1 com Psd95. May e outros (2004) concluíram que a LRP1 atua num papel no comportamento e função motora pela regulação pós-sináptica dos mecanismos de sinalização através da interação com os receptores de NMDA.
Hofmann e outros (2007) geraram camundongos com inativação do LRP1 específica dos adipócitos e adiaram a remoção dos lipídios após a refeição, reduziram o peso corporal, os menores estoques de gordura, os adipócitos sem gordura marrom, aumentaram a tolerância a glucose, e elevaram o dispendiment de energia devido à aumentada temogênese muscular. Em adição, os camundongos mutantes eram resistentes à obesidade induzida por dieta gordurosa ou homeostase da energia do adipócito.
fONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=107770
domingo, 15 de fevereiro de 2009
*602069 NEUROPILIN 1; NRP1
Alternative titles; symbols
NPN1; NP1NRPVASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-165 RECEPTOR; VEGF165RBLOOD DENDRITIC CELL ANTIGEN 4; BDCA4
Gene map locus 10p12
DESCRIÇÃO
NRP1 é um co-receptor de receptor de quinase de tirosina ligado à membrana para ambos o fator de crescimento endotelial (VEGF;192240) e para membros da família semaforina (veja SEMA3A; 603961). O NRP1 atua em papéis versáteis na angiogênese, orientação do axônio, sobrevivência da célula, migração e invasão.
CLONAGEM
A neuropilina é uma proteína transmembrana de tipo I inicialmente identificada por Takagi e outros (1987) e Fujisawa e outros (1989) como um epítopo reconhecido por um anticorpo monoclonal que etiqueta sub-conjuntos específicos de axônio no desenvolvimento do sistema nervoso no Xenopus. A neuropilina compreende em seu domínio extracelular vários motivos distintivos; seu domínio citoplasmático é curto (com 40 aminoácidos) e é altamente conservada entre os Xenopus, camundongo e pintainhos. He e Tessier-Lavigne (1997) clonaram o gene codificador da neuropilina humana e caracterizaram a estrutura do produto proteico.
Usando VEGF165 para investigar a expressão em uma biblioteca de células de carcinoma da mama, Soker e outros. (1998) clonaram a NRP1. A proteína deduzida em 923 aminoácidos contém uma sequencia sinal no terminal N, um ectodomínio (domínio externo), uma região transmembrana, e um domínio ctoplasmático, consistente com a estrutrura de um receptor de superfície celular. Análises de Norther blot detectaram um transcrito de 7,0 quilobases. A expressão foi alta no coração e na placenta, moderada nos pulmões, fígado, músculo esquelético, rins e pâncreas, e relativamente baixa no cérebro.
Gagnon e outros (2000) clonaram um cDNA de NRP1 truncado de 2,2quilobases de uma biblioteca de cDNA de linha celular de carcinoma da próstrata. A extremidade 3 final contpem uma única sequência derivada de um íntron que está ausente na lente total do cDNA da NRP1. O cDNA truncado codifica uma proteína solúvel deduzida em 664 aminoácidos, designada sNRP1, que contém somente o CUB terminal N extracelular e domínios homólogos a fatores de coagulação. Análises de Western blot detectaram sNRP1 secretados por células com uma massa molecular aparente de 90 quilo-dáltons. A hibridização em sítio de tecidos humanos detectou a expressão diferencial da lente total dos mRNAs de NRP1 e sNRP1 no fígado, rins, pele e mamas. A lente total da NRP1, mas não de sNRP1, foi detectada nos vasos sanguíneos.
Rossignol e outros (2000) identificaram outra isoforma solúvel de NRP1 truncada. A proteína deduzida em 704 aminoácidos carece de homologia com MAM, e dos domínios transmembrana e terminal C citoplasmático. Análises de RT-PCR detectaram a lente total de NRP1 e ambas as isoformas solúveis em todos os tecidos examinados.
Cackowki e outros (2004) identificaram duas novas variante de splice que codificam isoformas solúveis de NRP1. Estas isoformas, as quais contém 551 e 609 aminoácidos, são distintas das duas previamente caracterizadas isoformas solúveis contendo 644 e 704 aminoácidos (Gagnon e outros, 2000; Rossignol e outros, 2000). Todas as isoformas solúveis de NRP1 são idênticas à proteína ligada à membrana com lente total de 923 aminoácidos através (quanto aos) dos domínios de ligação a SEMA3A no terminal N e a VEGF165, mas elas carecem do domínio MAM no terminal C, da região transmembrana e do domínio citoplasmático da proteína de lente total.
FUNÇÃO DO GENE
Os axônios em extensão no desenvolvimento do sistema nervoso são guiados para seus alvos através de ações coordenadas de sugestões de orientação atrativa e repulsiva. A família da semaforina de sugestão de direção compreende vários membros que podem funcionar como quimio-repelentes difusores do axônio. He e Tessier-Lavigne (1997) propuseram-se a elucidar os mecanismos que mediam as ações repulsivas da colapsina-1/semaforina III/D(SEMA3A), referidas como ‘SemaIII’. Por expressão de clonagem eles buscaram por proteínas de ligação a sema III nos neurônios sensoriais de ratos embrionários. Eles descobriram que a sema III liga-se com alta afinidade à proteína transmembrana neuropilina, e que anticorpos para neuropilina bloqueiam a habilidade da sema III em repelir os axônios sensoriais e em induzir o colapso de seus cones de crescimento. He e Tessier-Lavigne (1997) concluíram que a neuropilina é um receptor ou um componente de um complexo receptor que meda os efeitos de sema III nestes axônios.
Kolodkin e outros (1997) igualmente mostraram que a neuropilina é um receptor de semaforina. Eles também identificaram a neuropilina 2 do rato (NRP2;602070), um membro relacionado à família da neuropilina, e mostraram que a neuropilina e a neuropilina 2 são expressadas em populações de neurônios sobrepostos ainda que distintos no sistema nervoso embrionário do rato.
Soker e outros (1998) confirmaram que a NRP1 liga-se a VEGF165 mas não a VEGF121. Eles mostraram que quando co-expressadas nas células com KDR (VEGFR2;191306), a neuropilina-1 aumenta a ligação de VEGF165 com KDR e a quimiotaxia mediada pelo VEGF165. Inversamente, a inibição da ligação de VEGF165 à neuropilina-1 inibe sua ligação ao KDR e sua atividade mitogênica para as células endoteliais. Soker e outros (1998) propuseram que a neuropilina-1 é um novo receptor do VEGF que modula a ligação do VEGF ao KDR e a bio-atividade subseqüente e por isso pode regular a angiogênese induzida pelo VEGF.
Existem três isoformas de fator de crescimento placentário (PGF; 601121), designados PGF1, PGF2, e PGF3. Somente o PGF2 é capaz de ligar-se à heparina. Migdal e outros (1998) descobriram que a PGF2 ligou-se a NRP1 nas células endoteliais da veia umbilical humana de maneira dependente de heparina. A sulfatização dos grupos glicosamina-O-6 e ácido idurônico-O-2 da heparina potencializaram a ligação de PGF2 com NRP1. O NRP1 também ligou-se a PGF1 com afinidade mais baixa. {Obs1.: o L- ácido idurônico (IdoA) é o principal ácido urônico componente dos glicosaminoglicanos (GAGs) dermatan sulfato e heparina. Também está presente nos heparan sulfato embora neste em menor quantidade relativa a seu epímero [epímero é uma das duas moléculas (que possui mais de um centro quiral) diferindo apenas na configuração espacial em torno de um único átomo quiral; p.ex. a α-D-glicose e a α-D-galactose (em relação ao carbono 4); obs1.2.: eu tentei achar o cabono 4 mas não achei não] do carbono 5, o ácido glucurônico. Wikipédia.}
Takahashi e outros (1999) descobriram que duas proteínas de ligação a semaforina, plexina-1 (PLXN1;601055) e neuropilina-1 (NRP1), formam um complexo estável. A PLXN1 sozinha não se liga a SEMA3A, mas o complexo NRP1/PLXN1 tinha uma afinidade mais alta para SEMA3A do que a NRP1 sozinha. Enquanto a SEMA3A ligando a NRP1 não altera a morfologia da célula neuronal, a interação de SEMA3A com os complexos NRP1/PLXN1 induziu as células aderentes a reunirem-se. A expressão de uma PLXN1 dominante negativa nos neurônios sensoriais bloqueou o colapso do crescimento do cone induzido pela SEMA3A. O tratamento com SEMA3A levou à redistribuição da NRP1 e PLXN1 de crescimento do cone para dentro de conjuntos. Assim os autores concluíram que os receptores fisiológicos de SEMA3A consistem nos complexos NRP1/PLXN1.
Gagnon e outros (2000) determinaram que a isoforma solúvel de NRP1 de 644 aminoácidos (sNRP1) ligou-se a VEGF165, mas não a VEGF121. Ela inibiu a ligação do VEGF165 às células endoteliais e a células tumorais e a fosforilação do KDR pela tirosina induzida pelo VEGF165 nas células endoteliais. Células de carcinoma da próstata do rato expressando sNRP1 recombinante mostraram extensiva hemorragia, danos nos vasos sanguíneos, e células tumorais apoptóticas. Gagnon e outros (2000) concluíram que o sNRP1 parece ser um antagonista do VEGF165.
Por constituição de anticorpos monoclonais contra células dendríticas do sangue CD4(186940)-positivas purificadas imunomagneticamente, Dzionek e outros (2000) identificaram 3 antígenos das células dendríticas do sangue: BDCA2 (CLEC4C;606677), BDCA3, e BDCA4. Em sangue fresco humano, a expressão de BDCA2 e BDCA4 foi estritamente confinada às células dendríticas do sangue CD123(IL3RA;308385)-brilhantes/ CD11C(ITGAX;151510)-negativas, enquanto a expressão da BDCA3 estava restrita a a uma pequena população de células dendríticas do sangue CD123-negativas/CD11C-positivas. Esta pequena população de células dendríticas do sangue BDCA3-positiva compartilhou muitas feições imuno-fenotípicas com as clássicas células dendríticas do sangue CD123-opacas/CD11C-brilhantes, mas diferente daquelas células dendríticas do sangue, as células dendríticas do sangue BDCA3-positivas careciam da expressão de BDCA1 (CD1C;188340), CD2 (186990), e vários receptores de Fc (veja 146790).
A maioria dos inter-neurônios estriados e corticais surgem do telencéfalo [a divisão anterior do prosencéfalo, que se transforma nos lobos olfatórios, no córtex dos hemisférios cerebrais e nos núcleos telencefálicos subcorticais e gânglios da base (núcleos), sobretudo o estriado e a amígdala], depois segregando para seus respectivos alvos. Marin e outros (2001) demonstraram que interneurônios corticais em migração evitam entrar no estriado devido a um sinal quimio-repulsivo composto ao menos em parte pela semaforina-3A e semaforina-3F. Interneurônios em migração expressando neuropilinas, receptores de semaforinas, são dirigidos ao córtex; aqueles que carecem deles (neuropilinas e receptores de semaforinas) vão para o estriado. A perda da função da neuropilina aumenta o número de inter-neurônios que migram para dentro do estriado. Marin e outros (2001) concluíram que suas observações revelam um mecanismo pelo qual as neuropilinas mediam a sorte de distintas populações de neurônios para dentro de diferentes estruturas do cérebro, e proporcionam a evidência de que, em adição ao direcionamento axônios, esses receptores também controlam a migração neuronal no sistema nervoso central.
As respostas imunes primárias requerem o contato entre as células dendríticas (DC) e as células T naive (virgens) em descanso em órgãos linfóides secundários. Notando que em 1868 Paul Langerhans descreveu a analogia entre as células dendríticas (subsequentemente chamadas células de Langerhans) e os neurônios em estudos dos nervos da pele humana, Tordjiman e outros (2002) propuseram que a NRP1 pode ser expressada pelas células dendríticas. Usando microscopia de imuno-fluorescência, RT-PCR, e análises de imuno-borrão, bem como citometria de fluxo, Tordjman e outros (2002) detectaram a NRP1 nas células dendríticas em linfócitos T em descanso. Após o contato da célula T com a DC, o NRP1 da célula T co-localizou-se com CD3 (veja 186780) na sinapse imunológica e, algumas vezes, também no pólo oposto da célula T. O NRP1 solúvel interage de uma maneira homofílica com o NRP1 em ambas as células DC e célula T, e esta ligação pode ser inibida por bloqueio de anticorpos ao NRP1. A expressão ectópica (fora do lugar) do NRP1 nas células de ovário de ramster induziu a formação de conjuntos com células T em descanso. Na presença de anticorpos bloqueando NRP1, a formação de conjuntos entre as células dendríticas e celulas T em descanso, mas não ativadas, é parcialmente inibida, como também a proliferação das células T, refletindo a presença de numerosas outras moléculas de adesão ou integrinas tais como CD58 (LFA3;153420) envolvidas na estabilização do contato célula T-DC. Tordjaman e outros (2002) concluíram que as interações mediadas pelo NRP1 são um elemento necessário na iniciação das respostas imunes primárias e oferecem outro exemplo, como aquele da agrina (103320), de uma molécula compartilhada por sinapses neurológicas e imunológicas.
A neuropilina-1, cedo identificada como um receptor neuronal que media a direção repulsiva do crescimento do cone, funciona também nas células endoteliais como uma isoforma específica de receptor para o fator de crescimento vascular VGEF165 e como um co-receptor in vitro do VEGFR2. Oh e outros (2002) mostraram que o VEGF sobre-regula seletivamente o NRP1 mas não o NRP2 pela via da rota dependente do receptor 2 de VEGF. Em um modelo murino de retinopatia angio-proliferativa dependente do VEGF, intensa expressão de mRNA de NRP1 foi observada nos vasos recém formados. Além disso, a inibição seletiva do NRP1 neste modelo suprimiu a formação neovascular substancialmente. Estes resultados sugeriram que a VEGF podem não só ativar as células endoteliais diretamente mas também contribuem para robusta angiogênese in vivo por um mecanismo que envolve a sobre-regulação da expressão deste receptor cognato.
Cackowski e outros (2004) descobriram que as isoformas solúveis de 551 e de 609 aminoácidos de NRP1 mostraram capacidades de ligação a SEMA3A e VEGF165 similares à isoforma de NRP1 solúvel de 644 aminoácidos. Em adição, toas as três destas isoformas inibiram a migração mediada pela NRP1 de lente total numa linha celular de carcinoma da mama, Cackowski e outros (2004) concluíram que as isoformas solúveis de NRP1 antagonizam atividades celulares mediadas pela NRP1.
ESTRUTURA DO GENE
Rossignol e outros (2000) determinaram que o gene NRP1 contém 17 éxons e expande-se por 120 quilobases. Cackowski e outros (2004) acharam que as isoformas solúveis do NRP1 são derivadas de transcritos que são alternativamente processados por splicing após o éxon 9.
MAPEAMENTO
Por análises de células somáticas híbridas, Rossignol e outros (1999) mapearam o gene NRP1 no cromossomo 10. Eles localizaram o gene NRP1 em 10p12 usando radiação e mapeamento híbridos.
MODELO ANIMAL
Takashima e outros (2002) mostraram que camundongos transgênicos morreram no útero no oitavo dia e meio embriônico quando ambas a Nrp1 e Nrp2, às quais eles chamaram Np1 e Np2, respectivamente, foram quebradas. As bolsas vitelinas desses camundongos eram totalmente avasculares. Camundongos deficientes para Nrp1 mas heterozigotos para Nrp1 ou deficientes para Nrp1 mas heterozigotos para Nrp2 também eram embriões letais e sobrevivera, até 10 dias embrionários. Outros detalhes desse fenótipo vascular anormal relembram aqueles dos VEGF e VEGFR2 inativos. Os resultados sugeriram que as neuropilinas são genes iniciais no desenvolvimento dos vasos e que ambas a NRP1 e NRP2 são requeridas.
O NRP1 é um receptor de superfície celular para ambos VEGF e SEMA3A e é expressado por ambos os neurônios e as células endoteliais. Lee e outros (2002) mostraram que no zebrafish a proteína Nrp1 era um receptor funcional para o VEGF165 humano. A contagem total em hibridização em sítio mostrou que transcritos do gene NRP1 do peixe zebra durante o desenvolvimento embrionário de larval inicial foram detectados principalmente nos tecidos neuronal e vascular. Uma inativação do gene em embriões resultou em defeitos vasculares. Embriões tratados com inibidor de quinase VEGFR2 tinham um defeito similar nos vasos, sugerindo que a inativação do NRP1 no peixe zebra reduz a atividade de VEGF. Para determinar se as atividades do NRP1 e VEGF são inter-dependentes in vivo, morfolinos de NRP1 e VEGF de peixe zebra foram co-injetados dentro de embriões em concentrações que individualmente não inibiam significativamente o desenvolvimento dos vasos sanguíneos. [Em biologia molecular, um morfolino é uma molécula usada para modificar a expressão de um gene. Morfolinos oligêomeros são uma tecnologia anti-senso (de sequencia inversa à da fita de DNA) usada para bloquear o acesso de outras moléculas para sequencias específicas dentro no ácido nucleico. Os morfolinos bloqueiam pequenas regiões (aproximadamente de 25 bases) de bases pareando superfícies de ácido ribonucléico (RNA). Wikipédia] O resultado foi a potente inibição da circulação dacélula sanguinea por via de ambos os vasos inter-segmental e axial, demonstrando que o VEGF e o NRP1 atuam sinergisticamente para promover um sistema circulatório funcional. Estes resultados proporcionaram a primeira demonstração fisiológica de que o NRP1 regulou a angiogênese através da via dependente de VEGF.
Gu e outros (2003) geraram um camundongo com Npn1concorrente, o qual expressava uma variante do Npn1 com ligação alterada do ligante, e um camundongo na condição nula para Npn1. Eles determinaram que a sinalização de Npn1 no Vegf nas células endoteliais era requerida para angiogênese. A sinalização Sema-Npn1 foi dispensável para a angiogênese, mas foi requerida para a exploração axonal por várias populações de neurônios nos sistemas nervosos central e periférico. Ambas as sinalizações Vegf-Npn1 e Sema-Npn1 foram críticas para o desenvolvimento do coração.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=602069
Alternative titles; symbols
NPN1; NP1NRPVASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR-165 RECEPTOR; VEGF165RBLOOD DENDRITIC CELL ANTIGEN 4; BDCA4
Gene map locus 10p12
DESCRIÇÃO
NRP1 é um co-receptor de receptor de quinase de tirosina ligado à membrana para ambos o fator de crescimento endotelial (VEGF;192240) e para membros da família semaforina (veja SEMA3A; 603961). O NRP1 atua em papéis versáteis na angiogênese, orientação do axônio, sobrevivência da célula, migração e invasão.
CLONAGEM
A neuropilina é uma proteína transmembrana de tipo I inicialmente identificada por Takagi e outros (1987) e Fujisawa e outros (1989) como um epítopo reconhecido por um anticorpo monoclonal que etiqueta sub-conjuntos específicos de axônio no desenvolvimento do sistema nervoso no Xenopus. A neuropilina compreende em seu domínio extracelular vários motivos distintivos; seu domínio citoplasmático é curto (com 40 aminoácidos) e é altamente conservada entre os Xenopus, camundongo e pintainhos. He e Tessier-Lavigne (1997) clonaram o gene codificador da neuropilina humana e caracterizaram a estrutura do produto proteico.
Usando VEGF165 para investigar a expressão em uma biblioteca de células de carcinoma da mama, Soker e outros. (1998) clonaram a NRP1. A proteína deduzida em 923 aminoácidos contém uma sequencia sinal no terminal N, um ectodomínio (domínio externo), uma região transmembrana, e um domínio ctoplasmático, consistente com a estrutrura de um receptor de superfície celular. Análises de Norther blot detectaram um transcrito de 7,0 quilobases. A expressão foi alta no coração e na placenta, moderada nos pulmões, fígado, músculo esquelético, rins e pâncreas, e relativamente baixa no cérebro.
Gagnon e outros (2000) clonaram um cDNA de NRP1 truncado de 2,2quilobases de uma biblioteca de cDNA de linha celular de carcinoma da próstrata. A extremidade 3 final contpem uma única sequência derivada de um íntron que está ausente na lente total do cDNA da NRP1. O cDNA truncado codifica uma proteína solúvel deduzida em 664 aminoácidos, designada sNRP1, que contém somente o CUB terminal N extracelular e domínios homólogos a fatores de coagulação. Análises de Western blot detectaram sNRP1 secretados por células com uma massa molecular aparente de 90 quilo-dáltons. A hibridização em sítio de tecidos humanos detectou a expressão diferencial da lente total dos mRNAs de NRP1 e sNRP1 no fígado, rins, pele e mamas. A lente total da NRP1, mas não de sNRP1, foi detectada nos vasos sanguíneos.
Rossignol e outros (2000) identificaram outra isoforma solúvel de NRP1 truncada. A proteína deduzida em 704 aminoácidos carece de homologia com MAM, e dos domínios transmembrana e terminal C citoplasmático. Análises de RT-PCR detectaram a lente total de NRP1 e ambas as isoformas solúveis em todos os tecidos examinados.
Cackowki e outros (2004) identificaram duas novas variante de splice que codificam isoformas solúveis de NRP1. Estas isoformas, as quais contém 551 e 609 aminoácidos, são distintas das duas previamente caracterizadas isoformas solúveis contendo 644 e 704 aminoácidos (Gagnon e outros, 2000; Rossignol e outros, 2000). Todas as isoformas solúveis de NRP1 são idênticas à proteína ligada à membrana com lente total de 923 aminoácidos através (quanto aos) dos domínios de ligação a SEMA3A no terminal N e a VEGF165, mas elas carecem do domínio MAM no terminal C, da região transmembrana e do domínio citoplasmático da proteína de lente total.
FUNÇÃO DO GENE
Os axônios em extensão no desenvolvimento do sistema nervoso são guiados para seus alvos através de ações coordenadas de sugestões de orientação atrativa e repulsiva. A família da semaforina de sugestão de direção compreende vários membros que podem funcionar como quimio-repelentes difusores do axônio. He e Tessier-Lavigne (1997) propuseram-se a elucidar os mecanismos que mediam as ações repulsivas da colapsina-1/semaforina III/D(SEMA3A), referidas como ‘SemaIII’. Por expressão de clonagem eles buscaram por proteínas de ligação a sema III nos neurônios sensoriais de ratos embrionários. Eles descobriram que a sema III liga-se com alta afinidade à proteína transmembrana neuropilina, e que anticorpos para neuropilina bloqueiam a habilidade da sema III em repelir os axônios sensoriais e em induzir o colapso de seus cones de crescimento. He e Tessier-Lavigne (1997) concluíram que a neuropilina é um receptor ou um componente de um complexo receptor que meda os efeitos de sema III nestes axônios.
Kolodkin e outros (1997) igualmente mostraram que a neuropilina é um receptor de semaforina. Eles também identificaram a neuropilina 2 do rato (NRP2;602070), um membro relacionado à família da neuropilina, e mostraram que a neuropilina e a neuropilina 2 são expressadas em populações de neurônios sobrepostos ainda que distintos no sistema nervoso embrionário do rato.
Soker e outros (1998) confirmaram que a NRP1 liga-se a VEGF165 mas não a VEGF121. Eles mostraram que quando co-expressadas nas células com KDR (VEGFR2;191306), a neuropilina-1 aumenta a ligação de VEGF165 com KDR e a quimiotaxia mediada pelo VEGF165. Inversamente, a inibição da ligação de VEGF165 à neuropilina-1 inibe sua ligação ao KDR e sua atividade mitogênica para as células endoteliais. Soker e outros (1998) propuseram que a neuropilina-1 é um novo receptor do VEGF que modula a ligação do VEGF ao KDR e a bio-atividade subseqüente e por isso pode regular a angiogênese induzida pelo VEGF.
Existem três isoformas de fator de crescimento placentário (PGF; 601121), designados PGF1, PGF2, e PGF3. Somente o PGF2 é capaz de ligar-se à heparina. Migdal e outros (1998) descobriram que a PGF2 ligou-se a NRP1 nas células endoteliais da veia umbilical humana de maneira dependente de heparina. A sulfatização dos grupos glicosamina-O-6 e ácido idurônico-O-2 da heparina potencializaram a ligação de PGF2 com NRP1. O NRP1 também ligou-se a PGF1 com afinidade mais baixa. {Obs1.: o L- ácido idurônico (IdoA) é o principal ácido urônico componente dos glicosaminoglicanos (GAGs) dermatan sulfato e heparina. Também está presente nos heparan sulfato embora neste em menor quantidade relativa a seu epímero [epímero é uma das duas moléculas (que possui mais de um centro quiral) diferindo apenas na configuração espacial em torno de um único átomo quiral; p.ex. a α-D-glicose e a α-D-galactose (em relação ao carbono 4); obs1.2.: eu tentei achar o cabono 4 mas não achei não] do carbono 5, o ácido glucurônico. Wikipédia.}
Takahashi e outros (1999) descobriram que duas proteínas de ligação a semaforina, plexina-1 (PLXN1;601055) e neuropilina-1 (NRP1), formam um complexo estável. A PLXN1 sozinha não se liga a SEMA3A, mas o complexo NRP1/PLXN1 tinha uma afinidade mais alta para SEMA3A do que a NRP1 sozinha. Enquanto a SEMA3A ligando a NRP1 não altera a morfologia da célula neuronal, a interação de SEMA3A com os complexos NRP1/PLXN1 induziu as células aderentes a reunirem-se. A expressão de uma PLXN1 dominante negativa nos neurônios sensoriais bloqueou o colapso do crescimento do cone induzido pela SEMA3A. O tratamento com SEMA3A levou à redistribuição da NRP1 e PLXN1 de crescimento do cone para dentro de conjuntos. Assim os autores concluíram que os receptores fisiológicos de SEMA3A consistem nos complexos NRP1/PLXN1.
Gagnon e outros (2000) determinaram que a isoforma solúvel de NRP1 de 644 aminoácidos (sNRP1) ligou-se a VEGF165, mas não a VEGF121. Ela inibiu a ligação do VEGF165 às células endoteliais e a células tumorais e a fosforilação do KDR pela tirosina induzida pelo VEGF165 nas células endoteliais. Células de carcinoma da próstata do rato expressando sNRP1 recombinante mostraram extensiva hemorragia, danos nos vasos sanguíneos, e células tumorais apoptóticas. Gagnon e outros (2000) concluíram que o sNRP1 parece ser um antagonista do VEGF165.
Por constituição de anticorpos monoclonais contra células dendríticas do sangue CD4(186940)-positivas purificadas imunomagneticamente, Dzionek e outros (2000) identificaram 3 antígenos das células dendríticas do sangue: BDCA2 (CLEC4C;606677), BDCA3, e BDCA4. Em sangue fresco humano, a expressão de BDCA2 e BDCA4 foi estritamente confinada às células dendríticas do sangue CD123(IL3RA;308385)-brilhantes/ CD11C(ITGAX;151510)-negativas, enquanto a expressão da BDCA3 estava restrita a a uma pequena população de células dendríticas do sangue CD123-negativas/CD11C-positivas. Esta pequena população de células dendríticas do sangue BDCA3-positiva compartilhou muitas feições imuno-fenotípicas com as clássicas células dendríticas do sangue CD123-opacas/CD11C-brilhantes, mas diferente daquelas células dendríticas do sangue, as células dendríticas do sangue BDCA3-positivas careciam da expressão de BDCA1 (CD1C;188340), CD2 (186990), e vários receptores de Fc (veja 146790).
A maioria dos inter-neurônios estriados e corticais surgem do telencéfalo [a divisão anterior do prosencéfalo, que se transforma nos lobos olfatórios, no córtex dos hemisférios cerebrais e nos núcleos telencefálicos subcorticais e gânglios da base (núcleos), sobretudo o estriado e a amígdala], depois segregando para seus respectivos alvos. Marin e outros (2001) demonstraram que interneurônios corticais em migração evitam entrar no estriado devido a um sinal quimio-repulsivo composto ao menos em parte pela semaforina-3A e semaforina-3F. Interneurônios em migração expressando neuropilinas, receptores de semaforinas, são dirigidos ao córtex; aqueles que carecem deles (neuropilinas e receptores de semaforinas) vão para o estriado. A perda da função da neuropilina aumenta o número de inter-neurônios que migram para dentro do estriado. Marin e outros (2001) concluíram que suas observações revelam um mecanismo pelo qual as neuropilinas mediam a sorte de distintas populações de neurônios para dentro de diferentes estruturas do cérebro, e proporcionam a evidência de que, em adição ao direcionamento axônios, esses receptores também controlam a migração neuronal no sistema nervoso central.
As respostas imunes primárias requerem o contato entre as células dendríticas (DC) e as células T naive (virgens) em descanso em órgãos linfóides secundários. Notando que em 1868 Paul Langerhans descreveu a analogia entre as células dendríticas (subsequentemente chamadas células de Langerhans) e os neurônios em estudos dos nervos da pele humana, Tordjiman e outros (2002) propuseram que a NRP1 pode ser expressada pelas células dendríticas. Usando microscopia de imuno-fluorescência, RT-PCR, e análises de imuno-borrão, bem como citometria de fluxo, Tordjman e outros (2002) detectaram a NRP1 nas células dendríticas em linfócitos T em descanso. Após o contato da célula T com a DC, o NRP1 da célula T co-localizou-se com CD3 (veja 186780) na sinapse imunológica e, algumas vezes, também no pólo oposto da célula T. O NRP1 solúvel interage de uma maneira homofílica com o NRP1 em ambas as células DC e célula T, e esta ligação pode ser inibida por bloqueio de anticorpos ao NRP1. A expressão ectópica (fora do lugar) do NRP1 nas células de ovário de ramster induziu a formação de conjuntos com células T em descanso. Na presença de anticorpos bloqueando NRP1, a formação de conjuntos entre as células dendríticas e celulas T em descanso, mas não ativadas, é parcialmente inibida, como também a proliferação das células T, refletindo a presença de numerosas outras moléculas de adesão ou integrinas tais como CD58 (LFA3;153420) envolvidas na estabilização do contato célula T-DC. Tordjaman e outros (2002) concluíram que as interações mediadas pelo NRP1 são um elemento necessário na iniciação das respostas imunes primárias e oferecem outro exemplo, como aquele da agrina (103320), de uma molécula compartilhada por sinapses neurológicas e imunológicas.
A neuropilina-1, cedo identificada como um receptor neuronal que media a direção repulsiva do crescimento do cone, funciona também nas células endoteliais como uma isoforma específica de receptor para o fator de crescimento vascular VGEF165 e como um co-receptor in vitro do VEGFR2. Oh e outros (2002) mostraram que o VEGF sobre-regula seletivamente o NRP1 mas não o NRP2 pela via da rota dependente do receptor 2 de VEGF. Em um modelo murino de retinopatia angio-proliferativa dependente do VEGF, intensa expressão de mRNA de NRP1 foi observada nos vasos recém formados. Além disso, a inibição seletiva do NRP1 neste modelo suprimiu a formação neovascular substancialmente. Estes resultados sugeriram que a VEGF podem não só ativar as células endoteliais diretamente mas também contribuem para robusta angiogênese in vivo por um mecanismo que envolve a sobre-regulação da expressão deste receptor cognato.
Cackowski e outros (2004) descobriram que as isoformas solúveis de 551 e de 609 aminoácidos de NRP1 mostraram capacidades de ligação a SEMA3A e VEGF165 similares à isoforma de NRP1 solúvel de 644 aminoácidos. Em adição, toas as três destas isoformas inibiram a migração mediada pela NRP1 de lente total numa linha celular de carcinoma da mama, Cackowski e outros (2004) concluíram que as isoformas solúveis de NRP1 antagonizam atividades celulares mediadas pela NRP1.
ESTRUTURA DO GENE
Rossignol e outros (2000) determinaram que o gene NRP1 contém 17 éxons e expande-se por 120 quilobases. Cackowski e outros (2004) acharam que as isoformas solúveis do NRP1 são derivadas de transcritos que são alternativamente processados por splicing após o éxon 9.
MAPEAMENTO
Por análises de células somáticas híbridas, Rossignol e outros (1999) mapearam o gene NRP1 no cromossomo 10. Eles localizaram o gene NRP1 em 10p12 usando radiação e mapeamento híbridos.
MODELO ANIMAL
Takashima e outros (2002) mostraram que camundongos transgênicos morreram no útero no oitavo dia e meio embriônico quando ambas a Nrp1 e Nrp2, às quais eles chamaram Np1 e Np2, respectivamente, foram quebradas. As bolsas vitelinas desses camundongos eram totalmente avasculares. Camundongos deficientes para Nrp1 mas heterozigotos para Nrp1 ou deficientes para Nrp1 mas heterozigotos para Nrp2 também eram embriões letais e sobrevivera, até 10 dias embrionários. Outros detalhes desse fenótipo vascular anormal relembram aqueles dos VEGF e VEGFR2 inativos. Os resultados sugeriram que as neuropilinas são genes iniciais no desenvolvimento dos vasos e que ambas a NRP1 e NRP2 são requeridas.
O NRP1 é um receptor de superfície celular para ambos VEGF e SEMA3A e é expressado por ambos os neurônios e as células endoteliais. Lee e outros (2002) mostraram que no zebrafish a proteína Nrp1 era um receptor funcional para o VEGF165 humano. A contagem total em hibridização em sítio mostrou que transcritos do gene NRP1 do peixe zebra durante o desenvolvimento embrionário de larval inicial foram detectados principalmente nos tecidos neuronal e vascular. Uma inativação do gene em embriões resultou em defeitos vasculares. Embriões tratados com inibidor de quinase VEGFR2 tinham um defeito similar nos vasos, sugerindo que a inativação do NRP1 no peixe zebra reduz a atividade de VEGF. Para determinar se as atividades do NRP1 e VEGF são inter-dependentes in vivo, morfolinos de NRP1 e VEGF de peixe zebra foram co-injetados dentro de embriões em concentrações que individualmente não inibiam significativamente o desenvolvimento dos vasos sanguíneos. [Em biologia molecular, um morfolino é uma molécula usada para modificar a expressão de um gene. Morfolinos oligêomeros são uma tecnologia anti-senso (de sequencia inversa à da fita de DNA) usada para bloquear o acesso de outras moléculas para sequencias específicas dentro no ácido nucleico. Os morfolinos bloqueiam pequenas regiões (aproximadamente de 25 bases) de bases pareando superfícies de ácido ribonucléico (RNA). Wikipédia] O resultado foi a potente inibição da circulação dacélula sanguinea por via de ambos os vasos inter-segmental e axial, demonstrando que o VEGF e o NRP1 atuam sinergisticamente para promover um sistema circulatório funcional. Estes resultados proporcionaram a primeira demonstração fisiológica de que o NRP1 regulou a angiogênese através da via dependente de VEGF.
Gu e outros (2003) geraram um camundongo com Npn1concorrente, o qual expressava uma variante do Npn1 com ligação alterada do ligante, e um camundongo na condição nula para Npn1. Eles determinaram que a sinalização de Npn1 no Vegf nas células endoteliais era requerida para angiogênese. A sinalização Sema-Npn1 foi dispensável para a angiogênese, mas foi requerida para a exploração axonal por várias populações de neurônios nos sistemas nervosos central e periférico. Ambas as sinalizações Vegf-Npn1 e Sema-Npn1 foram críticas para o desenvolvimento do coração.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=602069
sábado, 14 de fevereiro de 2009
*601055 PLEXIN A1; PLXNA1
Alternative titles; symbols
PLEXIN 1; PLXN1TRANSMEMBRANE PROTEIN NOV; NOV
Gene map locus 3q21-qter
CLONAGEM
Maestrini e outros (1996) identificaram uma nova família de proteínas transmembran com homologia com a família de receptores de fator de crescimento do hepatócito MET. O primeiro destes ao qual eles chamaram SEX (300022), mapeou em Xq28 e foi encontrado no curso de uma busca por genes previamente desconhecidos no cromossomo X humano. A proteína transmembrana que eles chamaram NOV foi identificada por um cDNA encontrado em uma biblioteca de cDNA do músculo esquelético e compartilha 72% de identidade com SEX. As proteínas desta família contém grandes domínios citoplasmáticos caracterizados por uma sequencia altamente conservada distintiva, à qual eles chamaram o domínio SEX. Assim como os genes SEX e OCT (601054), o NOV é expressado em tecidos fetais, predominantemente no cérebro. Veja também 601053.
FUNÇÃO DO GENE
Takahashi e outros (1999) acharam que duas proteínas de ligação a semaforina, a plexina-1 (PLNX1) e a neuropilina-1 (NRP1; 602069), formam um complexo estável. A PLXN1 sozinha não se liga à semaforina-3A (SEMA3A, 603961), mas o complexo NRP1/PLXN1 tem afinidade mais alta para SEMA3A do que a NRP1 sozinha. Enquanto a SEMA3A ligando a NRP1 não altera a morfologia da célula não neuronal, a interação de SEMA3A com complexos NRP1/PLXN1 induziram células aderentes a reunirem-se. A expressão de uma PLNX1 negativo-dominante em neurônios sensoriais bloqueou o crescimento do colapso em cone induzido pela SEMA3A. O tratamento com SEMA3A levou à redistribuição da NRP1 de crescimento do cone e a PLXN1 para dentro de conjuntos.
Usando micro-série e análises de RNA de interferência em camundongos deficientes no MHCII e no transativador do MHCII (CIITA;600005), Wong e outros (2003) encontraram que a Pxna1 era expressada nas células dendríticas (DCs), mas não em outras células imunes, que foi fortemente induzida por Ciita, a qual regula a função do promotor de Plxna 1. A Plxna1 não foi requerida para a ligação do peptídio ao MHC, indicando que a Plxna 1 está envolvida nas interações célula T-DC, mas não no processamento do antígeno.
MAPEAMENTO
Maestrini e outros (1996) localizaram o gene NOV em 3q21-qter, sondando um painel de células híbridas de ramster e humanas.
NOMENCLATURA
Este gene não está relacionado com NOV, o gene sobre-expressado no nefroblastoma (164958). Tamagnone e outros (1999) propuseram uma nova nomenclatura para os genes da família plexina, a qual eles agruparam nas sub-famílias A, B, C, e D; o gene PLXN1 foi renomeado para plexina A1 por eles.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=601055
Alternative titles; symbols
PLEXIN 1; PLXN1TRANSMEMBRANE PROTEIN NOV; NOV
Gene map locus 3q21-qter
CLONAGEM
Maestrini e outros (1996) identificaram uma nova família de proteínas transmembran com homologia com a família de receptores de fator de crescimento do hepatócito MET. O primeiro destes ao qual eles chamaram SEX (300022), mapeou em Xq28 e foi encontrado no curso de uma busca por genes previamente desconhecidos no cromossomo X humano. A proteína transmembrana que eles chamaram NOV foi identificada por um cDNA encontrado em uma biblioteca de cDNA do músculo esquelético e compartilha 72% de identidade com SEX. As proteínas desta família contém grandes domínios citoplasmáticos caracterizados por uma sequencia altamente conservada distintiva, à qual eles chamaram o domínio SEX. Assim como os genes SEX e OCT (601054), o NOV é expressado em tecidos fetais, predominantemente no cérebro. Veja também 601053.
FUNÇÃO DO GENE
Takahashi e outros (1999) acharam que duas proteínas de ligação a semaforina, a plexina-1 (PLNX1) e a neuropilina-1 (NRP1; 602069), formam um complexo estável. A PLXN1 sozinha não se liga à semaforina-3A (SEMA3A, 603961), mas o complexo NRP1/PLXN1 tem afinidade mais alta para SEMA3A do que a NRP1 sozinha. Enquanto a SEMA3A ligando a NRP1 não altera a morfologia da célula não neuronal, a interação de SEMA3A com complexos NRP1/PLXN1 induziram células aderentes a reunirem-se. A expressão de uma PLNX1 negativo-dominante em neurônios sensoriais bloqueou o crescimento do colapso em cone induzido pela SEMA3A. O tratamento com SEMA3A levou à redistribuição da NRP1 de crescimento do cone e a PLXN1 para dentro de conjuntos.
Usando micro-série e análises de RNA de interferência em camundongos deficientes no MHCII e no transativador do MHCII (CIITA;600005), Wong e outros (2003) encontraram que a Pxna1 era expressada nas células dendríticas (DCs), mas não em outras células imunes, que foi fortemente induzida por Ciita, a qual regula a função do promotor de Plxna 1. A Plxna1 não foi requerida para a ligação do peptídio ao MHC, indicando que a Plxna 1 está envolvida nas interações célula T-DC, mas não no processamento do antígeno.
MAPEAMENTO
Maestrini e outros (1996) localizaram o gene NOV em 3q21-qter, sondando um painel de células híbridas de ramster e humanas.
NOMENCLATURA
Este gene não está relacionado com NOV, o gene sobre-expressado no nefroblastoma (164958). Tamagnone e outros (1999) propuseram uma nova nomenclatura para os genes da família plexina, a qual eles agruparam nas sub-famílias A, B, C, e D; o gene PLXN1 foi renomeado para plexina A1 por eles.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=601055
quarta-feira, 11 de fevereiro de 2009
Acute myocardial infarction (Heart Attack)
O infarto agudo do miocárdio (IAM ou IM), mais comumente conhecido como ataque cardíaco, é uma condição médica que ocorre quando o suprimento do sangue em uma parte do coração é interrompido, mais comumente devido à ruptura de uma placa (coágulo?). A isquemia (falta de sangue em um tecido) ou a escassez de oxigênio resultante causam danos e potencial morte do tecido cardíaco. Esta é uma emergência médica, a causa recorrente de morte em homens e mulheres ao redor do mundo. Fatores de risco importantes são o prévio histórico de doença vascular tais como doença aterosclerótica coronariana do coração e/ou angina, um ataque cardíaco prévio ou golpe, alguns episódios prévios de ritmo anormal ou síncope cardíacos, idade avançada – especialmente homens acima dos 40 anos e mulheres acima dos 50 anos, fumo, consumo excessivo de álcool, abuso de certas drogas, altos níveis de triglicerídeos, altos níveis de LDL (lipoproteína de baixa densidade) e baixos níveis de HDL (lipoproteína de alta densidade), diabetes, pressão alta, obesidade, e altos níveis de estresse cronicamente em certas pessoas.
O termo infarto do miocárdio é derivado de miocárdio (o músculo do coração) e infarto (morte do tecido devido à privação do oxigênio). A frase “ataque cardíaco” é algumas vezes usada incorretamente para descrever morte cardíaca súbita, a qual pode ou não ser resultado do infarto agudo do miocárdio.
Sintomas clássicos do infarto agudo do miocárdio incluem dor no peito (irradiando tipicamente para o braço esquerdo), dificuldade respiratória, náusea, vômito, palpitações, sudorese e ansiedade. Os pacientes frequentemente sentem-se desconfortáveis de repente. As mulheres frequentemente experimentam sintomas diferentes dos homens. Os sintomas mais comuns do IM na mulher incluem dificuldade respiratória, fraqueza e fadiga. Aproximadamente um terço de todos os infartos do miocárdio são silenciosos, sem dor no peito ou outros sintomas.
O tratamento imediato para suspeita de infarto agudo do miocárdio inclui oxigênio, aspirina, trinitrato de gliceril (obs.: nitrato é o sal do ácido nítrico e ácido nítrico é um oxidante corrosivo forte) e alívio da dor, usualmente sulfato de morfina. O paciente receberá um número de testes de diagnóstico, tais como eletrocardiograma (ECG, EKG), um raio-X do peito e testes sanguíneos para detectar valores elevados nos níveis da cinase da creatina ou troponina (estes são marcadores químicos liberados pelo dano nos tecidos, especialmente do miocárdio). O tratamento adicional pode incluir tanto medicamentos para desfazer coágulos que bloqueiam o fluxo sanuíneo para o coração, ou a restauração do fluxo por dilatação mecênica ou procedimento cirúrgico da artéria coronariana bloqueada. A admissão da unidade de controle coronariano (válula cardíaca?) permite o tratamento rápido e seguro de complicações tais como os ritmos cardíacos anormais.
O infarto do miocárdio é uma apresentação comum de doença isquêmica do coração. O WHO estimou em 2002, que 12,6% das mortes espalhadas pelo mundo eram de doenças isquêmicas do coração. A doença isquêmica do coração é a causa líder de morte nos países em desenvolvimento, mas fica em terceiro lugar para a AIDS e abaixo das infecções respiratórias em países em desenvolvimento.
Nos Estados Unidos, doenças do coração são a causa líder de morte, causando um mortalidade mais alta do que o câncer (neoplasmas malignos). A doença coronária do coração é responsável por uma em cada cinco mortes nos U.S.. Algo como 7.200.000 homens e 6.000.000 de mulheres estão vivendo com alguma forma de doença coronária do coração. Um milhão e duzentas pessoas sofrem um (novo ou recorrente) ataque coronariano todo ano, e aproximadamente 40% deles falecem em resultado do ataque. Isso significa que, a grosso modo, a cada 65 segundos um americano morre de evento coronariano.
Fatores de Risco
Os fatores de risco para a aterosclerose são geralmente fatores de risco para o infarto do miocárdio:
- Idade avançada;
- Sexo masculino;
- Tabagismo;
- Hipercolesterolemina (mais especificamente hiperlipoproteínemia, especialmente alta lipoproteína de baixa densidade e baixa lipoproteína de alta densidade);
- Hiperhomocisteínemia (alta homocisteína, um aminoácido tóxico no sangue que é elevado quando a absorção de vitamina B2, B6, B12 e ácido fólico são insuficientes);
- Diabetes (com ou sem resistência a insulina);
- Alta pressão sanguínea;
- Obesidade (definida por um índice de massa corporal de mais de 30 quilogramas mor metro quadrado ou alternativamente pela circunferência da cintura ou razão de cintura-quadril).
O infarto agudo do miocárdio é um tipo de síndrome coronariana aguda, a qual é mais frequentemente (mas não sempre) uma manifestação da doença coronariana arterial. O evento deflagrador principal é a ruptura de uma placa aterosclerótica na artéria coronária do epicárdio (coração), a qual leva à cascata da coagulação, algumas vezes resultando em total oclusão da artéria. A aterosclerose é um aumento (deposição) gradual de colesterol e tecido fibrosos nas placas na paredes das artérias (neste caso, as artérias coronárias), tipicamente ao longo de décadas. As irregularidades nas colunas de corrente sanguínea visíveis em angiografias refletem o estreitamento da luz arterial como um resultado de décadas de avanço da aterosclerose. As placas podem tornar-se instáveis, romperem-se, e adicionalmente promover um trombo (coágulo sanguíneo) que obstrui a artéria; isso pode ocorrem em minutos. Quando uma ruptura da placa suficientemente severa ocorre na vasculatura coronariana, isso leva ao infarto do miocárdio (necrose do miocárdio posterior).
Se a diminuição do fluxo sanguíneo no sangue subsiste por longo tempo o bastante, ela deflagra um processo chamado cascata isquêmica; as células do coração morrem (principalmente por necrose) e não crescem de novo. Uma cicatriz de colágeno se forma neste local. Estudos recentes indicam que outra forma de morte celular chamada apoptose também atua num papel no processo de dano tecidual subseqüente ao infarto do miocárdio. Como resultado, o coração do paciente pode ficar permanentemente danificado. Essa cicatriz no coração também põe o paciente em risco para arritmias potenciais no trato vital.
O tecido do coração agredido conduz impulses elétricos mais lentos do que o tecido normal do coração. A diferença na velocidade da condução entre o tecido agredido e não agredido pode disparar a nova entrada ou uma volta atrás que acredita-se ser a causa de muitas arritmias letais. A mais séria destas arritmias é a fibrilação (V-fib/VF), um ritmo caótico do coração extremamente rápido que é a causa liderante da morte súbita cardíaca. Outra arritmia no trato vital é a taquicardia ventricular (V-Tach/VT), a qual pode ou não se causa de morte súbita cardíaca. Entretanto, a taquicardia ventricular usualmente resulta em taxas rápidas de batimento cardíaco que previnem o coração do bombeamento do sangue efetivamente (obs.: o músculo fica mais forte para resistir às alterações do fluxo?). A saída e a pressão do sangue pedem cair em níveis perigosos, os quais são particularmente ruins para o paciente sofrendo de infarto agudo do miocárdio.
O desfibrilador cardíaco é um aparelho que foi desenhado especificamente para acabar com essa arritmias fatais. O aparelho trabalha entregando um choque elétrico no paciente de acordo a despolarizar uma massa crítica do músculo do coração, e efeito de “rebobinar” o coração. Essa terapia é dependente do tempo, e as probabilidades do sucesso da desfibrilação declinam rapidamente após o estabelecimento de um atraso cardiopulmonar.
Desparadores
As taxas de ataque cardíaco são mais altas em associação com o exercício intenso, seja este o estresse fisiológico ou exercícios físicos, especialmente se o exercício é mais intenso do que o indivíduo desempenha usualmente. Quantitativamente, o período de exercício mais intenso e a recuperação subseqüente estão associados com taxa de infarto do miocárdio mais alta aproximadamente seis vezes (em comparação com outros quadros de tempo mais relaxado) para pessoas que são fisicamente muito preparadas. Para aquelas em condições físicas mais reduzidas, a taxa diferencial é em torno de 35 vezes mais alta. Um mecanismo observado para este fenômeno é o aumento da pressão do pulso arterial contraindo e relaxando as artérias com cada batimento do coração o qual, como tem sido observado com ultrassom intra-vascular, aumenta o “corte por estresse” mecânico nos ateromas e facilita a ruptura da placa.
A infecção aguda severa, tal como a pneumonia, pode disparar o infarto do miocárdio. A ligação mais controvertida é entre a infecção por Chlamydophila pneumoniae e a aterosclerose. Ao mesmo tempo que este organismo intracelular tem sido demonstrado nas placas ateroscleróticas, as evidências são inconclusivas quanto a se este possa ser considerado um fator causador. O tratamento com antibióticos nos pacientes com provada aterosclerose não tem demonstrado uma diminuição no risco dos ataques cardíacos ou outras doenças vasculares.
Fonte: http://bioisolutions.blogspot.com/2007/11/acute-myocardial-infarction-heart.html
O infarto agudo do miocárdio (IAM ou IM), mais comumente conhecido como ataque cardíaco, é uma condição médica que ocorre quando o suprimento do sangue em uma parte do coração é interrompido, mais comumente devido à ruptura de uma placa (coágulo?). A isquemia (falta de sangue em um tecido) ou a escassez de oxigênio resultante causam danos e potencial morte do tecido cardíaco. Esta é uma emergência médica, a causa recorrente de morte em homens e mulheres ao redor do mundo. Fatores de risco importantes são o prévio histórico de doença vascular tais como doença aterosclerótica coronariana do coração e/ou angina, um ataque cardíaco prévio ou golpe, alguns episódios prévios de ritmo anormal ou síncope cardíacos, idade avançada – especialmente homens acima dos 40 anos e mulheres acima dos 50 anos, fumo, consumo excessivo de álcool, abuso de certas drogas, altos níveis de triglicerídeos, altos níveis de LDL (lipoproteína de baixa densidade) e baixos níveis de HDL (lipoproteína de alta densidade), diabetes, pressão alta, obesidade, e altos níveis de estresse cronicamente em certas pessoas.
O termo infarto do miocárdio é derivado de miocárdio (o músculo do coração) e infarto (morte do tecido devido à privação do oxigênio). A frase “ataque cardíaco” é algumas vezes usada incorretamente para descrever morte cardíaca súbita, a qual pode ou não ser resultado do infarto agudo do miocárdio.
Sintomas clássicos do infarto agudo do miocárdio incluem dor no peito (irradiando tipicamente para o braço esquerdo), dificuldade respiratória, náusea, vômito, palpitações, sudorese e ansiedade. Os pacientes frequentemente sentem-se desconfortáveis de repente. As mulheres frequentemente experimentam sintomas diferentes dos homens. Os sintomas mais comuns do IM na mulher incluem dificuldade respiratória, fraqueza e fadiga. Aproximadamente um terço de todos os infartos do miocárdio são silenciosos, sem dor no peito ou outros sintomas.
O tratamento imediato para suspeita de infarto agudo do miocárdio inclui oxigênio, aspirina, trinitrato de gliceril (obs.: nitrato é o sal do ácido nítrico e ácido nítrico é um oxidante corrosivo forte) e alívio da dor, usualmente sulfato de morfina. O paciente receberá um número de testes de diagnóstico, tais como eletrocardiograma (ECG, EKG), um raio-X do peito e testes sanguíneos para detectar valores elevados nos níveis da cinase da creatina ou troponina (estes são marcadores químicos liberados pelo dano nos tecidos, especialmente do miocárdio). O tratamento adicional pode incluir tanto medicamentos para desfazer coágulos que bloqueiam o fluxo sanuíneo para o coração, ou a restauração do fluxo por dilatação mecênica ou procedimento cirúrgico da artéria coronariana bloqueada. A admissão da unidade de controle coronariano (válula cardíaca?) permite o tratamento rápido e seguro de complicações tais como os ritmos cardíacos anormais.
O infarto do miocárdio é uma apresentação comum de doença isquêmica do coração. O WHO estimou em 2002, que 12,6% das mortes espalhadas pelo mundo eram de doenças isquêmicas do coração. A doença isquêmica do coração é a causa líder de morte nos países em desenvolvimento, mas fica em terceiro lugar para a AIDS e abaixo das infecções respiratórias em países em desenvolvimento.
Nos Estados Unidos, doenças do coração são a causa líder de morte, causando um mortalidade mais alta do que o câncer (neoplasmas malignos). A doença coronária do coração é responsável por uma em cada cinco mortes nos U.S.. Algo como 7.200.000 homens e 6.000.000 de mulheres estão vivendo com alguma forma de doença coronária do coração. Um milhão e duzentas pessoas sofrem um (novo ou recorrente) ataque coronariano todo ano, e aproximadamente 40% deles falecem em resultado do ataque. Isso significa que, a grosso modo, a cada 65 segundos um americano morre de evento coronariano.
Fatores de Risco
Os fatores de risco para a aterosclerose são geralmente fatores de risco para o infarto do miocárdio:
- Idade avançada;
- Sexo masculino;
- Tabagismo;
- Hipercolesterolemina (mais especificamente hiperlipoproteínemia, especialmente alta lipoproteína de baixa densidade e baixa lipoproteína de alta densidade);
- Hiperhomocisteínemia (alta homocisteína, um aminoácido tóxico no sangue que é elevado quando a absorção de vitamina B2, B6, B12 e ácido fólico são insuficientes);
- Diabetes (com ou sem resistência a insulina);
- Alta pressão sanguínea;
- Obesidade (definida por um índice de massa corporal de mais de 30 quilogramas mor metro quadrado ou alternativamente pela circunferência da cintura ou razão de cintura-quadril).
O infarto agudo do miocárdio é um tipo de síndrome coronariana aguda, a qual é mais frequentemente (mas não sempre) uma manifestação da doença coronariana arterial. O evento deflagrador principal é a ruptura de uma placa aterosclerótica na artéria coronária do epicárdio (coração), a qual leva à cascata da coagulação, algumas vezes resultando em total oclusão da artéria. A aterosclerose é um aumento (deposição) gradual de colesterol e tecido fibrosos nas placas na paredes das artérias (neste caso, as artérias coronárias), tipicamente ao longo de décadas. As irregularidades nas colunas de corrente sanguínea visíveis em angiografias refletem o estreitamento da luz arterial como um resultado de décadas de avanço da aterosclerose. As placas podem tornar-se instáveis, romperem-se, e adicionalmente promover um trombo (coágulo sanguíneo) que obstrui a artéria; isso pode ocorrem em minutos. Quando uma ruptura da placa suficientemente severa ocorre na vasculatura coronariana, isso leva ao infarto do miocárdio (necrose do miocárdio posterior).
Se a diminuição do fluxo sanguíneo no sangue subsiste por longo tempo o bastante, ela deflagra um processo chamado cascata isquêmica; as células do coração morrem (principalmente por necrose) e não crescem de novo. Uma cicatriz de colágeno se forma neste local. Estudos recentes indicam que outra forma de morte celular chamada apoptose também atua num papel no processo de dano tecidual subseqüente ao infarto do miocárdio. Como resultado, o coração do paciente pode ficar permanentemente danificado. Essa cicatriz no coração também põe o paciente em risco para arritmias potenciais no trato vital.
O tecido do coração agredido conduz impulses elétricos mais lentos do que o tecido normal do coração. A diferença na velocidade da condução entre o tecido agredido e não agredido pode disparar a nova entrada ou uma volta atrás que acredita-se ser a causa de muitas arritmias letais. A mais séria destas arritmias é a fibrilação (V-fib/VF), um ritmo caótico do coração extremamente rápido que é a causa liderante da morte súbita cardíaca. Outra arritmia no trato vital é a taquicardia ventricular (V-Tach/VT), a qual pode ou não se causa de morte súbita cardíaca. Entretanto, a taquicardia ventricular usualmente resulta em taxas rápidas de batimento cardíaco que previnem o coração do bombeamento do sangue efetivamente (obs.: o músculo fica mais forte para resistir às alterações do fluxo?). A saída e a pressão do sangue pedem cair em níveis perigosos, os quais são particularmente ruins para o paciente sofrendo de infarto agudo do miocárdio.
O desfibrilador cardíaco é um aparelho que foi desenhado especificamente para acabar com essa arritmias fatais. O aparelho trabalha entregando um choque elétrico no paciente de acordo a despolarizar uma massa crítica do músculo do coração, e efeito de “rebobinar” o coração. Essa terapia é dependente do tempo, e as probabilidades do sucesso da desfibrilação declinam rapidamente após o estabelecimento de um atraso cardiopulmonar.
Desparadores
As taxas de ataque cardíaco são mais altas em associação com o exercício intenso, seja este o estresse fisiológico ou exercícios físicos, especialmente se o exercício é mais intenso do que o indivíduo desempenha usualmente. Quantitativamente, o período de exercício mais intenso e a recuperação subseqüente estão associados com taxa de infarto do miocárdio mais alta aproximadamente seis vezes (em comparação com outros quadros de tempo mais relaxado) para pessoas que são fisicamente muito preparadas. Para aquelas em condições físicas mais reduzidas, a taxa diferencial é em torno de 35 vezes mais alta. Um mecanismo observado para este fenômeno é o aumento da pressão do pulso arterial contraindo e relaxando as artérias com cada batimento do coração o qual, como tem sido observado com ultrassom intra-vascular, aumenta o “corte por estresse” mecânico nos ateromas e facilita a ruptura da placa.
A infecção aguda severa, tal como a pneumonia, pode disparar o infarto do miocárdio. A ligação mais controvertida é entre a infecção por Chlamydophila pneumoniae e a aterosclerose. Ao mesmo tempo que este organismo intracelular tem sido demonstrado nas placas ateroscleróticas, as evidências são inconclusivas quanto a se este possa ser considerado um fator causador. O tratamento com antibióticos nos pacientes com provada aterosclerose não tem demonstrado uma diminuição no risco dos ataques cardíacos ou outras doenças vasculares.
Fonte: http://bioisolutions.blogspot.com/2007/11/acute-myocardial-infarction-heart.html
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