SINALIZAÇÃO cAMP

A adenosina monofosfato cíclica (cAMP, AMP cíclica ou 3’-5’ adenosina monofosfato cíclica) é um segundo mensageiro importante em muitos processos biológicos. A cAMP é derivada da adenosina trifosfato (ATP) e usada para a transdução de sinal intracelular em muitos organismos diferentes, conduzindo a via dependente de cAMP.



A cAMP é sintetizada do ATP pela adenilil ciclase localizada no lado interno da membrana de duplas de fosfolipídeos. A Adenilil ciclase é ativada por uma gama de moléculas de sinalização através da ativação dos receptores casados com G (Gs) estimulatórios da adenilil ciclase e inibida por agonistas (competidores) dos receptores casados com a proteína G (Gi) inibitórios da adenilil ciclase. A adenilil ciclase responde com mais força ao glucagon, e a adenilil ciclase do músculo responde com mais força à adrenalina.



MECANISMO

Ativação

Cada PKA é uma holoenzima que consiste de duas sub-unidades regulatórias e duas sub-unidades catalíticas. Sob baixos níveis de cAMP, a holoenzima permanece intacta e é cataliticamente inativa. Quando a concentração de cAMP emerge (isto é, na ativação das adenilato ciclases pelos receptores casados com a proteína G casados com as Gs (estimulatórias), há inibição de fosfodeiesterases que degradam a cAMP), as cAMP se ligam a dois sítios de ligação das sub-unidades regulatórias, o que leva à liberação das sub-unidades catalíticas.



Catálise

As sub-unidades catalíticas livres podem então catalisar a transferência dos fosfatos terminais do ATP em proteínas substratos nos resíduos de serina ou treonina. Essa fosforilação usualmente resulta em uma mudança na atividade do substrato. Já que as PKAs estão presentes em uma variedade de células e atuam sobre diferentes substratos, a regulação da PKA e da cAMP está envolvida em muitas rotas diferentes.



Os mecanismos de efeitos adicionais podem ser divididos em fosforilação direta de proteína e síntese protéica:
1) na fosforilação direta a PKA tanto aumenta quanto diminui a atividade de uma proteína;
2) na síntese protéica a PKA primeiro ativa a CREB diretamente, a qual se liga ao elemento de resposta a cAMP, alterando a transcrição e dessa forma a síntese da proteína. O mecanismo geralmente toma muito tempo (horas por dia).


Inativação

A PKA é assim controlada pela cAMP. Também, a sub-unidade catalítica por si mesma pode estar regulada para menos pela fosforilação.
A regulação para menos da proteína cinase A ocorre por um mecanismo de retorno: um dos substratos que é ativado pela cinase é uma fosfodiesterase, a qual converte rapidamente a cAMP em AMP, reduzindo assim a quantidade de cAMP que pode ativar a proteína cinase A.



Ancoragem

As duas sub-unidades regulatórias da proteína cinase A são importantes para a localização da cinase dentro da célula, com a ajuda da proteína de ancoramento da cinase A (AKAP), a AKAP liga-se a ambas sub-unidades regulatórias e a ambos os componentes da estrutura do citoesqueleto ou uma membrana de uma organela, ancorando o complexo enzimático a um compartimento sub-celular particular.


A função catalítica da proteína cinase A seria algumas vezes casada com a AKAP, ligando a PKA junto com a fosfodiesterase para formar um complexo que funciona como um módulo de sinal. Por exemplo, uma AKAP localizando-se perto do núcleo de uma célula do músculo cardíaco, ligar-se-ia a ambas PKA e fosfodiesterase que hidrolisa as cAMP. Como a fosfodiesterase contribui para a constante baixa concentração da cAMP em células não estimuladas, como na célula estimulada, então a PKA é responsável pela ativação da fosfodiesterase (adjacente à PKA) de modo a baixar a concentração de cAMP. Nessas condições, como a PKA e a fosfodiesterase formaram um complexo, a proximidade aumenta a eficiência da atividade da PKA.

http://www.biosolutions.info/2010/03/camp-signaling-video.html?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+Biosolutions+%28BioSolutions%29