A Reabsorção Aumentada do Osso Está Implicada Na Patogênese da Perda Óssea nos Hemofílicos: Correlações Com Artropatia Hemofílica e Infecção por HIV

2009 Jun 2.

A osteoporose foi reconhecida recentemente como um severo fator de co-morbidade na hemofilia. Entretanto, sua patogênese ainda é obscura. Nós avaliamos a incidência de osteoporose em 90 pacientes de hemofilia e investigamos possíveis correlações com os dados clínicos e laboratoriais. Dos 90 pacientes, 80 (89%) tinham hemofilia severa, e 35 (38,9%) eram positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). A artropatia hemofílica foi avaliada usando-se um registro clínico da Federação Mundial de Hemofilia e um registro radiológico Petterson. A densidade mineral óssea da espinha lombar (LS) e do pescoço femoral (FN) [http://en.wikipedia.org/wiki/File:Gray243.png] foram medidas usando-se absorciometria de raio X de energia dupla. A reciclagem do osso foi avaliada pela medição de:
1) Marcadores de reabsorção do osso [ligação cruzada no terminal N do telopeptíde do colágeno de tipo I (NTX), ligação cruzada no terminal C do telopeptídeo do colágeno de tipo I (CTX), e isoforma 5b de fosfatase de ácido resistente a tartarato {obs.: I-telopeptídeo é um peptídeo ligado de forma covalente numa proteína ou sobre ela, projetando-se da mesma e, portanto, estado sujeito ao ataque enzimático e à modificação ou ligação cruzada, e que confere especificidade imunogênica; II- tartarato é sal do ácido tartárico; Stedman}]

2) Marcadores de formação do osso [ fosfatase alcalina do osso (bALP) e osteocalcina];

3) Estimuladores de osteoclasto (ativador de receptor de ligante de fator kappaB, osteoprotegerina, e fator de necrose tumoral alfa). A osteopenia ou osteoporose foi observada em 86% e 65% dos pacientes em FN e LS, respectivamente. A osteoporose foi mais comum entre os pacientes HIV-positivos em ambas FN (65,3 % versus 41,6% p=0,007) e LS (17,86% versus 5,41%, p=0,004). A severidade da osteoporose na FN correlacionou-se com os registros radiológicos e clínicos totais dos pacientes (p=0,001). Pacientes de hemofilia mostraram atividade osteoclástica aumentada (aumento significativo de TRACP-5b, NTX e CTX), a qual não foi acompanhada por um aumento comparável de formação do osso (reduzida osteocalcina e aumento da condição limite de bALP). Em análises multivariadas, a infecção por HIV (p=0,05) e registro clínico total (p=0,001) eram fatores de riscos independentes para o desenvolvimento da osteoporose. Nós concluímos que existe uma alta prevalência de osteoporose entre os hemofílicos que está relacionada à severidade da artropatia e é intensificada pela infecção por HIV. Nós relatamos pela primeira vez uma alta reabsorção do osso que não parece ser equilibrada por uma formação do osso equialente.

PMID: 19488753

Hipóxia e Expressão do Fator-1 Indutível por Hipóxia Aumentam a Metástase Óssea Osteolítica do Câncer de Mama

A hipóxia é uma característica comum dos tumores sólidos e está associada com seu fenótipo maligno. O fator de transcrição Fator 1 indutível por hipóxia (HIF-1) é uma regulador maior da adaptação à hipóxia e está implicado na progressão maligna de cânceres. Aqui nós estudamos se a hipóxia e a expressão do HIF-1 contribuem para o desenvolvimento de metástases no osso usando um modelo animal bem caracterizado de metástase óssea em células de câncer de mama humana MDA-MB-231. Para estudar o papel da hipóxia nas metástases ósseas, nós testamos o efeito da proteína de fusão (TOP3), o domínio de degradação dependente de oxigênio da HIF-1 ala fundida com a TAT do HIV, e pró-caspase-3. A TOP3 induziu seletivamente a apoptose em células tumorais hipóxicas in vitro e reduziu significativamente a metástase do osso in vivo. Depois nós examinamos o papel da HIF-1 na metástase óssea pelo estabelecimento de células MDA-MB-231 sobre-expressando constitutivamente a HIF-1alfa ativa ou dominante negativa (MDA/CA-HIF ou MDA/DN-HIF, respectivamente). As metástases ósseas de MDA/CA-HIF estavam significativamente aumentadas com elevado número de vasos sanguíneos positivos em CD-31. Em contrasta, as metástases do osso estavam significativamente reduzidas nas MDA/DN-HIF. Porque a progressão das metástase ósseas osteolíticas é devida em parte ao desequilíbrio entre a formação do osso e a reabsorção do osso, nós examinamos os efeitos da hipóxia e da HIF-1 na diferenciação dos osteoblastos e osteoclastos. A hipóxia e a sobre-expressão de HIF-1-CA inibiram marcadamente a diferenciação dos osteoblastos, enquanto a hipóxia aumentava a formação de células de tipo osteoclasto. Em conclusão, esses resultados sugerem que a hipóxia associada a tumor e a expressão de HIF-1 levam ao desenvolvimento de metástases osteolíticas do osso pela supressão da diferenciação dos osteoblastos e pela promoção da osteoclastogênese.

PMID: 17483326