308380 RECEPTOR GAMMA DE INTERLEUCINA 2; IL2RG
ANTÍGENO CD132; CD132
Lócus do Gene Mapeado Xq13

TEXTO

DESCRIÇÃO

Citocinas são potentes mediadores solúveis que regulam a homeostase do sistema imune. O IL2RG (receptor gama da interleucina 2) é conhecido como a cadeia gama comum a receptor de interleucina, ou gama-c, porque ele heterodimeriza com ao menos seis cadeias alfa receptoras de interleucina únicas em especificidade à citocina, IL2RA (omim 147730), IL4RA (omim 147781), IL7RA (omim 146661), IL9RA (300007), IL15RA (601070) e IL21RA (605383), para formar complexos receptores distintos para as citocinas IL2 (14780), IL4 (147780), IL7 (146660), IL9 (146931), IL15 (600554) e IL21 (605384), respectivamente, Os complexos receptores de IL2 e de IL21 são heterodímeros que também inclúem uma cadeia beta compartilhada, IL2RB/IL15RB (146710) (Brandt e outros, 2007).

CLONAGEM

A IL2 afeta o crescimento e a diferenciação das células T, células B e células matadoras naturais (NK), células de glioma (células que formam o tecido intersticial do cérebro, da medula espinal, da glândula pineal, da neuro-hipófise e da retina), e células da linhagem dos monócitos após interação específica com seus receptores. O receptor de IL2 (IL2R) consiste de duas sub-unidades, alfa (IL2RA) e beta (IL2RB). Tekeshita e outros (1992) identificaram uma terceira sub-unidade do IL2R, a cadeia gama, e isolaram o cDNA correspondente de uma linha de célula T humana. A proteína deduzida em 369 aminoácidos tem uma massa molecular de 39,9 quilo-dáltons e mostra similaridade seqüencial com membros da família dos receptores de citocina. Análises de pigmentação Northern detectaram um mRNA transcrito dominante de 1,8 quilo-bases nas células T e B humanas; um segundo mRNA transcrito de 3,6 quilo-bases também foi detectado. Nenhum mRNA de IL2RG transcrito foi detectado em células não linfóides, tais como pró-monócitos, células epiteliais ou hepatócitos.

ESTRUTURA DO GENE

Noguchi e outros (1993) determinaram que o gene IL2RG contém oito éxons e se expande aproximadamente por 4,2 quilo-bases. Análises de pigmentação Southern sugeriram que o gene está presente em uma única cópia.

Puck e outros (1993) seqüenciaram o gene da IL2RG e elucidaram a organização genômica.

MAPEAMENTO

Por estudo de células somáticas híbridas, Noguchi e outros (1993) e Puck e outros (1993) independentemente mapearam o gene IL2RG no cromossomo Xq13. Relacionamentos com marcadores em estudos de ligação sugeriram que o IL2RG e a XSCID, o lócus para a imunodeficiência combinada severa ligada ao X (300400), tinham a mesma localização.
Por fluorescência em sítio de hibridização e amplificação por PCR dos DNAs das células somáticas híbridas, Puck e outros (1993) mapearam o gene IL2RG em Xq13.1.

Cao e outros (1993) localizaram o gene Il2rg murino no cromossomo X entre Rsvp e Plp e demonstraram que um defeito no gene não é responsável pela mutação ligada ao X, a qual mepeia na mesma região; veja 300300 (Cinase da célula B progenitora – cinase de tirosina da agamaglobulinemia Xq21.2-q23).

FUNÇÃO DO GENE

Estudos da expressão funcional por Takeshita e outros (1992) mostraram que a cadeia gama do receptor de IL2 era necessária para a formação de receptores de IL2 de alta e intermediária afinidades, os quais consistem de hetero-trímeros alfa-beta-gama e hetero-dímeros beta-gama, respectivamente. Takeshita e outros (1992) concluítam que a cadeia gama é um componente indispensável do receptor funcional de IL2.

A sub-unidade gama do receptor de IL2 é uma sub-unidade também para o receptor de IL4 e do receptor de IL7, isto é, é um componente comum compartilhado de ao menos três receptores de citocina. A designação “cadeia gama comum” (gama-c) foi proposta (Kondo e outros, 1993; Noguchi e outros, 1993; Russell e outros, 1993).

Russell e outros (1993) sugeriram que a sub-unidade gama-c pode ser compartilhada com o receptor de interleucina 9. O compartilhamento da sub-unidade gama por vários receptores explicou por que os humanos e os camundongos que carecem inteiramente de IL2 apresentam sintomas mais moderados do que aqueles com deficiência de IL2RG.

Sharf e outros (1997) estabeleceram que a cadeia gama é compartilhada por cinco complexos receptores de interleucina: IL2, IL4, IL7, IL9 e IL15.

Asao e outros (2001) mostraram que a IL21 liga-se ao IL21R em linhas celulares deficientes em IL2RG, mas falha em transferir sinais. Nas células que expressam a IL2RG, a ligação e ativação de JAK1 (147795), JAK3 (600173), STAT1 (600555) e STAT3 (102582) ocorre, indicando que a IL2RG é uma sub-unidade indispensável do complexo IL21R funcional.

Lamaze e outros (2001) bloquearam seletivamente a endocitose dependente de clatrina [principal constituinte de uma rede poliédrica de proteínas que reveste as membranas (vesículas) e depressões revestidas das células eucarióticas, parecendo envolvida na secreção de proteínas; Stedman] (veja 118960) usando mutantes de EPS15 (600051) dominantes negativos e mostraram que a endocitose de transferrina (190000) mediada por clatrina era inibida, enquanto a endocitose dos IL2Rs procedeu normalmente.
Experimentos ultra-estruturais e bioquímicos mostraram que a endocitose dos IL2Rs independentes de clatrina existia constitutivamente em linfócitos e era casada com sua associação com domínios de membrana resistentes a detergente. A endocitose independente de clatrina requereu dinamina (veja 602377) e era especificamente regulada pela família das GTPases Rho (veja 604980). Esses resultados definiram novas propriedades da endocitose mediada por receptor e estabeleceram que o IL2R é internalizado eficientemente através da via independente de clatrina.

Usando citometria de fluxo, Corrigall e outros (2001) detectaram a expressão de um IL2R funcional de afinidade intermediária composto somente de IL2RB e IL2RG em sinoviócitos de tipo fibroblasto (FLS) obtidos de pacientes de artrite reumatóide e osteo-artrite. A adição de IL2 recombinante, IL1B (147720) ou TNFA (191160) independentemente não sobre-regulou a expressão dos receptores no FLS, mas a IL2 ou a IL1B aumentou significativamente a expressão de proteínas fosforiladas por tirosina intracelulares e a produção de MCP1 (158105). Corrigall e outros (2001) propuseram que a MCP1 na membrana sinovial serve para recrutar macrófagos e perpetuar a inflamação nas juntas de pacientes com artrite reumatóide.

FEIÇÕES BIOQUÍMICAS

Estrutura Cristalina

Wang e outros (2005) relataram a estrutura cristalina do conjunto completo dos complexos ternários de sinalização de IL4 e de IL13 (147683) de tipo I (IL4RA/IL2RG/IL4) e de tipo II (IL4RA/IL13RA1/IL4 e IL4RA/IL13RA1/IL13) ao nível de 3,0 angstrons. Eles notaram que o complexo receptor de tipo I é mais ativo no desenvolvimento de Th2 reguladoras, enquanto o complexo receptor de tipo II não é encontrado nas células T e é mais ativo nas células reguladoras que mediam a hiper-sensibilidade à via aérea e secreção de muco. O complexo de tipo I revelou uma base estrutural para a habilidade da IL2RG reconhecer seis diferentes citocinas para IL2RG.

GENÉTICA MOLECULAR

Em três pacientes do sexo masculino não aparentados com imunodeficiência combinada severa ligada ao X (300400), Noguchi e outros (1993) identificaram três mutações diferentes no gene IL2RG.

Em quatro homens afetados com SCID não parentes, Puck e outros (1993) identificaram mutações únicas no gene IL2RG.

Pepper e outros (1995) descobriram que das quarenta mutações na IL2RG encontradas em homens não aparentados com SCID, seis eram mutações pontuais no dinucleotídeo CpG nos resíduos de cDNA 690-691 codificadores do aminoácido arginina na posição 226. Esse resíduo jaz no domínio extracelular da proteína em uma região previamente não reconhecida por ser significativamente conservada na família dos genes de receptores de citocina, onze aminoácidos a montante do motivo WSXWS altamente conservado. Três instâncias de mutação adicionais em outro dinucleotídeo CpG no resíduo 879 do cDNA produzia um sinal de terminação pré-maturo no domínio intracelular da IL2RG, resultando na perda do domínio intracelular homólogo a SH2 conhecido por ser essencial para a sinalização a partir do complexo receptor de IL2. Pepper e outros (1995) estabeleceram que mutações nesses dois pontos quentes constituíam mais de 20% de todas as mutações na XSCID.

Leonard (1996) proporcionou uma revisão das bases moleculares da SCID ligada ao X com uma listagem de mutações indentificadas no gene IL2RG. Fugmann e outros (1998) estudaram o gene IL2RG em 31 pacientes com SCID. Entre onze pacientes com XSCID, dez diferentes mutações foram identificadas no gene IL2RG, incluindo oito novas mutações.

Em um paciente com imunodeficiência combinada ligada ao X (312863), Sharfe e outros (1997) identificaram uma mutação no gene IL2RG, a qual resultava em uma proteína que era suficientemente estável para ser expressada na superfície da célula. Embora clinicamente imunodeficiente, o paciente tinha números normais de células T e B periféricas, respondia normalmente ao estímulo mitogênico, e tinha uma glândula do Timo normal. Enquanto o repertório do receptor de célula T parecia completo, sugerindo uma diferenciação normal das células T, as células T do paciente demonstravam uma habilidade reduzida em ligar IL2 resultando na imunodeficiência.

Cacalano e Johnston (1999) revisaram a sinalização da IL2 em relação à imunodeficiência herdada. Provas genéticas formais de que os componentes do IL2R são críticos para o desenvolvimento da célula T vêm com a identificação de pacientes carentes tanto de IL2RG ou de JAK3 (600173). Esses pacientes apresentaram-se com fenotipicamente idênticas SCIDs negativos para NK/ positivos para célula B/ negativos para células T, herdadas como uma desordem recessiva ligada ao X ou autossômica recessiva (600802), respectivamente.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=308380