214500 CHEDIAK-HIGASHI SYNDROME; CHS

Lócus do Gene Mapeado 1q42.1-q42.2

TEXTO

A syndrome de Chediak-Hiagashi é causada pela mutação no gene do regulador de tráfego do lisossomo (LYST; omim 606897 – 1q42.1- q42.2).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

As características da syndrome de Chediak-Higashi são diminuída pigmentação dos cabelos e olhos (albinismo parcial), fotofobia, nistagmo (oscilação rítmica involuntária dos globos oculares. Stedman), corpos de inclusão positiva de peroxidase grandemente eosinofílicos (que se coram facilmene com corantes eosina.Stedman) nos mieloblastos e pró-mielócitos da medula óssea, neutropenia, suscetibilidade anormal à infecção, e linfoma maligno peculiar. A morte ocorre frequentemene antes dos sete anos de idade. (Veja síndrome de Hermansky-Pudlak (omim 203300), uma entidade distinta mas similar.) Kritzler e outros (1964) encontraram o cariótipo (as características cromossomiais de uma célula individual ou de uma linhagem celular. Stedman) normal em um paciente de 16 anos de idade. A inclusão de glicolipídeos foram descritas em histiócitos (macrófagos teciduais; a classe inclui: células de Kupffer hepáticas, macrófagos alveolares, células gigantes de granulomas, osteoclastos e células de Langerhans da derme.Stedman), epitélio tubular renal e neurônios. Heterozigotos foram identificáveis pela presença de anomalia granular dos linfócitos. O paciente faleceu de hemorragia gastro-intestinal massiva. Foram observados leucemia e linfoma (Efrati e Jonas, 1958).

Windhorst e outros (1966) acharam grandes grânulos lisossômicos nos leucócitos e melanossomas gigantes nos melanócitos. Por esta razão, Leader e outros (1966) referiram-se a essa condição como ‘leucomelanopatia hereditária’. Hargis e Prieur (1985), que estudaram a síndrome CHS em gatos, citaram White (1966) como proporcionador de evidências de que muitos dos grânulos aumentados em tamanho nas células CHS são derivados dos lisossomos. Sherameta e outros (1971) descreveram três irmãos com as idades de 31, 34 e 38 anos, que tinha essa desordem e um quadro neurológico que lembrava a degeneração espino-cerebelar. Os neutrófilos são deficientes nas atividades quimiotáxica e bactericida. Anomalias microtubulares foram demonstradas (Oliver e Zurier, 1976) e o ácido ascórbico corrige certas anomalias funcionais das células (Boxer e outros, 1976). [Obs.: Numa célula biológica, um melanossoma é uma organela que contém melanina, o pigmento de absorção de luz mais comum encontrado no reino animal. Células que contêm melanossomas são chamados melanócios, e também as células do epitélio da retina, enquanto as células que tenham meramente engolido melanossomas são chamadas melanófagos.Os melanossomas são ligados por uma membrana lipídica e são, em geral, arredondados, com forma de salsicha ou de cigarro. A forma é constante para dadas espécies e tipo de célula. Em alguns melanócitos, os melanossomos permanecem estáticos na célula. Em outros tipos de melanócito, a célula pode estender sua superfície tanto quanto um pseudópodo, carreagando os melanossomos para fora do centro da célula e aumentanto da efetividade das células em absorver a luz. Isso ocorre lentamente nos melanócitos em resposta a luz ultra-violeta, bem como a produção de novos melanossomos e “doação” aumentada de melanossomos aos queratinócitos adjacentes, as células normais da superfície da pele. Essas alterações, juntas, são responsáveis pelo curtimento da pele após a exposição à luz solar ou ao raio UV. http://en.wikipedia.org/wiki/Melanosome]

Siccardi e outros (1978) descreveram um menino italiano de quatro anos de idade com infecções recorrentes. Ambos ele e seu pai saudável tinham severos defeitos isolados na atividade bactericida dos neutrófilos circulantes. Os progenitores do probando eram primos-irmãos outrora afastados. O probando tinha cabelos louro-grisalhos, cabelos mostrando faixas grisalhas e louras, bem como hiper-pigmentação cor-de-ardósia e cinza generalizada da pele. O alargamento generalizado dos linfonodos e a hepatoesplenomegalia estavam presentes. [Obs.: Hepatoesplenomegalia é o aumento do tamanho do fígado e do baço.Stedman] O menino faleceu aos quatro anos e nove meses de idade, após hemorragia cerebral (provavelmente secundária à trombocitopenia causada pelo hiper-esplenismo). Nenhuma autópsia foi executada. Obviamante existiam similaridades e diferencas com a síndrome de Chediak-Higashi. Inoue e outros (1991) relataram a ocorrência de tumor esclerosane do estroma do ovário e uma jovem de 13 anos de idade com CHS.

Spriz (1999) estabeleceram que entre 85 e 90% dos pacientes de CHS eventualmente desenvolvem uma estranha síndrome linfoproliferativa, a então chamada ‘fase acelerada’ da desordem, caracterizada por infiltrados linfo-histiocíticos generalizados, febre, icterícia, hepatoesplenomegalia, linfadenopatia (qualquer processo patológico que afeta os linfonodos. Stedman], pancitopenia [redução acentuada do número de eritrócitos, de todos os tipos de leucócitos e plaquetas. Stedman] e sangramento. A administração dessa fase é muito difícil (Bejaoui e outros, 1989). A maioria dos pacientes requer em última instância o transplante de medula óssea, se o qual a média de sobrevivência é de apenas 3,1 anos, ocorrendo a morte usualmente por infecções piogênicas (que formam pus) ou hemorragia (Blume e Wolff, 1972). Pacientes que não desenvolvem uma fase acelerada tendem a ter menos ou nenhuma infecção, mas usualmente desenvolvem manifestações neurológicas progressivamente debilitantes (Misra e outros; Uyama e outros, 1994).

Spritz (1999) proporcionou uma revisão compreensiva.

Tardieu e outros (2005) relataram três pacientes com CHS que foram submentidos a tranplantes de medula óssea (BMT) bem sucedidos na infância com sustentado quimerismo misturado e nenhuma infecção recorrente subsequente ou síndrome hemorrágica. Dos 20 aos 24 anos, cada paciente desenvolveu sintomas neurológicos combinados com dificuldade de caminhar, perda de equilíbrio e tremores. O exame revelou ataxia [incapacidade de coordenar a atividade muscular durante o movimento, cusada na maioria dos casos por distúrbios no cerebelo ou das colunas posteriores da medula espinhal. Stedman] cerebelar e sinais de neuropatia periférica. Estudos eletro-fisiológicos mostraram neuropatia axonal sensorio-motora, havia perda de axônios na biópsia do nervo periférico, e atrofia cerebelar foi detectada no MRI (imagens de ressonância magnética) do cérebro. Tardieu e outros (2005) revisaram o estatus neurológico de outros quatro pacientes com CHS que tinham sofrido BMT: um começou a ter anormalidades no andar, caía quando andava, e reduziu as habilidades cognitivas aos 21 anos de idade; os outros três pacientes, com as idades de 17, 14 e dois anos, tinham a condição de baixa pontuação de QI mas exames neurológicos normais. Tardieu e outros (2005) notaram que os sintomas neurológicos observados foram idênticos àqueles nos adultos com CHS moderada que não foram submetidos a BMT, e concluíram que os sintomas mais pareciam resultados de uma progressão do estado a longo prazo, a despeito da BMT, ou dos defeitos lisossômicos nos neurônios ou nas células gliais.

ADMINISTRAÇÃO CLÍNICA

Em uma jovem com síndrome Chediak-Higashi, Aslan e outros (1996) relataram sobre o sucesso temporário (11 meses) de alta dose de metil-prednisolona durante a ‘fase acelerada’ da condição da jovem após o tratamento ineficaz com vincristina, prednisolona, ácido ascórbico, e antibióticos (cefitraxona, netilmicina, e co-trimoxazola). Após um segundo teste de alta dose e metil-prednisolona ter sido ineficaz, a esplenectomia [remoção do baço.Stedman] continuou a sobrevivência da criança por 29 meses a mais. O paciente faleceu de septicemia neutropênica. Atipicamente, essa criança tinha envolvimento pulmonar e nenhuma evidência de infiltração linfo-histiocítica no reto e colo sigmóide com provada polipose intestinal na biópsia.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

Ganz e outros (1988) demonstraram deficiência de catepsina G (omim 116830) e de elastase (omim 130130) em todos os três pacientes com CHS que eles estudaram. A catepsina G é um constituinte do grânulo azurófilo [que se cora prontamente com corante azur, indicando principalmente os grânulos vermelho-purpúreos de determinadas células sanguíneas. Stedman]; defensinas, as quais também são constituintes, estavam normais ou somente medianamente diminuídas nos pacientes CHS. A elastase tem um ação microbicida/citotóxica auxiliar. Em outra desordem com frequentes e severas infecções bacterianas, chamada deficiência de grânulo específico (SGD; omim245480), Ganz e outros (1988) encontraram deficiência de defensinas quase completa.

Nas células de pacientes com síndrome Chediak-Higashi, Faigle e outros (1998) descobriram que o carregamento de peptídeos nas moléculas de MHC de classe II e a apresentação de antígenos estavam fortemente atrasados. Resultados de outros estudos sugeriram que o produto d gene CHS (omim 606897) é requerido para o destino das proteínas residentes no endossomo para dentro de endossomos multivesiculares posteriores por um mecanismo que envolve os microtúbulos.

[CTLA4, omim 123890 – A CTLA4 é um membro da super-família das imunoglobulinas e é uma molécula co-estimulatória expressada por células T ativadas. A CTLA4 é similar à CD28 (186760) co-estimulatória da célula T, e ambas as moléculas ligam-se a B7-1 (CD80, 112203) e a B7-2 (CD86; 601020) nas células apresentadoras de antígeno. A CTLA4 transmite um sinal inibitório às células T, enquanto a CD28 transmite um sinal estimulatório (Magistrelli e outros, 1999).

Por análise de citometria de fluxo, Kaufmann e outros (2007) mostraram que a expressão da CTLA4 era seletivamente sobre-regulada nas células T CD4 positivas específicas do vírus da imunodeficiência humana de tipo 1, mas não nas células T CD8 positivass ou células T CD4 positivas específicas do citomegalovírus de controle, em todas as categorias de sujeitos infectados por HIV testados exceto aqueles com cargas virais extremamente baixas na ausência de terapia anti-retroviral (controladores de elite). A expressão da CTLA4 correlacionou-se positivamente com a progressão da doença e negativamente com a capacidade das células T positivas em CD4 para expressarem IL2 (omim147680). Quase todas as células T CD4 positivas específicas do HIV de pacientes com doença progressiva co-expressavam a CTLA4 com a PD1 {PDCD1 omim 600244 – Morte Celular Programada - A maioria da células sujeitando-se à morte celular programada requer a ativação transcricional de genes que são essenciais para a morte celular. Ishida e outros (1992) isolaram um cDNA codificando a PD1, uma célula de superfície de membrana da super-família das imunoglobulinas. No camundongo, eles encontraram que a PD1 é fortemente induzida no timo quando um anticorpo anti-CD3 é injetado e um grande número de timócitos é morto}, enquanto somente aproximadamente a metade das células T CD4 positivas específicas do HIV de controladores de elite o faziam. O bloqueio da expressão de CTLA4 ‘in vitro’ aumentou a função das células T CD4 positivas específicas do HIV. Kaufmann e outros (2007) propuseram que essa via imunoregulatória reversível, a qual está seletivamente associada com a disfunção da célula T CD4 positiva, pode ser um alvo imunoterapêutico.]

O antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico desempenha um papel principal na regulação da ativação da célula T. Sua expressão na membrana é altamente regulada pela endocitose e tráfego através da via secretora do lisossomo. A síndrome de Chediak-Higashi é causada por mutações no gene regulador de tráfego lisossômico LYST (gene CHS1). Ela resulta no alvejamento defeituoso da membrana das proteínas presentes em lisossomos secretores, e está associada com uma variedade de características incluindo a síndrome linfoproliferativa com hemofagocitose nos humanos. Camundongos ‘Beige”, o CHS equivalente de murinos, apresenta características similares mas não desenvolve a síndrome linfoproliferativa. Barrat e outros (1999) mostraram que o tráfego intracelular da CTLA4 está diminuído nas células T dos pacientes CHS e resulta em expressão defeituosa dessa molécula na superficie celular. Em contraste, pouco é defeituoso no tráfego da CTLA4 das células T do camundongo ‘beige’, e a expressão da CTLA4 é normal. Eles propuseram que a defeituosa expressão da CTLA4 na superfície das células T CHS está envolvida na geração da doença linfoproliferativa.

OUTRAS CARACTERÍSTICAS

Penne e Prieur (1987) descobriram similaridades morfológicas próximas dos fibroblastos CHS de humanos, gatos, marta e gado. Camundongos homozigotos para o gene ‘beige’ têm uma deficiência seletiva de linfócitos NK (matadores naturais) e uma aumentada suscetibilidade a tumores transplantados. Pacientes com a síndrome homóloga Chediak-Higashi parecem ter o mesmo defeito nas células NK (Roder e outros, 1980). Perou e outros (1997) mostraram que a mutação no alelo beige é o resultado de uma retrotransposição de LINE-1 (omim 151626). [ LINE-1 - 22q11-q12-Aproximadamente 50.000 sequências L1 (Line-1; longo elemento-1 inserido) existem no genoma humano; de 3.000 a 4.000 dessas são de lente total (6,1 quilobases), enquanto as demais são truncadas na ponta 5 final. A Line-1 é um membro do grupo de elementos de transposição chamados retro-transpossons, os quais podem ser transcritos em RNA, transcritos reversamente em cDNA, e então reintegrados como cDNAs para dentro do genoma em nova localidade. A Line-1 é um retro-transposson de classe II; ela não contém longas repetições terminais (LTRs), tem ao menos uma sequência aberta de leitura, e tem uma região rica em A em sua extremidade final 3. O elemento L1 compõe aproximadamente 5% do genoma humano.

Kazazian e Moran (1998) revisaram o elemento móvel humano mestre, o retro-transposson L1. Eles predisseram que novas luzes são aceitáveis para levar a importantes aplicações práticas para esses elementos móveis intrigantes. Eles se referiram a seis insersões de L1 retro-transpostas em adição às duas orinalmente encontradas no rompimento do gene do fator VIII, resultando na hemofilia A: um também estava no fator VIII, sem causar efeitos deletérios (Woods-Samuels e outros, 1989); três estavam no gene da distrofia muscular Duchenne (DMD. 300377); e um estava no gene APC (omim 611731 causador de câncer do cólon (Miki e outros, 1992); e outro estava no gene da globina beta (HBB; omim 141900).

Os longos elementos interpolados são retro-transpossons abundantes nos genomas dos mamíferos que provavelmente transpõe-se por transcrição reversa preparada em sítio alvo (TPRT). Durante a TPRT, a endonuclease da LINE-1 cliva o DNA genômico, libertando um início 3 hidroxil que serve como um iniciador para a transcrição reversa do RNA da LINE-1 pela transcriptase reversa da LINE-1. O cDNA nascente da LINE-1 se junta ao DNA genômico, gerando a marca de ouro estrutural da LINE-1. Morrish e outros (2002) descreveram uma via para a retro-transposição da LINE-1 em células de ovário de ramster chinês (CHO) que atua independentemente da endonuclease mas é dependente da transcriptase reversa. Resultados adicionais sugeriram que a LINE-1 é integrada em lesões do DNA, resultando no reparo do DNA mediado por retro-transpossons nas células dos mamíferos.

Eickbush (2002), comentando sobre o fato de que os elementos LINE-1 podem se inserir em sítios de quebras de fita dupla de DNA, ergueram a questão sobre se eles promovem o processo de reparo ou se tiram vantagem de sítios de iniciação em potencial oferecidos por essas quebras sem contribuir para o reparo. A resposta não foi clara, e Eickbrush (2002) admiraram-se do quão pouco se sabe sobre um mecanismo de inserção que contribui para perto da metade de nosso próprio genoma.]

Penner e Prieur (1987) descobriram uma falta de complementação quando os fibroblastos CHS humanos eram fusionados com fibroblastos CHS de gatos, e também quando os fibroblastos humanos CHS eram fusionados com os fibroblastos CHS de martas. Isso sugeriu que a doença tem a mesma causa nessas três espécies. As células NK também são consideradas terem um papel importante na vigilância contra o desenvolvimento de tumor. Virelizier e Griscelli (1980) demonstraram simultâneamente o defeito nas células NK. Eles não puderam modificar a atividade de NK dos leucócitos CHS por prolongada incubação com interferón ‘in vitro’, ou por administração de interferón in vivo. O transplante de medula óssea, entretanto, restaurou a atividade de NK. Ambos nível e atividade de NK espontâneos e sua ativação ‘in vitro’ foram restauradas. Os neutrófilos matam seus alvos por meio de duas classes distintas de substâncias efetoras : intermediários de oxigênio reativo (ROI) e proteínas microbicidas/citotóxicas.A deficiência em mieloperoxidase (omim 154600) e a doença granulomatosa crônica (omim 306400) são exemplos de produção deficiente de ROI por leucócitos polimorfonucleares.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=214500