*164975 WINGLESS-TYPE MMTV INTEGRATION SITE FAMILY, MEMBER 5A; WNT5A
Alternative titles; symbols
ONCOGENE WNT5A
Gene map locus 3p21-p14
DESCRIÇÃO
Os genes Wnt pertencem a uma família de proto-oncogenes com ao menos 13 membros conhecidos que são expressados em espécies compreendendo da Drosófila ao homem. O nome Wnt denota o relacionamento desta família com a polaridade do segmento do gene ‘wingless’ (sem asas) da Drosófila e com seu ortólogo nos vertebrados, Int1, um proto-oncogene do camundongo (veja 164820). A transcrição dos genes da família Wnt parece ter o desenvolvimento regulado de maneira temporal e espacial precisa. A família Wnt é considerada como uma das três principais famílias de moléculas de sinalização no camundongo, as outras sendo a família relacionada aos fatores de crescimento de fibroblastos (veja 164980) e a família relacionada ao fator beta de transformação do crescimento (TGFB;190180).
CLONAGEM
Usando PCR degenerado e sondagem de biblioteca de cDNA para procurar por genes do camundongo relacionados ao Wnt1, Gavin e outros (1990) identificaram seis novos membros da família dos genes Wnt, incluindo o Wnt5a. Os genes Wnt codificam glicoproteínas supostamente ricas em cisteína de 38 a 43 quilo-dáltons, as quais têm feições típicas de fatores de crescimento secretados: uma sequência hidrofóbica de sinal e 21 resíduos conservados de cisteína cujo espaçamento relativo é mantido. Análises de Northern blor detectaram a expressão do Wnt5a no cérebro, nos pulmões e no coração. Ao menos cinco transcritos distintos de Wnt5a foram observados, os quais Gavin e outros (1990) hipotetizaram fossem devidos à variabilidade do transcrito na iniciação da metionina na extremidade 5 (obs.: o código do tRNA para a metionina é AUG, a mesma sequência que no DNA é ATG, correspondente a iniciação da leitura). A hibridização em sítio detectou um padrão espacial e temporal complexo do Wnt5a no camundongo, incluindo a expressão no desenvolvimento do sistema nervoso central, pernas, processos faciais, e a região posterior do feto.
Clark e outros (1993) clonaram e sequenciaram vários cDNAs sobrepostos codificando aproximadamente 4,1 quilobases do homólogo humano do Wnt5a. A expressão do gene humano, simbolizada WNT5A, foi detectada somente no coração e nos pulmões neonatais. He e outros (1997) mostraram que o frizzled-5 humano (601723) é o receptor para o ligante de Wnt5A.
FUNÇÃO DO GENE
Witze e outros (2008) demonstraram que as respostas agudas ao Wnt5a envolvem o recrutamento de actina, miosina IIB (160742; obs.: a miosina é uma globulina presente no músculo e que possui atividade ATPase; em combinação com actina, forma a actimiosina; a mesma forma os filamentos espessos no músculo), frizzled-3 (606143), e molécula de adesão celular do melanoma (155735, CD146) para dentro de uma estrutura intracelular nas células de linhagem do melanoma. Na presença de um gradiente de quimiocina (graduador de quimiocina), esta polaridade da estrutura receptora de actina-miosina mediada por Wnt acumula-se assimetricamente na periferia da célula onde dispara a contratividade da membrana e o movimento nuclear em direção à retração da membrana. O processo requer o tráfego do endossomo, está associado com corpos multivesiculares, e é regulado por Wnt5a através das pequenas guanosinas trifosfato Rab4 (179511) e RhoB (165370). Assim, Witze e outros (2008) concluíram que os mecanismos autônomos da célula permitem ao Wnt5a controlar a orientação celular, a polaridade, e o movimento direcional em resposta a diferentes sugestões (estímulos conforme as) posições dos gradientes de quimiocinas.
Zhang e outros (2007) acharam que a regulação para menos do Dv1 (DVL1; 601365) aboliu a diferenciação do axônio em neurônios do hipocampo (estrutura complexa e internamente convoluta que forma a bainha do manto cortical do hemisfério cerebral, margeando a fissura coróide do ventrículo lateral...) cultivados de embriões de rato, enquanto a super-expressão do Dv1 resultou em múltipla formação de axônio. Um complexo de PAR3 (PARD3;606745), PAR6 (PARD6A; 607484), e uma proteína quinase C atípica (aPKC), tal como a PKC-zeta (PRKCZ; 176982), é requerida para a diferenciação dendrito-axônio {dendrito é um dos dois processos protoplasmáticos ramificados da célula nervosa (sendo o outro o axônio); uma estrutura arboriforme.}, e Zhang e outros (2007) descobriram que o Dv1 associou-se com Pkc-zeta no cérebro do rato e transfectou células renais embrionárias humanas. A interação do Dv1 com a Pkc-zeta resultou na estabilização e ativação da Pkc-zeta. A expressão negativo-dominante da Pkc-zeta atenuou a múltipla formação do axônio devido à super-expressão do Dv1 nos neurônios, e a super-expressão da Pkc-zeta impediu a perda do axônio devido à regulação para menos do Dv1. O Wnt5a ativou a Pkc-zeta e promoveu a diferenciação do axônio, e a regulação para menos do Dv1 ou a inibição da Pkc-zeta atenuou o efeito do Wnt5a na diferenciação do axônio. Zhang e outros (2007) concluíram que o WNT5A e o DVL promovem a diferenciação do axônio mediada pelo complexo PAR3-PAR6-aPKC.
MAPEAMENTO
Usando uma combinação de Suthern blotting, amplificação por PCR, e hibridização em sítio, Clark e outros (1993) mapearam o gene WNT5A em 3p21-p14.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=164975
Obs.: as duas postagens anteriores têm origem no mesmo site.
sábado, 31 de janeiro de 2009
*603490 WINGLESS-TYPE MMTV INTEGRATION SITE FAMILY, MEMBER 4; WNT4
Gene map locus 1p35
TEXTO
DESCRIÇÃO
A família dos genes WNT consiste de genes estruturalmente relacionados que codificam glicoproteínas secretadas ricas em cisteína que atuam como fatores de sinalização extracelulares. Veja WNT14 (602863).
CLONAGEM
Usando PCR degradado e uma biblioteca de cDNA de sonda para buscar genes do camundongo relacionados ao Wnt1 (164820), Gavin e outros (1990) identificaram seis novos membros da família dos genes Wnt, incluindo Wnt4, Wnt5a(164975), Wnt5b(606361), Wnt6(604663), Wnt7a(601570), e Wnt7b(601967). Eles apresentaram uma homologia na matriz para esses genes e notaram que os 6 genes compartilham entre 50% e 85% de identidade de aminoácidos e contém 83 resíduos de aminoácidos absolutamente conservados, incuindo 21 cisteínas. Análises de Northern blot (RNA) detectaram transcritos de Wnt4 no cérebro e nos pulmões. Gavin e outro (1990) concluíram que os transcritos de 4,7 quilobases e de 1,6 quilobases de Wnt4 eram resultados de uma variabilidade para a iniciação de transcrição na extremidade 5 na metionina e um splicing alternativo que remove 14 aminoácidos, incluindo 5 conservados entre os membros da família.
FUNÇÃO DO GENE
O desenvolvimento dos rins é iniciado pelo crescimento para dentro do botão da uretra derivado dos dutos wolffian para dentro do mesênquima renal embrionário. Em resposta a um sinal da uretra, as células mesenquimais condensam, agregam-se em conjuntos pré-tubulares, e submetem-se à conversão epitelial gerando um túbulo simples. Este então prossegue em mofogênese e é transformado no sistema excretório dos rins, o néfron. Stark e outros (1994) estudaram a expressão de 12 genes Wnt no camundongo por hibridização em sítio e encontraram alta expressão de Wnt4 no mesênquima dos rins e seus derivativos. Os transcritos de Wnt4 foram detectados em células condensadas do mesênquima em ambos os lados da haste da uretra em 11,5 dias após a concepção e estavam no sítio onde as primeiras células pré-tubulares formam agregações. Mais tarde, a expressão foi repetida em novas agregações em formação, bem como em seus derivativos tubulares epiteliais simples. Camundongos carentes de Wnt4 em razão da ruptura direcionada do gene falharam em formar agregações de células pré-tubulares; entretanto, outros aspectos do desenvolvimento mesenquimal e uretral não foram afetados. Stark e outros (1994) concluíram que o Wnt4 parece agir como um auto-indutor da transição do mesênquima para epilélio que dá suporte ao desenvolvimento do nefrônio.
Usando análises de proteção de ribonuclease, Huguet e outros (1994) investigaram a expressão dos genes WNT, incluindo o WNT4, em linhas celulares humanas, assim como nas normais, benignas, e nas malignas do tecido mamário humano. Seus resultados mostraram que somente um sub-grupo de genes WNT são expressados no tecido mamário normal e que diferenças quantitativas na expressão são vistas entre o tecido normal e nos tumores benignos e malignos da mama. Eles detectaram o WNT4 em linhas celulares da mama humana e nos tecidos da mama. Eles observaram que mamas doentes apresentam níveis de expressão de alguns genes WNT diferentes daqueles encontrados na mama normal e formularam a hipótese de que o WNT4 pode estar associado com a proliferação anormal no tecido mamário humano.
Jordan e outros (2001) mostraram que em células testiculares Sertoli e Leydig o Wnt4 sobre-regula Dax1 (300473), um gene conhecido por antagonizar o fator determinante do testículo, Sry (480000). Além disso, eles elucidaram um possível mecanismo para a reversão sexual XY associada com uma duplicação 1p35-p31 incluindo WNT4. A super-expressão do WNT4 levou à sobre-regulação de DAX1, a qual resultou em um fenótipo XY feminino. Assim, o WNT4, um novo gene determinante do sexo, e DAX1 atuam num papel conjunto em ambos o controle do desenvolvimento feminino e o impedimento da formação dos testículos. Essas observações sugeriram que a determinação do sexo nos mamíferos é sensível à dosagem em múltiplas etapas em seu caminho.
Guo e outros (2004) descobriram que vários genes Wnt, incluindo Wnt4, Wnt14, e Wnt16 (60267), eram expressados em padrões sobrepostos e complemetares no desenvolvimento da junta sinovial no camundongo, onde o nível da proteína beta-catenina (CTNNB1; 116806) e a atividade de transcrição eram sobre-regulados. Eles apresentaram evidência indicando que a via de sinalização Wnt/CTNNB1 é necessária e suficiente para induzir as primeiras etapas da formação da junta sinovial. Guo e outros (2004) sugeriram que WNT4, WNT14, e WNT16 podem atuar em papéis redundantes na indução da junta sinovial por sinalização através da via canônica do Wnt mediada por CTNNB1.
MAPEAMENTO
Por fluorescência de hibridização em sítio, Jordan e outros (2001) mapearam o gene WNT4 no cromossomo 1p35, uma localização consistente com os resultados do mapeamento de radiação híbrida. A partir da localização de marcadores na vizinhança conhecidos por estarem localizados no cromossomo 4 do camundongo, eles sugeriram que o Wnt4 do camundongo está licalizado no cromossomo 4.
GENÉTICA MOLECULAR
Em uma mulher de 18 anos, 46, XX com aplasia mulleriana e hiperandrogenismo (158330), Biason-Lauber e outros (2004) identificaram uma mutação hererozigota no gene WNT4 (603490.0001). Os achados sugeriram um papel para o WNT4 no desenvolvimento de manutenção do fenótipo feminino na mulher.
A aberração do cromossomo 1p é comum nos pulmões e em outros cânceres. Garnis e outros (2005) usaram uma ordem (matriz) de cromossomo 1p para perfilar 8 amostras de carcinoma da células escamosas não pequenas dos pulmões pré-invasivas e 12 invasivas. Em seis das oito amostras tumorais pré-invasivas, eles identificaram uma amplificação de 0,4 Megabases contendo o gene WNT4. Nas amostras de tumor invasivo, múltiplas novas alterações de menos de 1 megabase foram identificadas, incluindo 3 alterações que abrigavam genes envolvidos no desenvolvimento do câncer através de ambas as vias de desenvolvimento Wnt e Notch. A expressão ectópica (fora do lugar) de DVL1 (601365), LRP8 (602600), e Notch2 (600275) no tecido maligno nos pulmões deu suporte adicional ao impacto desses dessas alterações genéticas. Garnis e outros (2005) hipotetizaram que a ativação das vias envolvidas no desenvolvimento fetal dos pulmões pode levar à gênese tumoral pela desregulação de células tronco pluripotentes.
Em uma mulher de 19 anos de idade 46,XX com ausência dos derivativos do duto mulleriano e excesso clínico e bioquímido de androgênio, Biason-Lauber e outros (2007) identificaram heterozigosidade para uma mutação sem sentido no gene WNT4 (R83C); 602490.003). [Duto Mulleriano, ou, duto paramesonéfrico, um dos dois tubos embrionários que se estendem ao longo do mesonefro aproximadamente paralelos ao duto mesonéfrico e drenam para a cloaca (em embriões, a cloaca é a câmara revestida de endoderma na qual se esvaziam o intestino posterior e a alantóide {alantóide é uma membrana fetal que se desenvolve no intestino superior (saco vitelino nos humanos); nos humanos é vestigial; nos mamíferos contribui para a formação do cordão umbilical e da placenta; em aves e répteis, permanece logo abaixo da casca porosa do ovo e serve como órgão respiratório}; na mulher, as partes superiores dos dutos formam as tubas uterinas, enquanto as partes inferiores se fundem para formar o útero e parte da vagina; no homem, vestígios dos dutos formam o utrículo prostático e o apêndice do testículo.]
Em uma jovem de 16 anos de idade com hipoplasia uterina, depleção de folículo, e hiperandroginismo, Philibert e outros (2008) identificaram heterosigosidade para uma mutação sem sentido no gene WNT4 (L12P; 603490.0004).
Mandel e outros (2008) descreveram uma nova síndrome autossômica recessiva designada síndrome SERKAL (611812) com base em suas manifestações: reversão do sexo feminino para o masculino e disgenesia (distúrbio no desenvolvimento) renal, adrenal (próximo aos rins) e dos pulmões. Defeitos adicionais no desenvolvimento foram associados. Usando uma abordagem de gene candidato, eles identificaram uma mutação sem sentido homozigota causadora da doença no gene WNT4 (603490.0002). A mutação foi considerada por resultar em marcada redução nos níveis de mRNA de WNT4 in vivo e in vitro e regulou para baixo a inibição da degradação de beta catenina (CTNNB1; 116806) dependente de WNT4. Tomadas juntas com as observações prévias em modelos animais, as observações pontuaram para um papel central da sinalização do WNT4 durante a organogênese nos humanos.
MODELO ANIMAL
No embrião mamífero, os sexos são inicialmente indistiguíveis morfologicamente; os hormônio são requeridos para o desenvolvimento específico do sexo. A substancia inibidora mulleriana (600957) e a testosterona secretada por testes de diferenciação regula a perda do desenvolvimento do duto reprodutivo feminino (mulleriano) ou a promoção do desenvolvimento do duto reprodutivo masculino (wolffian). Vainio e outros (1999) estudaram camundongos homozigotos mutantes em Wnt4 desenvolvidos por Stark e outros em (1994) e observaram que a genitália feminina era masculinizada. Os machos mutantes em Wnt4 eram normais; entretanto, em fêmeas mutantes em Wnt4, o duto mulleriano estava ausente e o duto wolffian tinha continuado a desenvolver-se. O Wnt4, inicialmente requerido em ambos os sexos para a formação do duto mulleriano, parece suprimir o desenvolvimento das células Leydig no desenvolvimento do ovário. Consequentemente, as fêmeas mutantes em Wnt4 ativaram a biossíntese da testosterona fora do lugar. Os ovários das fêmeas mutantes em Wnt4 tinham menos de 10% do número de oocytos de seus irmãos heterozigotos ou de tipo selvagem; assim, o Wnt4 parece sustentar o desenvolvimento do oócito e é crucial para o desenvolvimento sexual feminino.
Usando transplante de epitélio mamário de camundongos sem o Wnt4 gerados por Stark e outros (1994), Brisken e outros (2000) mostraram que o Wnt4 tem um papel essencial no desenvolvimento do tamanho nas glândulas mamárias no início da gravidez. Usando experimentos de reposição de hormônio nos camundongos e células do epitélio mamário primárias do camundongo (MECs) em cultura, Brisken e outros (2000) encontraram que a progesterona induz o Wnt4 nas MECs. Usando experimentos de exerto do epitélio mamário, eles observaram que a progesterona é requerida para expressão aumentada de Wnt4 durante a gravidez. Por hibridização em sítio, eles demonstraram que os mRNAs do receptor de progesterona (PGR; 607311) e do WNT4 localizam-se no compartimento luminal (relativo à luz de um vaso sanguíneo ou outra estrutura tubular) do epitélio ductal, consistente com um modelo no qual a sinalização da progesterona induz a expressão do Wnt4. Brisken e outros (2000) concluíram que a sinalização do Wnt é essencial na mediação da função da progesterona durante a morfogênese da glândula mamária.
Gene map locus 1p35
TEXTO
DESCRIÇÃO
A família dos genes WNT consiste de genes estruturalmente relacionados que codificam glicoproteínas secretadas ricas em cisteína que atuam como fatores de sinalização extracelulares. Veja WNT14 (602863).
CLONAGEM
Usando PCR degradado e uma biblioteca de cDNA de sonda para buscar genes do camundongo relacionados ao Wnt1 (164820), Gavin e outros (1990) identificaram seis novos membros da família dos genes Wnt, incluindo Wnt4, Wnt5a(164975), Wnt5b(606361), Wnt6(604663), Wnt7a(601570), e Wnt7b(601967). Eles apresentaram uma homologia na matriz para esses genes e notaram que os 6 genes compartilham entre 50% e 85% de identidade de aminoácidos e contém 83 resíduos de aminoácidos absolutamente conservados, incuindo 21 cisteínas. Análises de Northern blot (RNA) detectaram transcritos de Wnt4 no cérebro e nos pulmões. Gavin e outro (1990) concluíram que os transcritos de 4,7 quilobases e de 1,6 quilobases de Wnt4 eram resultados de uma variabilidade para a iniciação de transcrição na extremidade 5 na metionina e um splicing alternativo que remove 14 aminoácidos, incluindo 5 conservados entre os membros da família.
FUNÇÃO DO GENE
O desenvolvimento dos rins é iniciado pelo crescimento para dentro do botão da uretra derivado dos dutos wolffian para dentro do mesênquima renal embrionário. Em resposta a um sinal da uretra, as células mesenquimais condensam, agregam-se em conjuntos pré-tubulares, e submetem-se à conversão epitelial gerando um túbulo simples. Este então prossegue em mofogênese e é transformado no sistema excretório dos rins, o néfron. Stark e outros (1994) estudaram a expressão de 12 genes Wnt no camundongo por hibridização em sítio e encontraram alta expressão de Wnt4 no mesênquima dos rins e seus derivativos. Os transcritos de Wnt4 foram detectados em células condensadas do mesênquima em ambos os lados da haste da uretra em 11,5 dias após a concepção e estavam no sítio onde as primeiras células pré-tubulares formam agregações. Mais tarde, a expressão foi repetida em novas agregações em formação, bem como em seus derivativos tubulares epiteliais simples. Camundongos carentes de Wnt4 em razão da ruptura direcionada do gene falharam em formar agregações de células pré-tubulares; entretanto, outros aspectos do desenvolvimento mesenquimal e uretral não foram afetados. Stark e outros (1994) concluíram que o Wnt4 parece agir como um auto-indutor da transição do mesênquima para epilélio que dá suporte ao desenvolvimento do nefrônio.
Usando análises de proteção de ribonuclease, Huguet e outros (1994) investigaram a expressão dos genes WNT, incluindo o WNT4, em linhas celulares humanas, assim como nas normais, benignas, e nas malignas do tecido mamário humano. Seus resultados mostraram que somente um sub-grupo de genes WNT são expressados no tecido mamário normal e que diferenças quantitativas na expressão são vistas entre o tecido normal e nos tumores benignos e malignos da mama. Eles detectaram o WNT4 em linhas celulares da mama humana e nos tecidos da mama. Eles observaram que mamas doentes apresentam níveis de expressão de alguns genes WNT diferentes daqueles encontrados na mama normal e formularam a hipótese de que o WNT4 pode estar associado com a proliferação anormal no tecido mamário humano.
Jordan e outros (2001) mostraram que em células testiculares Sertoli e Leydig o Wnt4 sobre-regula Dax1 (300473), um gene conhecido por antagonizar o fator determinante do testículo, Sry (480000). Além disso, eles elucidaram um possível mecanismo para a reversão sexual XY associada com uma duplicação 1p35-p31 incluindo WNT4. A super-expressão do WNT4 levou à sobre-regulação de DAX1, a qual resultou em um fenótipo XY feminino. Assim, o WNT4, um novo gene determinante do sexo, e DAX1 atuam num papel conjunto em ambos o controle do desenvolvimento feminino e o impedimento da formação dos testículos. Essas observações sugeriram que a determinação do sexo nos mamíferos é sensível à dosagem em múltiplas etapas em seu caminho.
Guo e outros (2004) descobriram que vários genes Wnt, incluindo Wnt4, Wnt14, e Wnt16 (60267), eram expressados em padrões sobrepostos e complemetares no desenvolvimento da junta sinovial no camundongo, onde o nível da proteína beta-catenina (CTNNB1; 116806) e a atividade de transcrição eram sobre-regulados. Eles apresentaram evidência indicando que a via de sinalização Wnt/CTNNB1 é necessária e suficiente para induzir as primeiras etapas da formação da junta sinovial. Guo e outros (2004) sugeriram que WNT4, WNT14, e WNT16 podem atuar em papéis redundantes na indução da junta sinovial por sinalização através da via canônica do Wnt mediada por CTNNB1.
MAPEAMENTO
Por fluorescência de hibridização em sítio, Jordan e outros (2001) mapearam o gene WNT4 no cromossomo 1p35, uma localização consistente com os resultados do mapeamento de radiação híbrida. A partir da localização de marcadores na vizinhança conhecidos por estarem localizados no cromossomo 4 do camundongo, eles sugeriram que o Wnt4 do camundongo está licalizado no cromossomo 4.
GENÉTICA MOLECULAR
Em uma mulher de 18 anos, 46, XX com aplasia mulleriana e hiperandrogenismo (158330), Biason-Lauber e outros (2004) identificaram uma mutação hererozigota no gene WNT4 (603490.0001). Os achados sugeriram um papel para o WNT4 no desenvolvimento de manutenção do fenótipo feminino na mulher.
A aberração do cromossomo 1p é comum nos pulmões e em outros cânceres. Garnis e outros (2005) usaram uma ordem (matriz) de cromossomo 1p para perfilar 8 amostras de carcinoma da células escamosas não pequenas dos pulmões pré-invasivas e 12 invasivas. Em seis das oito amostras tumorais pré-invasivas, eles identificaram uma amplificação de 0,4 Megabases contendo o gene WNT4. Nas amostras de tumor invasivo, múltiplas novas alterações de menos de 1 megabase foram identificadas, incluindo 3 alterações que abrigavam genes envolvidos no desenvolvimento do câncer através de ambas as vias de desenvolvimento Wnt e Notch. A expressão ectópica (fora do lugar) de DVL1 (601365), LRP8 (602600), e Notch2 (600275) no tecido maligno nos pulmões deu suporte adicional ao impacto desses dessas alterações genéticas. Garnis e outros (2005) hipotetizaram que a ativação das vias envolvidas no desenvolvimento fetal dos pulmões pode levar à gênese tumoral pela desregulação de células tronco pluripotentes.
Em uma mulher de 19 anos de idade 46,XX com ausência dos derivativos do duto mulleriano e excesso clínico e bioquímido de androgênio, Biason-Lauber e outros (2007) identificaram heterozigosidade para uma mutação sem sentido no gene WNT4 (R83C); 602490.003). [Duto Mulleriano, ou, duto paramesonéfrico, um dos dois tubos embrionários que se estendem ao longo do mesonefro aproximadamente paralelos ao duto mesonéfrico e drenam para a cloaca (em embriões, a cloaca é a câmara revestida de endoderma na qual se esvaziam o intestino posterior e a alantóide {alantóide é uma membrana fetal que se desenvolve no intestino superior (saco vitelino nos humanos); nos humanos é vestigial; nos mamíferos contribui para a formação do cordão umbilical e da placenta; em aves e répteis, permanece logo abaixo da casca porosa do ovo e serve como órgão respiratório}; na mulher, as partes superiores dos dutos formam as tubas uterinas, enquanto as partes inferiores se fundem para formar o útero e parte da vagina; no homem, vestígios dos dutos formam o utrículo prostático e o apêndice do testículo.]
Em uma jovem de 16 anos de idade com hipoplasia uterina, depleção de folículo, e hiperandroginismo, Philibert e outros (2008) identificaram heterosigosidade para uma mutação sem sentido no gene WNT4 (L12P; 603490.0004).
Mandel e outros (2008) descreveram uma nova síndrome autossômica recessiva designada síndrome SERKAL (611812) com base em suas manifestações: reversão do sexo feminino para o masculino e disgenesia (distúrbio no desenvolvimento) renal, adrenal (próximo aos rins) e dos pulmões. Defeitos adicionais no desenvolvimento foram associados. Usando uma abordagem de gene candidato, eles identificaram uma mutação sem sentido homozigota causadora da doença no gene WNT4 (603490.0002). A mutação foi considerada por resultar em marcada redução nos níveis de mRNA de WNT4 in vivo e in vitro e regulou para baixo a inibição da degradação de beta catenina (CTNNB1; 116806) dependente de WNT4. Tomadas juntas com as observações prévias em modelos animais, as observações pontuaram para um papel central da sinalização do WNT4 durante a organogênese nos humanos.
MODELO ANIMAL
No embrião mamífero, os sexos são inicialmente indistiguíveis morfologicamente; os hormônio são requeridos para o desenvolvimento específico do sexo. A substancia inibidora mulleriana (600957) e a testosterona secretada por testes de diferenciação regula a perda do desenvolvimento do duto reprodutivo feminino (mulleriano) ou a promoção do desenvolvimento do duto reprodutivo masculino (wolffian). Vainio e outros (1999) estudaram camundongos homozigotos mutantes em Wnt4 desenvolvidos por Stark e outros em (1994) e observaram que a genitália feminina era masculinizada. Os machos mutantes em Wnt4 eram normais; entretanto, em fêmeas mutantes em Wnt4, o duto mulleriano estava ausente e o duto wolffian tinha continuado a desenvolver-se. O Wnt4, inicialmente requerido em ambos os sexos para a formação do duto mulleriano, parece suprimir o desenvolvimento das células Leydig no desenvolvimento do ovário. Consequentemente, as fêmeas mutantes em Wnt4 ativaram a biossíntese da testosterona fora do lugar. Os ovários das fêmeas mutantes em Wnt4 tinham menos de 10% do número de oocytos de seus irmãos heterozigotos ou de tipo selvagem; assim, o Wnt4 parece sustentar o desenvolvimento do oócito e é crucial para o desenvolvimento sexual feminino.
Usando transplante de epitélio mamário de camundongos sem o Wnt4 gerados por Stark e outros (1994), Brisken e outros (2000) mostraram que o Wnt4 tem um papel essencial no desenvolvimento do tamanho nas glândulas mamárias no início da gravidez. Usando experimentos de reposição de hormônio nos camundongos e células do epitélio mamário primárias do camundongo (MECs) em cultura, Brisken e outros (2000) encontraram que a progesterona induz o Wnt4 nas MECs. Usando experimentos de exerto do epitélio mamário, eles observaram que a progesterona é requerida para expressão aumentada de Wnt4 durante a gravidez. Por hibridização em sítio, eles demonstraram que os mRNAs do receptor de progesterona (PGR; 607311) e do WNT4 localizam-se no compartimento luminal (relativo à luz de um vaso sanguíneo ou outra estrutura tubular) do epitélio ductal, consistente com um modelo no qual a sinalização da progesterona induz a expressão do Wnt4. Brisken e outros (2000) concluíram que a sinalização do Wnt é essencial na mediação da função da progesterona durante a morfogênese da glândula mamária.
*606361 WINGLESS-TYPE MMTV INTEGRATION SITE FAMILY, MEMBER 5B; WNT5B
Gene map locus 12p13.3
TEXTO
A família de genes WNT consiste de genes estruturalmente relacionados codificadores de moléculas de sinalização que têm sido implicadas na oncogênese em vários processos de desenvolvimento, incluindo a regulação do destino celular e padronização durante a embriogênese. Para informação geral sobre os genes WNT, veja WNT1 (164820).
CLONAGEM
Usando PCR degenerado e biblioteca de cDNA sondando a busca para novos membros da família Wnt no camundongo, Gavin e outros (1990) identificaram o Wnt5b. Análises de Northern blot detectaram a expressão do Wnt5b em todos os tecidos testados, com a exceção do baço adulto. Em hibridização em sítio, detectaram a expressão do Wnt5b em baixos níveis por toda a parte do embrião e do feto de 6,5 a 14,5 dias após a concepção.
Por busca do esboço da sequência do genoma humano para homólogos do Wnt5b do camundongo, Saitoh e Katoh (2001) identificaram o WNT5B. Usando buscas em bases de dados e técnicas de PCR, eles construíram uma sequência de cDNA de WNT5b. O WNT5B codifica uma proteína deduzida em 359 aminoácidos com um peptídio de sinal no terminal N, quatro sítios de glicosilação ligados ao N, e resíduos conservados da família WNT. A proteína WNT5B compartilha 80% de identidade seqüencial com o WNT5A (164975). Usando análises de Northern blot, Saitoh e Katoh (2001) detectaram a expressão de transcritos de WNT5b de 2,8 e 2,4 quilobases em níveis moderados na próstrata adulta e no cérebro fetal e em baixos níveis nos pulmões fetais, rins, e fígado adulto, ovário e pequeno intestino. Usando um PCR de cDNA, os autores também detectaram o WNT5b no câncer gástrico e em linhas de células de teratocarcinoma {tumor epitelial maligno que se origina de um teratoma; teratoma maligno que ocorre mais comumente nos testículos em associação com carcinoma embrionário. Teratoma: neoplasia composta de múltiplos tecidos, incluindo tecidos normalmente não encontrados no órgão do qual se origina. Os teratomas ocorrem mais frequentemente no ovário, onde são habitualmente benignos e formam cistos dermóides; no testículo, onde costumam ser malignos; e raramente em outros locais, especialmente na linha média do corpo.}
ESTRUTURA DO GENE
Saitoh e Katoh (2001) determinaram que o gene WNT5B contém 4 exons e espande-se por 16 quilobases de DNA genômico. Os limites Éxon-íntron estão conservados entre o WNT5B e WNT5A, sugerindo que dois genes podem ter sido gerados por duplicação de um gene ancestral.
FUNÇÃO DO GENE
Tem sido sugerido que a sinalização do WNT PE um importante regulador para a adipogênese ou secreção de insulina e deve estar envolvido na patogênese do diabetes de tipo 2 (125853). Para investigar possíveis papéis dos genes WNT em conferir suscetibilidade ao diabetes de tipo 2, Kanazawa e outros (2004) examinaram a associação dos genes que codificam membros da família WNT com o diabetes de tipo 2 na população japonesa. Um SNP (polimorfismo de único nucleotídeo) no gene WNT5B estava fortemente associado com o diabetes de tipo 2. A expressa do gene WNT5B foi detectável em vários tecidos, incluindo o adiposo, pâncreas, e fígado. Experimentos subseqüentes in vitro identificaram o fato de que a expressão do gene Wnt5b fora aumentada em uma fase inicial da diferenciação do adipócito no camundongo em células 3T3-L1. Além disso, a super-expressão do gene Wnt5b em pré-adipócitos resultou na promoção da adipogênese e no aumento da expressão dos genes dos adipócitos. Os resultados sugeriram que o gene WNT5B pode contribuir para conferir suscetibilidade ao diabetes de tipo 2 e pode estar envolvido na patogênese dessa doença através da regulação da função do adopócito.
MAPEAMENTO
Por análise de sequências, Saitoh e Katoh (2001) mapearam o gene WNT5B no cromossomo 12. Kanazawa e outros (2004) estabeleceram a localização do gene WNT5B como 12p13.3.
Gene map locus 12p13.3
TEXTO
A família de genes WNT consiste de genes estruturalmente relacionados codificadores de moléculas de sinalização que têm sido implicadas na oncogênese em vários processos de desenvolvimento, incluindo a regulação do destino celular e padronização durante a embriogênese. Para informação geral sobre os genes WNT, veja WNT1 (164820).
CLONAGEM
Usando PCR degenerado e biblioteca de cDNA sondando a busca para novos membros da família Wnt no camundongo, Gavin e outros (1990) identificaram o Wnt5b. Análises de Northern blot detectaram a expressão do Wnt5b em todos os tecidos testados, com a exceção do baço adulto. Em hibridização em sítio, detectaram a expressão do Wnt5b em baixos níveis por toda a parte do embrião e do feto de 6,5 a 14,5 dias após a concepção.
Por busca do esboço da sequência do genoma humano para homólogos do Wnt5b do camundongo, Saitoh e Katoh (2001) identificaram o WNT5B. Usando buscas em bases de dados e técnicas de PCR, eles construíram uma sequência de cDNA de WNT5b. O WNT5B codifica uma proteína deduzida em 359 aminoácidos com um peptídio de sinal no terminal N, quatro sítios de glicosilação ligados ao N, e resíduos conservados da família WNT. A proteína WNT5B compartilha 80% de identidade seqüencial com o WNT5A (164975). Usando análises de Northern blot, Saitoh e Katoh (2001) detectaram a expressão de transcritos de WNT5b de 2,8 e 2,4 quilobases em níveis moderados na próstrata adulta e no cérebro fetal e em baixos níveis nos pulmões fetais, rins, e fígado adulto, ovário e pequeno intestino. Usando um PCR de cDNA, os autores também detectaram o WNT5b no câncer gástrico e em linhas de células de teratocarcinoma {tumor epitelial maligno que se origina de um teratoma; teratoma maligno que ocorre mais comumente nos testículos em associação com carcinoma embrionário. Teratoma: neoplasia composta de múltiplos tecidos, incluindo tecidos normalmente não encontrados no órgão do qual se origina. Os teratomas ocorrem mais frequentemente no ovário, onde são habitualmente benignos e formam cistos dermóides; no testículo, onde costumam ser malignos; e raramente em outros locais, especialmente na linha média do corpo.}
ESTRUTURA DO GENE
Saitoh e Katoh (2001) determinaram que o gene WNT5B contém 4 exons e espande-se por 16 quilobases de DNA genômico. Os limites Éxon-íntron estão conservados entre o WNT5B e WNT5A, sugerindo que dois genes podem ter sido gerados por duplicação de um gene ancestral.
FUNÇÃO DO GENE
Tem sido sugerido que a sinalização do WNT PE um importante regulador para a adipogênese ou secreção de insulina e deve estar envolvido na patogênese do diabetes de tipo 2 (125853). Para investigar possíveis papéis dos genes WNT em conferir suscetibilidade ao diabetes de tipo 2, Kanazawa e outros (2004) examinaram a associação dos genes que codificam membros da família WNT com o diabetes de tipo 2 na população japonesa. Um SNP (polimorfismo de único nucleotídeo) no gene WNT5B estava fortemente associado com o diabetes de tipo 2. A expressa do gene WNT5B foi detectável em vários tecidos, incluindo o adiposo, pâncreas, e fígado. Experimentos subseqüentes in vitro identificaram o fato de que a expressão do gene Wnt5b fora aumentada em uma fase inicial da diferenciação do adipócito no camundongo em células 3T3-L1. Além disso, a super-expressão do gene Wnt5b em pré-adipócitos resultou na promoção da adipogênese e no aumento da expressão dos genes dos adipócitos. Os resultados sugeriram que o gene WNT5B pode contribuir para conferir suscetibilidade ao diabetes de tipo 2 e pode estar envolvido na patogênese dessa doença através da regulação da função do adopócito.
MAPEAMENTO
Por análise de sequências, Saitoh e Katoh (2001) mapearam o gene WNT5B no cromossomo 12. Kanazawa e outros (2004) estabeleceram a localização do gene WNT5B como 12p13.3.
segunda-feira, 26 de janeiro de 2009
*173510 CD36 ANTIGEN; CD36
Alternative titles; symbols
LEUKOCYTE DIFFERENTIATION ANTIGEN CD36PLATELET GLYCOPROTEIN IV; GP4GLYCOPROTEIN IIIb; GP3BGP IIIbTHROMBOSPONDIN RECEPTORCOLLAGEN RECEPTOR, PLATELETFATTY ACID TRANSLOCASE; FAT
Gene map locus 7q11.2
TEXTO
DESCRIÇÃO
A glicoproteína IV da plaqueta, alternativamente conhecida como GP IIIb, é imunologicamente relacionada ao conjunto de diferanciação 36, antígeno de diferenciação leucocitário. Esta é a quarta principal (maior) glicoproteína da superfície da plaqueta e serve como um receptor de trombospondina (188060) as plaquetas e em várias linhas celulares. Já que as trombospondinas são proteínas amplamente distribuídas envolvidas em uma variedade de processos adesivos, a GPIV pode ter importantes funções como molécula de adesão celular. Outras glicoproteínas das plaquetas incluem a GPIb (606672), o receptor plaquetário da trombina (176930) e do fator von Willebrand, e o complexo IIb (607759) e GPIIIa (173470), o sítio de ligação para fibrinogênio e fibronectina (134820) nas plaquetas (veja a revisão por Greenwalt e outros, 1992).
CLONAGEM
Tandon e outros (1989) isolaram e caracterizaram a proteína GP IV da plaqueta. Oquendo e outros (1989) relataram o seqüenciamento do cDNA de CD36 o qual codifica uma proteína deduzida em 472 aminoácidos.
FUNÇÃO DO GENE
Tandon e outros (1989) demonstraram que a GP IV é o receptor primário para a adesão das plaquetas ao colágeno. (Veja 120340 para outro tipo de receptor envolvido na adesão da célula ao colágeno.)
Oquendo e outros (1989) descobriram que a expressão de um clone cDNA de CD36 em células COS (de ovário de ramster) ampararam a cito-aderência de eritrócitos parasitados pelo Plasmmodium falciparum. Van Schravendijk e outros (1992) mostraram que eritrócitos humanos normais expressam CD36; assim essa molécula de adesão deve ter um papel biológico em indivíduos normais bem como na patologia da malária falciparum (veja 611162).
Tomiyama e outros (1990) demonstraram que o aloantígeno específico para plaqueta Nak(a) é confundido com GP IV, e notaram que anticorpos contra GP IV podem atuar num papel importante na refratoriedade das transfusões de plaquetas. Savill e outros (1992) descobriram que a CD36, usando a trombospondina como uma ponte molecular com ITGAV (193210), media a remoção por macrófagos de células polimorfonucleares senescentes sucumbindo à apoptose.
Endemann e outros (1993) demonstraram que a CD36 é um receptor fisiológico para lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (LDL). A transfecção [transferência de genes que utiliza a infecção de uma célula por ácido nucléico (como no caso de um retrovírus), resultando em replicação viral subseqüente na célula transfectada.] de um clone de CD36 em células de rins humanas resultou em ligação de específica e alta afinidade dos LDL oxidados, seguida por sua internalização de degradação. Nozaki e outros (1995) descobriram que macrófagos derivados de pacientes com deficiência em CD36 (608404) mostram um decréscimo de 40% na ligação e captura de LDL oxidados.
Griffin e outros (2001) relataram um aumento na eficiência da tradução de mRNA de CD36 mediado por glucose que resultou na expessão aumentada de CD36, e propuseram que uma ligação entre o diabetes e a aterosclerose pode ser indicado por estes achados. A expressão de CD36 foi aumentada em lesões de endarterectomia (endarterectomia é a excisão de depósitos ateromatosos juntamente com o endotélio doente e a túnica média ou a maior parte da túnica média de uma artéria de forma a deixar o revestimento liso, que consiste principalmente na adventícia.) de pacientes com uma história de hiperglicemia. Macrófagos que foram diferenciados de monócitos do sangue periférico humano na presença da altas concentrações de glucose mostraram aumentada expressão da CD36 na superfície celular secundariamente a um aumento na eficiciência da transcrição de mRNA de CD36. Eles obtiveram dados similares de células primárias humanas isoladas de lesões vasculares. Eles concluíram que o aumento na tradução dos transcritos de CD36 em macrófagos sob altas condições de glicose proporciona um mecanismo para acelerada aterosclerose no diabetes.
Hoebe e outros (2005) mostraram no camundongo que a mutação sem sentido induzida por N-etil-N-nitrosouréia (nitrosouréia é um agente alquilante utilizado no tratamento de numerosas neoplasias. Alquila é um radical formado pela retirada de um hidrogênio de um hidrocarboneto alifático.) na CD36 (173510) causa um fenótipo recessivo de imunodeficiência (absorto) no qual os macrófagos são insensíveis ao enantiômero-R(enantiômero é um membro de um par de moléculas que são imagens especulares que não podem sem superpostas; nenhuma das moléculas possui um plano interno em simetria.) de MALP2 (um lipopeptídio bacterial diacilado – dialcilglicerol é um glicerol com duas porções acil esterificadas) e para o ácido lipoteicóico (LTA) [Obs.: LT é abreviatura para leucotrienos, que pode ser seguida por A, C etc, assim como LTA. Wikipédia: leucotrienos são mediadores lipídicos de eicosanóides (substâncias fisiológicamente ativas derivadas do ácido araquidônico, isto é, as prostaglandinas) naturalmente produzidos, os quais podem ser responsáveis pelos efeitos de uma resposta inflamatória. Os leucotrienos usam ambas as sinalizações autócrina (auto-estimulação através da produção celular de um fator e receptor específico para ele) e parácrina (efeitos restritos ao ambiente local) para regular a resposta do corpo. Os leucotrienos são produzidos no corpo a partir de do ácido araquidônico plea enzima lipoxigenase 5. Sua produção pelo corpo é parte de uma resposta complexa que usualmente inclui a produção de histamina.] Ambos MALP2 e LTA são estímulos microbianos dependetes dos TLR’s 2/6. Camundongos homozigotos são hipersuscetíveis à infecção por Staphylococcus aureus. Os macrófagos com CD36 (absortas) rapidamente detectam S-MALP2, lipopeptídeos acilados (com um radical acil) sintéticos, e zimozan (carboidrato proveniente da parede as leveduras que interfere com o complemento), revelando que alguns, mas ao todos os ligantes de TLR2 são dependentes de CD36. Os resultados mostraram que a CD36 é um sensor seletivo e não redundante de diacilglicerírios microbianos que sinalizam através do heterodímero TLR2/6.
Usando uma sonda de RNA de interferência de extensão do genoma em células semelhantes a macrófagos na Drosofila usando Mycobacterium fortuitum (bactéria encontrada no solo e em infecções humanas), Philips e outros (2005) identificaram fatores requeridos para fagocitose geral, bem como aquelas necessárias especificamente para a infecção micobacteriana (micobactérias são bactérias aeróbicas imóveis, resistentes a álcool e ácido, gram-positivas, existem espécies parasitárias e saprófitas, como a micobacteria fortuitum; várias estão associadas a pessoas imunodeprimidas, principalmente aquelas com AIDS). Um fator específico, Peste (Pes), é um membro da família de CD36 requerido para a captura de micobactéria, mas não E.coli ou S. aureus. Além disso, receptores scavenger (de células apoptóticas e lipopoliproteínas) de classe B em mamíferos (SRs) conferiram a captura de bactérias dentro de células não fagocíticas, como SR-B1 (601040) e SR-BII(602257) mediando diferentemente a captura da M.fortuitum, a qual sugere um papel conservado para os SRs de classe B no reconhecimento e imunidade inata.
Usando modelos de trombose em camundongo in vivo, Podrez e outros (2007) demonstraram que a deleção genética da CD36 protege o camundongo da reatividade aumentada da plaqueta associada a hiperlpidemia e do fenótipo pró-trombótico que a acompanha. Glicerofosfolipídios de colina oxidados estruturalmente definidos que servem como ligantes de alta afinidade para CD36 estavam em níveis marcadamente aumentados no plasma de camundongos hiperlipidêmicos e no plasma de humanos com baixos níveis de HDL, foram capazes de ligarem-se às plaquetas por via da CD36 e, em níveis patofisiológicos, promoveram a ativação das plaquetas pela via de CD36. Assim, Podrez e outros (2007) concluíram que as interações das CD36 das plaquetas com lipídios endógenos específicos oxidados atuam num papel crucial nas associações clínicas bem conhecidas entre a dislipidemia, o estresse oxidativo, e um fenótipo pró-trombótico.
ESTRUTURA DO GENE
Armesilla e Vega (1994) demonstraram que o gene de CD36 contém 15 éxons e espande-se por mais de 32 quilobases.
MAPEAMENTO
Fernandez-Ruiz e outros (1993) mapearam o gene humano de CD36 no cromossomo 7q11.2 por hibridização de fluorescência em sítio.
GENÉTICA MOLECULAR
Em plaquetas de quatro dos cinco pacientes japoneses com deficiência da glicoproteína IV das plaquetas de tipo II (608404), Kashiwagi e outros (1993) identificaram uma mutação no gene CD36 (P90S). Em dois pacientes com a deficiência de tipo II da CD36, Kashiwagi e outros (1995) identificaram a mutação P90S em ambos plaquetas e monócitos. Entre 28 pacientes japoneses com a deficiência de tipo I da CD36, Kashiwagi e outros (2001) encontraram que a mutação P90S tem uma freqüência maior que 50%. Nenhum dos quatro sujeitos que produziram isoanticorpos contra CD36 tinham a mutação P90S, sugerindo que esta mutação impede a produção de isoanticorpos contra CD36.
Em pacientes com deficiência em CD36, Hanawa e outros (2002) identificaram mutações em sítio de Splice no gene de CD36.
A CD36 é um receptor principal para eritrócitos infectados com o Plasmodium falcipararum. Aitman e outros (2000) identificaram duas mutações no gene CD36 que foram associadas com aumentada suscetibilidade à malária cerebral severa.
Em 475 pacientes adultos de Thai (Tailândia) com malária P. falciparum, Omi e outros (2003) sondaram por variações no gene de CD36 e examinaram possíveis associações entre os polimorfismos de CD36 e a severidade da malária. Eles identificaram 9 polimorfismos em CD36 com uma frequência de mais de 15% para o alelo menor. Destes, o alelo 14T-C na região a montante do promotor e o alelo 53G-T na região a jusante do promotor estavam significativamente diminuídos em pacientes com malária cerebral em comparação com aqueles com malária média. Análises de desequilíbrio de ligação (LD) entre os 9 polimorfismos comuns revelaram dois blocos com forte desequilíbrio de ligação no gene de CD36; os polimorfismos 14T-C e 53G-T estavam dentro do bloco a montante das 35 quilobases do promotor a montante do éxon 8. Outro polimorfismo, consistindo de 12 repetições TG no íntron 3, foi fortemente associado com a redução do risco para malária cerebral. Omi e outros (2003) demonstraram por amplificação por RT-PCR que este polimorfismo IVS3 (TG) 12 está envolvido na não produção do transcrito variante de CD36 que carece dos éxons 4 e 5. Porque o éxon 5 do gene é conhecido por codificar o domínio de ligação ao ligante para eritrócitos infectados por P.falciparum, o IVS3(TG)12 por si mesmo ou uma variante primária no haplótipo com IVS3(TG)12 pode ser responsável pela proteção da malária cerebral na Tailândia. Resultados deste estudo sugeriram que o mapeamento de desequilíbrios de ligação tem potencial para detecção de uma variante associada à doença com base nos blocos de haplótipos.
Um dos mecanismos genéticos que tem sido encontrados enquanto bases de característica de fenótipo da síndrome de Prader-Willi (PWS;176270) é a dissomia uniparental maternal UPD(15)mat, a qual resulta na ausência da expressão de genes impressos em 15q11-q13, normalmente expressados somente do alelo paterno. Uma distinção característica desta síndrome é a aparentemente fome insaciável que se desenvolve nos primeiros dois anos de idade e resulta em obesidade ameaçadora à vida se o acesso à comida não for controlado. De acordo a identificar a via do gene afetado candidato a jusante na PWS, Horsthemke e outros (2003) desempenharam um estudo da expressão do genoma amplo usando linhas celulares de fibroblastos derivadas de um paciente PWS com mosaicismo somático para upd(15)mat. Como esperado, os níveis de mRNA dos SNRPN (182279) e de NECDIN(602117) expressados paternalmente estavam fortemente reduzidos nas células upd(15)mat. Entre os genes não mapeados em 15q11-q13, a CD36 mostrou a maior mudança (uma redução maior que nove vezes com uma prova e uma maior que 4 vezes num segundo momento de prova).
Webb e outros (2006) desenvolveram um estudo para confirmar os níveis de expressão reduzidos de Cd36 na PWS encontrados por Horsthemke e outros (2003) por investigação das células do sangue de um grande grupo de pessoas com PWS, tanto com a deleção comum do 15q11-q13 quanto com a upd(15)mat. Eles também investigaram se alguma possível mudança nos níveis de expressão de CD36 deveria estar associada com a característica comum das pessoas com PWS, tal como a obesidade. Isso foi experimentado por análises de correlação dentro do grupo PWS e por inclusão de grupos de controle de pessoas sem PWS cujos índices de massa corporal (BMI) alternam de magro para obeso. Eles encontraram que a expressão de CD36 na população não PWS estava inversamente correlacionada com o índice de massa corporal mas essa correlação não se reflete na PWS. A CD36, a qual mapeia em 7q11.2, foi o primeiro gene fora da região 15q11-q13 cujo nível de expressão pareceu estar reduzido nas pessoas com PWS. Baixos níveis de expressão de CD36 em PWS apontaram para um controle anormal de homeostase de lipídios e glucose a qual pode explicar a fome insaciável nestes pacientes.
MODELO ANIMAL
A síndrome da resistência à insulina; o diabetes de tipo II, obesidade, combinada com hiperlipidemia, e hipertensão essencial; são desordens complexas. A determinação das bases genéticas de tais desordens é difícil; veja Reaven (1988), Groop e outros (1989), Reaven e outros (1996), e Aitman e outros (1997). A rata espontaneamente hipertensa (SHR) é resistente à insulina e é um modelo dessas síndromes humanas. O traço quantitativo local (QRLs) para defeitos SHR do metabolismo da glucose e do ácido graxo, hipertrigliceridemia, e de hipertensão mapeia em um único lócus no cromossomo 4 do rato. Aitman e outros (1999) conbinaram o uso de micro-séries de cDNA, mapeamento congênico, e mapeamento de radiação híbrida para identificar um gene SHR defeituoso, CD36 (também conhecido como Fat, já que codifica a translocase de ácido graxo), num pico de ligação para estes traços quantitativos locais. Eles descobriram que o cDNA Cd36 SHR contém múltiplas sequências variantes, causadas por uma recombinação genômica desiqual (desproporcional) de um gene ancestral duplicado. O produto protéico codificado foi indetectável na membrana plasmática dos adipócidos dos SHR.
Camundongos transgênicos expressando Cd36 acima do normal tinham reduzidos os lipídios do sangue. Aitman e outros (1999) concluíram que a deficiência de Cd36 sustenta a resistência à insulina, o metabolismo defeituoso do ácido graxo, e a hipertriglicemia na SHR, e pode ser importante na patogênese das síndromes de resistência à insulina.
Pravenec e outros (1999) desevolveram uma estirpe de rato congênico (relativo a uma raça endogâmica de animais produzida por cruzamento repetido de uma linhagem genética com outra linhagem endogâmica (isogênica) na qual o segmento do cromossomo quatro com a deleção do Cd36 no SHR era recolocado por um segmento correspondente de rato BN normotenso (com pressão arterial normal). Essa reposição induziu uma redução significativa da pressão do sangue sistólica (que ocorre da contração cardíaca dos ventrículos) e melhorou a intolerância à glucose induzida por frutose, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia.
Resultados que pareceram sustentar um papel etiológico de Cd36 na rata expontâneamente hipertensa foram relatados. Entretanto, Gotoda e outros (1999) mostraram que a mutação em Cd36 está ausente nas estirpes originais com SHR, mantidas desde seu desenvolvimento no Japão, e questionaram a relevância etiológica da mutação em Cd36 para a resistência à insulina em SHR. Eles enfatizaram a heterogeneidade genética e fenotípica de SHR que precisa ser considerada quando da investigação deste importante modelo animal.
Pravenec e outros (2001) mostraram que a expressão de Cd36 transgênica na SHR melhora a resistência à insulina e baixa os ácidos graxos do soro. Os resultados proporcionaram evidência direta de que a deficiência em Cd36 pode promover a ação defeituosa de insulina e o metabolismo desordenado do ácido graxo na hipertensão espontânea.
Coburn e outros (2000) descobriram que camundongos nulos em Cd36 reduziram a captura de ácidos graxos iodados análogos no coração, músculo esquelético e tecido adiposo comparados com o camundongo de tipo selvagem. A reduzida captura foi associada com diminuída incorporação de palmitato (sal do ácido palmítico) dentro de triglicérides e mais alta acumulação de palmitato nos diglicérides, o que não pode ser explicado por mudanças nas atividades específicas da cadeia longa da sintetase acil-CoA (veja 604443) e aciltransferase diacilglicerol (DGAT; 604900). Essas atividades foram similares nos camundongos nulos em Cd36 e nos de tipo selvagem. Coburn e outros (2000) concluíram que a CD36 facilita uma grande fração de captura de ácido graxo pelo coração, músculo esquelético, e tecidos adiposos. Importantemente, a deficiência em CD36, mais do que alguns outros defeitos, explica a deficiência na captura do ácido graxo pelo miocárdio observada em humanos.
Em camundongos nulos em Cd36 aos quais foram dadas grandes quantidades de gordura em alimentação forçada por um tubo introduzido diretamente no estômago ou nutrição com dieta altamente gordurosa, Drover e outros (2005) observaram a acumulação de lipídio neutro no intestino próximo, indicando o processamento anormal do lipídio. Usando um modelo de fístula linfática para medir o direcionamento da saída de lipídio, eles otiveram evidência da secreção defeituosa da lipoproteína, a qual sugeriu uma habilidade diminuída dos enterócitos nulos em Cd36 em sintetizar triacilgliceróis eficientemente dos ácidos graxos da dieta no retículo endoplasmático. Também houve lenta remoção de lipoproteínas derivadas do intestino a despeito da atividade normal da lipoproteína lípase (238600). Drover e outros (2005) concluíram que a CD36 é importante para ambas a secreção e remoção de lipoproteínas do intestino.
Laugerette e outros (2005) observaram que a deficiência em CD36 aboliu completamente a preferência por soluções enriquecidas com ácidos graxos de cadeia longa e dietas sólidas encontrada em camundongos de tipo selvagem. Além disso, em camundongos de tipo selvagem e ratos com ligação do esôfago, a deposição de ácidos graxos de cadeia longa insaturados dentro da língua leva a um rápido e sustentado surgimento no fluxo e conteúdo de proteína das secreções pancreatobiliárias. Laugerette e outro (2005) concluíram que a CD36 está envolvida na detecção oral dos ácidos graxos de cadeia longa e sugeriram que uma alteração na percepção lingual da gordura pode estar ligada à desregulação alimentar.
Franke-Fayard e outros (2005) relataram o uso de imagem em tempo real in vivo do sequestro de parasitas da malária em roedores (P.berghei) expressando luciferase. Os estudos mostraram que, em adição aos pulmões, o tecido adiposo contribui significativamente para o seqüestro, que a Cd36 é o principal receptor para P.berghei, embora ortólogos da variante PfEMP1 de superfície no parasita da malária P.falciparum estejam ausentes no parasita do roedor, e que a malária cerebral desenvolva-se em camundongos Cd36-/- ainda que na ausência do seqüestro. Franke-Favard e outros (2005) concluíram que o seqüestro é dissociado da patologia associada à malária, que existem ligantes alternativos do parasita para CD36, e que a imagem in vivo em tempo real do processo parasitário é útil em delinear a base molecular da patologia.
Para identificar genes expressados renalmente que influenciam o risco para hipertensão, Pravenec e outros (2008) integraram análises de traço quantitativo local dos rins com análises de correlação do genoma amplo do perfil de expressão renal e pressão sanguínea em linhagens recombinantes consangüíneas derivadas de rato SHR. Esta estratégia, junto com os estudos de transplante renal em progenitores SHR, de linhagens transgênicas e e congênicas, identificou a expressão deficiente de Cd36 renal, codificando a translocase do ácido graxo, como um fator de risco geneticamente determinado para a hipertensão espontânea.
TRADUÇÃO AMADORÍSTICA
FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=173510
Alternative titles; symbols
LEUKOCYTE DIFFERENTIATION ANTIGEN CD36PLATELET GLYCOPROTEIN IV; GP4GLYCOPROTEIN IIIb; GP3BGP IIIbTHROMBOSPONDIN RECEPTORCOLLAGEN RECEPTOR, PLATELETFATTY ACID TRANSLOCASE; FAT
Gene map locus 7q11.2
TEXTO
DESCRIÇÃO
A glicoproteína IV da plaqueta, alternativamente conhecida como GP IIIb, é imunologicamente relacionada ao conjunto de diferanciação 36, antígeno de diferenciação leucocitário. Esta é a quarta principal (maior) glicoproteína da superfície da plaqueta e serve como um receptor de trombospondina (188060) as plaquetas e em várias linhas celulares. Já que as trombospondinas são proteínas amplamente distribuídas envolvidas em uma variedade de processos adesivos, a GPIV pode ter importantes funções como molécula de adesão celular. Outras glicoproteínas das plaquetas incluem a GPIb (606672), o receptor plaquetário da trombina (176930) e do fator von Willebrand, e o complexo IIb (607759) e GPIIIa (173470), o sítio de ligação para fibrinogênio e fibronectina (134820) nas plaquetas (veja a revisão por Greenwalt e outros, 1992).
CLONAGEM
Tandon e outros (1989) isolaram e caracterizaram a proteína GP IV da plaqueta. Oquendo e outros (1989) relataram o seqüenciamento do cDNA de CD36 o qual codifica uma proteína deduzida em 472 aminoácidos.
FUNÇÃO DO GENE
Tandon e outros (1989) demonstraram que a GP IV é o receptor primário para a adesão das plaquetas ao colágeno. (Veja 120340 para outro tipo de receptor envolvido na adesão da célula ao colágeno.)
Oquendo e outros (1989) descobriram que a expressão de um clone cDNA de CD36 em células COS (de ovário de ramster) ampararam a cito-aderência de eritrócitos parasitados pelo Plasmmodium falciparum. Van Schravendijk e outros (1992) mostraram que eritrócitos humanos normais expressam CD36; assim essa molécula de adesão deve ter um papel biológico em indivíduos normais bem como na patologia da malária falciparum (veja 611162).
Tomiyama e outros (1990) demonstraram que o aloantígeno específico para plaqueta Nak(a) é confundido com GP IV, e notaram que anticorpos contra GP IV podem atuar num papel importante na refratoriedade das transfusões de plaquetas. Savill e outros (1992) descobriram que a CD36, usando a trombospondina como uma ponte molecular com ITGAV (193210), media a remoção por macrófagos de células polimorfonucleares senescentes sucumbindo à apoptose.
Endemann e outros (1993) demonstraram que a CD36 é um receptor fisiológico para lipoproteínas de baixa densidade oxidadas (LDL). A transfecção [transferência de genes que utiliza a infecção de uma célula por ácido nucléico (como no caso de um retrovírus), resultando em replicação viral subseqüente na célula transfectada.] de um clone de CD36 em células de rins humanas resultou em ligação de específica e alta afinidade dos LDL oxidados, seguida por sua internalização de degradação. Nozaki e outros (1995) descobriram que macrófagos derivados de pacientes com deficiência em CD36 (608404) mostram um decréscimo de 40% na ligação e captura de LDL oxidados.
Griffin e outros (2001) relataram um aumento na eficiência da tradução de mRNA de CD36 mediado por glucose que resultou na expessão aumentada de CD36, e propuseram que uma ligação entre o diabetes e a aterosclerose pode ser indicado por estes achados. A expressão de CD36 foi aumentada em lesões de endarterectomia (endarterectomia é a excisão de depósitos ateromatosos juntamente com o endotélio doente e a túnica média ou a maior parte da túnica média de uma artéria de forma a deixar o revestimento liso, que consiste principalmente na adventícia.) de pacientes com uma história de hiperglicemia. Macrófagos que foram diferenciados de monócitos do sangue periférico humano na presença da altas concentrações de glucose mostraram aumentada expressão da CD36 na superfície celular secundariamente a um aumento na eficiciência da transcrição de mRNA de CD36. Eles obtiveram dados similares de células primárias humanas isoladas de lesões vasculares. Eles concluíram que o aumento na tradução dos transcritos de CD36 em macrófagos sob altas condições de glicose proporciona um mecanismo para acelerada aterosclerose no diabetes.
Hoebe e outros (2005) mostraram no camundongo que a mutação sem sentido induzida por N-etil-N-nitrosouréia (nitrosouréia é um agente alquilante utilizado no tratamento de numerosas neoplasias. Alquila é um radical formado pela retirada de um hidrogênio de um hidrocarboneto alifático.) na CD36 (173510) causa um fenótipo recessivo de imunodeficiência (absorto) no qual os macrófagos são insensíveis ao enantiômero-R(enantiômero é um membro de um par de moléculas que são imagens especulares que não podem sem superpostas; nenhuma das moléculas possui um plano interno em simetria.) de MALP2 (um lipopeptídio bacterial diacilado – dialcilglicerol é um glicerol com duas porções acil esterificadas) e para o ácido lipoteicóico (LTA) [Obs.: LT é abreviatura para leucotrienos, que pode ser seguida por A, C etc, assim como LTA. Wikipédia: leucotrienos são mediadores lipídicos de eicosanóides (substâncias fisiológicamente ativas derivadas do ácido araquidônico, isto é, as prostaglandinas) naturalmente produzidos, os quais podem ser responsáveis pelos efeitos de uma resposta inflamatória. Os leucotrienos usam ambas as sinalizações autócrina (auto-estimulação através da produção celular de um fator e receptor específico para ele) e parácrina (efeitos restritos ao ambiente local) para regular a resposta do corpo. Os leucotrienos são produzidos no corpo a partir de do ácido araquidônico plea enzima lipoxigenase 5. Sua produção pelo corpo é parte de uma resposta complexa que usualmente inclui a produção de histamina.] Ambos MALP2 e LTA são estímulos microbianos dependetes dos TLR’s 2/6. Camundongos homozigotos são hipersuscetíveis à infecção por Staphylococcus aureus. Os macrófagos com CD36 (absortas) rapidamente detectam S-MALP2, lipopeptídeos acilados (com um radical acil) sintéticos, e zimozan (carboidrato proveniente da parede as leveduras que interfere com o complemento), revelando que alguns, mas ao todos os ligantes de TLR2 são dependentes de CD36. Os resultados mostraram que a CD36 é um sensor seletivo e não redundante de diacilglicerírios microbianos que sinalizam através do heterodímero TLR2/6.
Usando uma sonda de RNA de interferência de extensão do genoma em células semelhantes a macrófagos na Drosofila usando Mycobacterium fortuitum (bactéria encontrada no solo e em infecções humanas), Philips e outros (2005) identificaram fatores requeridos para fagocitose geral, bem como aquelas necessárias especificamente para a infecção micobacteriana (micobactérias são bactérias aeróbicas imóveis, resistentes a álcool e ácido, gram-positivas, existem espécies parasitárias e saprófitas, como a micobacteria fortuitum; várias estão associadas a pessoas imunodeprimidas, principalmente aquelas com AIDS). Um fator específico, Peste (Pes), é um membro da família de CD36 requerido para a captura de micobactéria, mas não E.coli ou S. aureus. Além disso, receptores scavenger (de células apoptóticas e lipopoliproteínas) de classe B em mamíferos (SRs) conferiram a captura de bactérias dentro de células não fagocíticas, como SR-B1 (601040) e SR-BII(602257) mediando diferentemente a captura da M.fortuitum, a qual sugere um papel conservado para os SRs de classe B no reconhecimento e imunidade inata.
Usando modelos de trombose em camundongo in vivo, Podrez e outros (2007) demonstraram que a deleção genética da CD36 protege o camundongo da reatividade aumentada da plaqueta associada a hiperlpidemia e do fenótipo pró-trombótico que a acompanha. Glicerofosfolipídios de colina oxidados estruturalmente definidos que servem como ligantes de alta afinidade para CD36 estavam em níveis marcadamente aumentados no plasma de camundongos hiperlipidêmicos e no plasma de humanos com baixos níveis de HDL, foram capazes de ligarem-se às plaquetas por via da CD36 e, em níveis patofisiológicos, promoveram a ativação das plaquetas pela via de CD36. Assim, Podrez e outros (2007) concluíram que as interações das CD36 das plaquetas com lipídios endógenos específicos oxidados atuam num papel crucial nas associações clínicas bem conhecidas entre a dislipidemia, o estresse oxidativo, e um fenótipo pró-trombótico.
ESTRUTURA DO GENE
Armesilla e Vega (1994) demonstraram que o gene de CD36 contém 15 éxons e espande-se por mais de 32 quilobases.
MAPEAMENTO
Fernandez-Ruiz e outros (1993) mapearam o gene humano de CD36 no cromossomo 7q11.2 por hibridização de fluorescência em sítio.
GENÉTICA MOLECULAR
Em plaquetas de quatro dos cinco pacientes japoneses com deficiência da glicoproteína IV das plaquetas de tipo II (608404), Kashiwagi e outros (1993) identificaram uma mutação no gene CD36 (P90S). Em dois pacientes com a deficiência de tipo II da CD36, Kashiwagi e outros (1995) identificaram a mutação P90S em ambos plaquetas e monócitos. Entre 28 pacientes japoneses com a deficiência de tipo I da CD36, Kashiwagi e outros (2001) encontraram que a mutação P90S tem uma freqüência maior que 50%. Nenhum dos quatro sujeitos que produziram isoanticorpos contra CD36 tinham a mutação P90S, sugerindo que esta mutação impede a produção de isoanticorpos contra CD36.
Em pacientes com deficiência em CD36, Hanawa e outros (2002) identificaram mutações em sítio de Splice no gene de CD36.
A CD36 é um receptor principal para eritrócitos infectados com o Plasmodium falcipararum. Aitman e outros (2000) identificaram duas mutações no gene CD36 que foram associadas com aumentada suscetibilidade à malária cerebral severa.
Em 475 pacientes adultos de Thai (Tailândia) com malária P. falciparum, Omi e outros (2003) sondaram por variações no gene de CD36 e examinaram possíveis associações entre os polimorfismos de CD36 e a severidade da malária. Eles identificaram 9 polimorfismos em CD36 com uma frequência de mais de 15% para o alelo menor. Destes, o alelo 14T-C na região a montante do promotor e o alelo 53G-T na região a jusante do promotor estavam significativamente diminuídos em pacientes com malária cerebral em comparação com aqueles com malária média. Análises de desequilíbrio de ligação (LD) entre os 9 polimorfismos comuns revelaram dois blocos com forte desequilíbrio de ligação no gene de CD36; os polimorfismos 14T-C e 53G-T estavam dentro do bloco a montante das 35 quilobases do promotor a montante do éxon 8. Outro polimorfismo, consistindo de 12 repetições TG no íntron 3, foi fortemente associado com a redução do risco para malária cerebral. Omi e outros (2003) demonstraram por amplificação por RT-PCR que este polimorfismo IVS3 (TG) 12 está envolvido na não produção do transcrito variante de CD36 que carece dos éxons 4 e 5. Porque o éxon 5 do gene é conhecido por codificar o domínio de ligação ao ligante para eritrócitos infectados por P.falciparum, o IVS3(TG)12 por si mesmo ou uma variante primária no haplótipo com IVS3(TG)12 pode ser responsável pela proteção da malária cerebral na Tailândia. Resultados deste estudo sugeriram que o mapeamento de desequilíbrios de ligação tem potencial para detecção de uma variante associada à doença com base nos blocos de haplótipos.
Um dos mecanismos genéticos que tem sido encontrados enquanto bases de característica de fenótipo da síndrome de Prader-Willi (PWS;176270) é a dissomia uniparental maternal UPD(15)mat, a qual resulta na ausência da expressão de genes impressos em 15q11-q13, normalmente expressados somente do alelo paterno. Uma distinção característica desta síndrome é a aparentemente fome insaciável que se desenvolve nos primeiros dois anos de idade e resulta em obesidade ameaçadora à vida se o acesso à comida não for controlado. De acordo a identificar a via do gene afetado candidato a jusante na PWS, Horsthemke e outros (2003) desempenharam um estudo da expressão do genoma amplo usando linhas celulares de fibroblastos derivadas de um paciente PWS com mosaicismo somático para upd(15)mat. Como esperado, os níveis de mRNA dos SNRPN (182279) e de NECDIN(602117) expressados paternalmente estavam fortemente reduzidos nas células upd(15)mat. Entre os genes não mapeados em 15q11-q13, a CD36 mostrou a maior mudança (uma redução maior que nove vezes com uma prova e uma maior que 4 vezes num segundo momento de prova).
Webb e outros (2006) desenvolveram um estudo para confirmar os níveis de expressão reduzidos de Cd36 na PWS encontrados por Horsthemke e outros (2003) por investigação das células do sangue de um grande grupo de pessoas com PWS, tanto com a deleção comum do 15q11-q13 quanto com a upd(15)mat. Eles também investigaram se alguma possível mudança nos níveis de expressão de CD36 deveria estar associada com a característica comum das pessoas com PWS, tal como a obesidade. Isso foi experimentado por análises de correlação dentro do grupo PWS e por inclusão de grupos de controle de pessoas sem PWS cujos índices de massa corporal (BMI) alternam de magro para obeso. Eles encontraram que a expressão de CD36 na população não PWS estava inversamente correlacionada com o índice de massa corporal mas essa correlação não se reflete na PWS. A CD36, a qual mapeia em 7q11.2, foi o primeiro gene fora da região 15q11-q13 cujo nível de expressão pareceu estar reduzido nas pessoas com PWS. Baixos níveis de expressão de CD36 em PWS apontaram para um controle anormal de homeostase de lipídios e glucose a qual pode explicar a fome insaciável nestes pacientes.
MODELO ANIMAL
A síndrome da resistência à insulina; o diabetes de tipo II, obesidade, combinada com hiperlipidemia, e hipertensão essencial; são desordens complexas. A determinação das bases genéticas de tais desordens é difícil; veja Reaven (1988), Groop e outros (1989), Reaven e outros (1996), e Aitman e outros (1997). A rata espontaneamente hipertensa (SHR) é resistente à insulina e é um modelo dessas síndromes humanas. O traço quantitativo local (QRLs) para defeitos SHR do metabolismo da glucose e do ácido graxo, hipertrigliceridemia, e de hipertensão mapeia em um único lócus no cromossomo 4 do rato. Aitman e outros (1999) conbinaram o uso de micro-séries de cDNA, mapeamento congênico, e mapeamento de radiação híbrida para identificar um gene SHR defeituoso, CD36 (também conhecido como Fat, já que codifica a translocase de ácido graxo), num pico de ligação para estes traços quantitativos locais. Eles descobriram que o cDNA Cd36 SHR contém múltiplas sequências variantes, causadas por uma recombinação genômica desiqual (desproporcional) de um gene ancestral duplicado. O produto protéico codificado foi indetectável na membrana plasmática dos adipócidos dos SHR.
Camundongos transgênicos expressando Cd36 acima do normal tinham reduzidos os lipídios do sangue. Aitman e outros (1999) concluíram que a deficiência de Cd36 sustenta a resistência à insulina, o metabolismo defeituoso do ácido graxo, e a hipertriglicemia na SHR, e pode ser importante na patogênese das síndromes de resistência à insulina.
Pravenec e outros (1999) desevolveram uma estirpe de rato congênico (relativo a uma raça endogâmica de animais produzida por cruzamento repetido de uma linhagem genética com outra linhagem endogâmica (isogênica) na qual o segmento do cromossomo quatro com a deleção do Cd36 no SHR era recolocado por um segmento correspondente de rato BN normotenso (com pressão arterial normal). Essa reposição induziu uma redução significativa da pressão do sangue sistólica (que ocorre da contração cardíaca dos ventrículos) e melhorou a intolerância à glucose induzida por frutose, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia.
Resultados que pareceram sustentar um papel etiológico de Cd36 na rata expontâneamente hipertensa foram relatados. Entretanto, Gotoda e outros (1999) mostraram que a mutação em Cd36 está ausente nas estirpes originais com SHR, mantidas desde seu desenvolvimento no Japão, e questionaram a relevância etiológica da mutação em Cd36 para a resistência à insulina em SHR. Eles enfatizaram a heterogeneidade genética e fenotípica de SHR que precisa ser considerada quando da investigação deste importante modelo animal.
Pravenec e outros (2001) mostraram que a expressão de Cd36 transgênica na SHR melhora a resistência à insulina e baixa os ácidos graxos do soro. Os resultados proporcionaram evidência direta de que a deficiência em Cd36 pode promover a ação defeituosa de insulina e o metabolismo desordenado do ácido graxo na hipertensão espontânea.
Coburn e outros (2000) descobriram que camundongos nulos em Cd36 reduziram a captura de ácidos graxos iodados análogos no coração, músculo esquelético e tecido adiposo comparados com o camundongo de tipo selvagem. A reduzida captura foi associada com diminuída incorporação de palmitato (sal do ácido palmítico) dentro de triglicérides e mais alta acumulação de palmitato nos diglicérides, o que não pode ser explicado por mudanças nas atividades específicas da cadeia longa da sintetase acil-CoA (veja 604443) e aciltransferase diacilglicerol (DGAT; 604900). Essas atividades foram similares nos camundongos nulos em Cd36 e nos de tipo selvagem. Coburn e outros (2000) concluíram que a CD36 facilita uma grande fração de captura de ácido graxo pelo coração, músculo esquelético, e tecidos adiposos. Importantemente, a deficiência em CD36, mais do que alguns outros defeitos, explica a deficiência na captura do ácido graxo pelo miocárdio observada em humanos.
Em camundongos nulos em Cd36 aos quais foram dadas grandes quantidades de gordura em alimentação forçada por um tubo introduzido diretamente no estômago ou nutrição com dieta altamente gordurosa, Drover e outros (2005) observaram a acumulação de lipídio neutro no intestino próximo, indicando o processamento anormal do lipídio. Usando um modelo de fístula linfática para medir o direcionamento da saída de lipídio, eles otiveram evidência da secreção defeituosa da lipoproteína, a qual sugeriu uma habilidade diminuída dos enterócitos nulos em Cd36 em sintetizar triacilgliceróis eficientemente dos ácidos graxos da dieta no retículo endoplasmático. Também houve lenta remoção de lipoproteínas derivadas do intestino a despeito da atividade normal da lipoproteína lípase (238600). Drover e outros (2005) concluíram que a CD36 é importante para ambas a secreção e remoção de lipoproteínas do intestino.
Laugerette e outros (2005) observaram que a deficiência em CD36 aboliu completamente a preferência por soluções enriquecidas com ácidos graxos de cadeia longa e dietas sólidas encontrada em camundongos de tipo selvagem. Além disso, em camundongos de tipo selvagem e ratos com ligação do esôfago, a deposição de ácidos graxos de cadeia longa insaturados dentro da língua leva a um rápido e sustentado surgimento no fluxo e conteúdo de proteína das secreções pancreatobiliárias. Laugerette e outro (2005) concluíram que a CD36 está envolvida na detecção oral dos ácidos graxos de cadeia longa e sugeriram que uma alteração na percepção lingual da gordura pode estar ligada à desregulação alimentar.
Franke-Fayard e outros (2005) relataram o uso de imagem em tempo real in vivo do sequestro de parasitas da malária em roedores (P.berghei) expressando luciferase. Os estudos mostraram que, em adição aos pulmões, o tecido adiposo contribui significativamente para o seqüestro, que a Cd36 é o principal receptor para P.berghei, embora ortólogos da variante PfEMP1 de superfície no parasita da malária P.falciparum estejam ausentes no parasita do roedor, e que a malária cerebral desenvolva-se em camundongos Cd36-/- ainda que na ausência do seqüestro. Franke-Favard e outros (2005) concluíram que o seqüestro é dissociado da patologia associada à malária, que existem ligantes alternativos do parasita para CD36, e que a imagem in vivo em tempo real do processo parasitário é útil em delinear a base molecular da patologia.
Para identificar genes expressados renalmente que influenciam o risco para hipertensão, Pravenec e outros (2008) integraram análises de traço quantitativo local dos rins com análises de correlação do genoma amplo do perfil de expressão renal e pressão sanguínea em linhagens recombinantes consangüíneas derivadas de rato SHR. Esta estratégia, junto com os estudos de transplante renal em progenitores SHR, de linhagens transgênicas e e congênicas, identificou a expressão deficiente de Cd36 renal, codificando a translocase do ácido graxo, como um fator de risco geneticamente determinado para a hipertensão espontânea.
TRADUÇÃO AMADORÍSTICA
FONTE: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=173510
quinta-feira, 22 de janeiro de 2009
*605557 PR DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 16; PRDM16
Alternative titles; symbols
MDS1/EVI1-LIKE GENE 1; MEL1
Gene map locus 1p36.3
TEXTO
CLONAGEM
A síndrome 3q21q26 representa uma translocação recorrente, inversão ou inserção entre as regiões 3q21 e 3q26 e está associada com a síndrome mielodisplásica (MDS) ou aguda leucemia mielóide (AML) (Secker-Walker e outros, 1995). A desordem é frequentemente caracterizada por displasia de três linhagens, em particular a desmegacariocitopoiese, e pobre previsão. Um tipo similar a MDS/AML tem sido relatado com a translocação recorrente t(1;3)(p36;q21) (Moir e outros, 1984; Bloomfield e outros 1985; Welborn e outros, 1987). Perto do ponto de quebra em 1p36.3, Mochizuki e outros (2000) identificaram um gene novo, MEL1, que codifica uma proteína de dedos de zinco que é altamente homóloga a MDS1/EVI1, uma proteína codificada por uma variante de Splice no gene EVI1 [ OMIM 165215: O gene Evi1 murino codifice uma proteína que tem múltiplas repetições de 28 aminoácidos contendo a sequência consenso encontrada em domínios de dedos de zinco de muitas proteínas regulatórias de transcrição. A ativação da expressão do gene Evi1 é frequentemente encontrada nas leucemias mielóides murinas e em linhas de células de leucemia e é devida a inserções retrovirais na região iniciadora do gene na extremidade 5. Para examinar o papel do gene EVI1 nas leucemias humanas, Morixhita e outros (1990) clonaram regiões de lócus humano correspondentes à região codificadora do gene. Usando estas provas (sondas) eles demonstraram que o ene EVI1 mapeia na região 3q24-q28 que é translocada nas leucemias não linfocíticas com uma translocação t(3;5)(q25;q34). Por hibridização em sítio com cromossomos da metáfase de um paciente com uma translocação 3;5, eles descobriram que o gene EVI1 era translocado do cromossomo derivativo 5.] A proteína MEL1 de 1.257 aminoácidos compartilha 56% de identidade em aminoácidos com MDS1/EVI1 e tem uma estrutura de domínios similar. Os primeiros aminoácidos de MEL1 são altamente homólogos ao domínio PR de MDS1 (600049), e o restante da sequência de MEL1 é homóloga a EV1. Seguindo o domínio PR no terminal N, MEL1 tem um domínio de dedos de zinco de ligação a DNA, um domíno rico em prolina, um domínio repressor, um segundo domínio de dedos de zinco de ligação a DNA, e um domínio terminal C acídico. Análises de Northern blot e RT-PCR de várias linhas celulares de leucemia revelaram um transcrito principal de MEL1 com 8 quilobases somente nas células com a translocação t(1;3). Nos tecidos humanos, a RT-PCR mostrou a expressão de MEL1 somente no útero e nos rins do feto. Baseando-se no relacionamento de posição entre os genes de EVI1 e MEL1 em cada translocação, Mochizuki e outros (2000) sugeriram que ambos os genes são transcricionalmente ativados pela translocação da região 3q21 com o gene da riboforina-1 (RPN1: 180470).
Usando PCR, Nishikata e outros (2003) clonaram uma variante de splice de MEL1 codificadora de uma isoforma mais curta que eles designaram MEL1S. Comarada com a lente completa da proteína MEL1 relatada por Mochizuki e outros (2000), a proteína MEL1S foi deduzida em 1.073 aminoácidos carecendo de parte do domínio PR no terminal N. RT-PCR detectou ambos os transcritos nos rins. MEL1 e MEL1S tem massas moleculares aparentes de 170 e 150 quilodáltons, respectivamente, e as leucemias t(1;3) expressavam predominantemente a proteína MEL1S.
FUNÇÃO DO GENE
Nishikata e outros (2003) mostraram que ambos MEL1 e MEL1S ligam-se à mesma sequência consenso que EVI1 in vitro. Relatos de ensaios dos genes revelaram que MEL1S ativou fracamente a transcrição por via de ser domínio de ligação a DNA, enquanto MEL1 não mostrou nem ativação transcricional nem repressão. A sobre-expressão de MEL1S bloqueou a diferenciação granulocítica induzida por GCSF (CSF3; 138970) nas células mielóides murinas dependentes de interleucina 3, mas a MEL1 não pôde bloquear a diferenciação. Nishikata e outros (2003) concluíram que a super-expressão de MEL1S é um fator causal na patgênese da leucemia mielóide.
Usando RT-PCR, Shing e outros (2007) detectaram a super-expressão de transcritos codificando lentes completas de PRDM16 e/ou a isoforma menor de PRDM16 (sPRDM16) em todas as cinco leucemias com rearranjos de 1p36 examinadas comparadas com células CD34 positivas normais. A super-expressão de ambas PRDM16 e sPRDM16 também foi encontrada em um significativo sub-grupo de AMLs com cariótipo normal, mas não nas AMLs com translocações outras que não 1p36. As AMLs com rearranjos de 1p36 tiveram uma prevalência relativamente alta de mutações em p53 (TP53; 191170), e as AMLs com cariótipo normal tiveram uma prevalência de mutações relativamente alta na nucleofosmina (NPM1; 164040), a qual regula TP53. A super-expressão de sPRDM16 na medula óssea do camundongo induziu a AML com total penetração, mas somente na ausência de p53. As leucemias do camundongo foram caracterizadas por anormalidades celulares de múltiplas linhagens e displasia do megacariócito, similar às AMLs humanas com translocações em 1p36 ou mutações em NPM1. A super-expressão de sPRDM16 aumentou a reserva de células tronco hematopoiéticas in vivo e bloqueou a diferenciação mielóide e prolongou a vida das progenitoras in vitro. A perta de p53 aumentou os efeitos das sPRDM16 no número de células tronco e induziu a imortalidade das células progenitoras. Shing e outros (2007) concluíram que a sPRDM16 coopera com a ruptura da via de p53 na indução da leucemia mielóide.
Seale e outros (2008) demonstraram por mapeamento do destino que as células de gordura marrons, mas não as brancas, originadas de precursoras que expressam MYF5 (159990), um gene previamente pensado como expressado somente na linhagem miogênica. Eles também demonstraram que o regulador transcricional PRDM16 controla um interruptor de destino bidirecional da célula entre os mioblastos do esqueleto e as células de gordura marrons. A perda de PRDM16 das precursoras marrons de gordura causa a perda das características da gordura marrom e promove da diferenciação muscular. No mesmo sentido, a expressão ectópica (fora do lugar) de PRDM16 nos mioblastos induziu sua diferenciação em células de gordura marrom. A PRDM16 simula a adipogênese marrom por ligação a PPAR-gama (601487) e ativação de sua função transcricional. Finalmente, gorduras marrons deficientes em Prdm 16 apresentam uma morfologia anormal, reduzida expressão termogênica (de calor), e elevada expressão de genes específicos do músculo. Tomados juntos, Seale e outros (2008) concluíram que a PRDM16 especifica a linhagem de gordura marrom a partir de um progenitor que expressa marcadores de mioblastos e não está envolvida na adipogênese branca.
Tseng e outros (2008) demonstraram que BMP7 (112267) ativa um programa complete da adipogênese marrom, incluindo a indução de reguladores primários do destino da PRMD16 da gordura marrom e da PGC1A (604517), aumentada expressão da proteína 1 não casada marcadora de definição da gordura marrom (UCP1; 113730) e fatores de transcrição adipogênicos PPAR-gama e proteínas de ligação do aumentador /CCAAT (C/EBPs; veja 116897), e indução da biogênese da mitocôndria por via do mitógeno p38 ativador da proteína quinase (MAPK14;600289), e vias dependentes de PGC1.
ESTRUTURA DO GENE
Nishikata e outros (2003) determinaram que o gene PRMD16 contém 17 éxons codificadores e expande-se por 400 quilobases. Os éxons 1 e 2 contêm os sítios de iniciação de transcrição 1 e 2, respectivamente. O éxon 4 contém um códon de iniciação interno para tradução da pequena isoforma de PRDM16.
MAPEAMENTO
Usando peixe, Mochizuki e outros (2000) mapearam o gene PRDM16 no cromossomo 1p36.3.
Alternative titles; symbols
MDS1/EVI1-LIKE GENE 1; MEL1
Gene map locus 1p36.3
TEXTO
CLONAGEM
A síndrome 3q21q26 representa uma translocação recorrente, inversão ou inserção entre as regiões 3q21 e 3q26 e está associada com a síndrome mielodisplásica (MDS) ou aguda leucemia mielóide (AML) (Secker-Walker e outros, 1995). A desordem é frequentemente caracterizada por displasia de três linhagens, em particular a desmegacariocitopoiese, e pobre previsão. Um tipo similar a MDS/AML tem sido relatado com a translocação recorrente t(1;3)(p36;q21) (Moir e outros, 1984; Bloomfield e outros 1985; Welborn e outros, 1987). Perto do ponto de quebra em 1p36.3, Mochizuki e outros (2000) identificaram um gene novo, MEL1, que codifica uma proteína de dedos de zinco que é altamente homóloga a MDS1/EVI1, uma proteína codificada por uma variante de Splice no gene EVI1 [ OMIM 165215: O gene Evi1 murino codifice uma proteína que tem múltiplas repetições de 28 aminoácidos contendo a sequência consenso encontrada em domínios de dedos de zinco de muitas proteínas regulatórias de transcrição. A ativação da expressão do gene Evi1 é frequentemente encontrada nas leucemias mielóides murinas e em linhas de células de leucemia e é devida a inserções retrovirais na região iniciadora do gene na extremidade 5. Para examinar o papel do gene EVI1 nas leucemias humanas, Morixhita e outros (1990) clonaram regiões de lócus humano correspondentes à região codificadora do gene. Usando estas provas (sondas) eles demonstraram que o ene EVI1 mapeia na região 3q24-q28 que é translocada nas leucemias não linfocíticas com uma translocação t(3;5)(q25;q34). Por hibridização em sítio com cromossomos da metáfase de um paciente com uma translocação 3;5, eles descobriram que o gene EVI1 era translocado do cromossomo derivativo 5.] A proteína MEL1 de 1.257 aminoácidos compartilha 56% de identidade em aminoácidos com MDS1/EVI1 e tem uma estrutura de domínios similar. Os primeiros aminoácidos de MEL1 são altamente homólogos ao domínio PR de MDS1 (600049), e o restante da sequência de MEL1 é homóloga a EV1. Seguindo o domínio PR no terminal N, MEL1 tem um domínio de dedos de zinco de ligação a DNA, um domíno rico em prolina, um domínio repressor, um segundo domínio de dedos de zinco de ligação a DNA, e um domínio terminal C acídico. Análises de Northern blot e RT-PCR de várias linhas celulares de leucemia revelaram um transcrito principal de MEL1 com 8 quilobases somente nas células com a translocação t(1;3). Nos tecidos humanos, a RT-PCR mostrou a expressão de MEL1 somente no útero e nos rins do feto. Baseando-se no relacionamento de posição entre os genes de EVI1 e MEL1 em cada translocação, Mochizuki e outros (2000) sugeriram que ambos os genes são transcricionalmente ativados pela translocação da região 3q21 com o gene da riboforina-1 (RPN1: 180470).
Usando PCR, Nishikata e outros (2003) clonaram uma variante de splice de MEL1 codificadora de uma isoforma mais curta que eles designaram MEL1S. Comarada com a lente completa da proteína MEL1 relatada por Mochizuki e outros (2000), a proteína MEL1S foi deduzida em 1.073 aminoácidos carecendo de parte do domínio PR no terminal N. RT-PCR detectou ambos os transcritos nos rins. MEL1 e MEL1S tem massas moleculares aparentes de 170 e 150 quilodáltons, respectivamente, e as leucemias t(1;3) expressavam predominantemente a proteína MEL1S.
FUNÇÃO DO GENE
Nishikata e outros (2003) mostraram que ambos MEL1 e MEL1S ligam-se à mesma sequência consenso que EVI1 in vitro. Relatos de ensaios dos genes revelaram que MEL1S ativou fracamente a transcrição por via de ser domínio de ligação a DNA, enquanto MEL1 não mostrou nem ativação transcricional nem repressão. A sobre-expressão de MEL1S bloqueou a diferenciação granulocítica induzida por GCSF (CSF3; 138970) nas células mielóides murinas dependentes de interleucina 3, mas a MEL1 não pôde bloquear a diferenciação. Nishikata e outros (2003) concluíram que a super-expressão de MEL1S é um fator causal na patgênese da leucemia mielóide.
Usando RT-PCR, Shing e outros (2007) detectaram a super-expressão de transcritos codificando lentes completas de PRDM16 e/ou a isoforma menor de PRDM16 (sPRDM16) em todas as cinco leucemias com rearranjos de 1p36 examinadas comparadas com células CD34 positivas normais. A super-expressão de ambas PRDM16 e sPRDM16 também foi encontrada em um significativo sub-grupo de AMLs com cariótipo normal, mas não nas AMLs com translocações outras que não 1p36. As AMLs com rearranjos de 1p36 tiveram uma prevalência relativamente alta de mutações em p53 (TP53; 191170), e as AMLs com cariótipo normal tiveram uma prevalência de mutações relativamente alta na nucleofosmina (NPM1; 164040), a qual regula TP53. A super-expressão de sPRDM16 na medula óssea do camundongo induziu a AML com total penetração, mas somente na ausência de p53. As leucemias do camundongo foram caracterizadas por anormalidades celulares de múltiplas linhagens e displasia do megacariócito, similar às AMLs humanas com translocações em 1p36 ou mutações em NPM1. A super-expressão de sPRDM16 aumentou a reserva de células tronco hematopoiéticas in vivo e bloqueou a diferenciação mielóide e prolongou a vida das progenitoras in vitro. A perta de p53 aumentou os efeitos das sPRDM16 no número de células tronco e induziu a imortalidade das células progenitoras. Shing e outros (2007) concluíram que a sPRDM16 coopera com a ruptura da via de p53 na indução da leucemia mielóide.
Seale e outros (2008) demonstraram por mapeamento do destino que as células de gordura marrons, mas não as brancas, originadas de precursoras que expressam MYF5 (159990), um gene previamente pensado como expressado somente na linhagem miogênica. Eles também demonstraram que o regulador transcricional PRDM16 controla um interruptor de destino bidirecional da célula entre os mioblastos do esqueleto e as células de gordura marrons. A perda de PRDM16 das precursoras marrons de gordura causa a perda das características da gordura marrom e promove da diferenciação muscular. No mesmo sentido, a expressão ectópica (fora do lugar) de PRDM16 nos mioblastos induziu sua diferenciação em células de gordura marrom. A PRDM16 simula a adipogênese marrom por ligação a PPAR-gama (601487) e ativação de sua função transcricional. Finalmente, gorduras marrons deficientes em Prdm 16 apresentam uma morfologia anormal, reduzida expressão termogênica (de calor), e elevada expressão de genes específicos do músculo. Tomados juntos, Seale e outros (2008) concluíram que a PRDM16 especifica a linhagem de gordura marrom a partir de um progenitor que expressa marcadores de mioblastos e não está envolvida na adipogênese branca.
Tseng e outros (2008) demonstraram que BMP7 (112267) ativa um programa complete da adipogênese marrom, incluindo a indução de reguladores primários do destino da PRMD16 da gordura marrom e da PGC1A (604517), aumentada expressão da proteína 1 não casada marcadora de definição da gordura marrom (UCP1; 113730) e fatores de transcrição adipogênicos PPAR-gama e proteínas de ligação do aumentador /CCAAT (C/EBPs; veja 116897), e indução da biogênese da mitocôndria por via do mitógeno p38 ativador da proteína quinase (MAPK14;600289), e vias dependentes de PGC1.
ESTRUTURA DO GENE
Nishikata e outros (2003) determinaram que o gene PRMD16 contém 17 éxons codificadores e expande-se por 400 quilobases. Os éxons 1 e 2 contêm os sítios de iniciação de transcrição 1 e 2, respectivamente. O éxon 4 contém um códon de iniciação interno para tradução da pequena isoforma de PRDM16.
MAPEAMENTO
Usando peixe, Mochizuki e outros (2000) mapearam o gene PRDM16 no cromossomo 1p36.3.
quarta-feira, 21 de janeiro de 2009
Haplotypes Animation
Haplótipo é um grupo de polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs) em uma única cromátide que estão estatisticamente associados. Pensa-se que essas associações, e a identificação de alguns alelos de um bloco haplótipo, pode identificar sem ambigüidade todos os outros sítios polimórficos nesta região. Tal informação é muito valorizada na investigação de genética por trás de doenças comuns, e é coletada pelo Projeto Internacional HapMap.
O genótipo de um organismo pode não definir unicamente seu haplótipo. Por exemplo, considere um organismo diplóide e dois lócus bi-alélicos no mesmo cromossomo tal como Polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs). O primeiro lócus tem os alelos A e T com três possíveis genótipos AA, AT e TT, o segundo lócus contendo G e C, de novo fornecendo três possíveis genótipos GG, GC e CC. Para um dado indivíduo, três são por isso nove possíveis configurações para os genótipos nesses dois lócus, como mostrado na regra da cestinha de flores e frutos (análise combinatória), a qual mostra possíveis genótipos que um indivíduo pode portar e os correspondentes haplótipos que o resolvem. Para indivíduos que são homozigotos em um ou nos dois lócus, é claro que os haplótipos estão; é somente quando um indivíduo é heterozigoto em ambos os lócus que a fase é ambígua.
Dentro do genoma humano os SNPs ocorrem na razão de 1 para 1000 pares de base (um fragmento de Okasaki tem de mil a dois mil pares de base, logo é uma taxa alta). Pesquisas têm mostrado que rupos de SNPs ocorrem em padrões previsíveis dentro de seções do DNA. Essas seções inerentes de 68 SNPs são chamadas haplótipo. Dentro de uma seção do DNA acredita-se que existam somente de 3 a 5 diferentes haplótipos através da população inteira.
Dados os genótipos de um número de indivíduos, os haplótipos podem ser inferidos por resolução de haplótipo ou técnicas de fase de haplótipo. Esses métodos trabalham por aplicação da observação de que certos haplótipos são comuns em certas regiões genômicas. Por isso, dado um grupo de determinação de haplótipos possível, esse método escolhe aqueles que usam menos haplótipos diferentes no total. A característica desses métodos Vaira; alguns são baseados em abordagens combinatórias (e.G., parsimônia), enquanto outras usam funções de semelhança (probabilidade) baseadas em diferentes modelos e determinações tais como o princípio de Hardy-Weinberg, o modelo a teoria coalescente, ou a filogenia perfeita. Esses modelos são combinados com a otimização de algoritmos tais como o algoritmo de maximização de espectativa (esperança) (EM) ou Cadeia Markov Monte Carlo (MCMC).
http://bioisolutions.blogspot.com/2008/12/haplotypes-animation.html
Haplótipo é um grupo de polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs) em uma única cromátide que estão estatisticamente associados. Pensa-se que essas associações, e a identificação de alguns alelos de um bloco haplótipo, pode identificar sem ambigüidade todos os outros sítios polimórficos nesta região. Tal informação é muito valorizada na investigação de genética por trás de doenças comuns, e é coletada pelo Projeto Internacional HapMap.
O genótipo de um organismo pode não definir unicamente seu haplótipo. Por exemplo, considere um organismo diplóide e dois lócus bi-alélicos no mesmo cromossomo tal como Polimorfismos de único nucleotídeo (SNPs). O primeiro lócus tem os alelos A e T com três possíveis genótipos AA, AT e TT, o segundo lócus contendo G e C, de novo fornecendo três possíveis genótipos GG, GC e CC. Para um dado indivíduo, três são por isso nove possíveis configurações para os genótipos nesses dois lócus, como mostrado na regra da cestinha de flores e frutos (análise combinatória), a qual mostra possíveis genótipos que um indivíduo pode portar e os correspondentes haplótipos que o resolvem. Para indivíduos que são homozigotos em um ou nos dois lócus, é claro que os haplótipos estão; é somente quando um indivíduo é heterozigoto em ambos os lócus que a fase é ambígua.
Dentro do genoma humano os SNPs ocorrem na razão de 1 para 1000 pares de base (um fragmento de Okasaki tem de mil a dois mil pares de base, logo é uma taxa alta). Pesquisas têm mostrado que rupos de SNPs ocorrem em padrões previsíveis dentro de seções do DNA. Essas seções inerentes de 68 SNPs são chamadas haplótipo. Dentro de uma seção do DNA acredita-se que existam somente de 3 a 5 diferentes haplótipos através da população inteira.
Dados os genótipos de um número de indivíduos, os haplótipos podem ser inferidos por resolução de haplótipo ou técnicas de fase de haplótipo. Esses métodos trabalham por aplicação da observação de que certos haplótipos são comuns em certas regiões genômicas. Por isso, dado um grupo de determinação de haplótipos possível, esse método escolhe aqueles que usam menos haplótipos diferentes no total. A característica desses métodos Vaira; alguns são baseados em abordagens combinatórias (e.G., parsimônia), enquanto outras usam funções de semelhança (probabilidade) baseadas em diferentes modelos e determinações tais como o princípio de Hardy-Weinberg, o modelo a teoria coalescente, ou a filogenia perfeita. Esses modelos são combinados com a otimização de algoritmos tais como o algoritmo de maximização de espectativa (esperança) (EM) ou Cadeia Markov Monte Carlo (MCMC).
http://bioisolutions.blogspot.com/2008/12/haplotypes-animation.html
segunda-feira, 19 de janeiro de 2009
%277730 WERNICKE-KORSAKOFF SYNDROME
Alternative titles; symbols
TRANSKETOLASE DEFECTALCOHOL-INDUCED ENCEPHALOPATHY
Gene map locus 3p14.3
Características Clínicas
Coy e outros (1996) notaram que a deficiência em tiamina está associada a duas desordens neurológicas, beribéri e síndrome Wernicke-Korsakoff. A beribéri é causada pela falta de tiamina na dieta e seus sintomas incluem falência do miocárdio, reversível por tratamento com tiamina. A síndrome de Wernicke-Korsakoff é caracterizada por aguda encefalopatia seguida por diminuição da memória de curto prazo. O tratamento breve com altas doses de tiamina estabiliza a doença, ainda que a deficiência em tiamina não seja suficiente para causar a doença.
Características Bioquímicas
Blass e Gibson (1977) descobriram que a transquelotase em fibroblastos de pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff ligou-se ao pirofosfato com menos avidez do que o normal. A anormalidade persistiu através de uma série de passagens em cultura celular na presença de excesso de tiamina e nenhum etanol.
Nixon e outros (1984) estudaram a transquelotase nas células vermelhas através de duas técnicas. Valores Km aparentes para o cofator de tiamina difosfato eram similares para os pacientes e os controle. Entretanto, o enfoque isoelétrico separou a transquelotase das células vermelhas em duas isoenzimas diferentes caracterizadas por valores pI na variação de 6,6 para 9,2. O padrão de isoenzima encontrado em 39 dos 42 pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff estava presente em apenas 8 dos 36 controles.
Usando enfoque isoelétrico de transquelotase de eritrócito para re-examinar padrões da isoenzima nos quais os resultados de Nixon e outros (1984) estavam embasados, Kaufmann e outros (1987) concluíram que o método usado ‘não permite a distinção de variantes da transquelotase, que permitiriam postular um polimorfismo genético...’ Em comparação à sequência da região do código da transquelotase em fibroblastos derivados de dois pacientes com Wernicke-Korsakoff com dois dos controles não alcólatras, Abedinia e outros (1992) não encontraram diferenças.
HERANÇA
Pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff parecem ter um erro congênito no metabolismo que é clinicamente importante somente quando a dieta está inadequada em tiamina. Provavelmente isto significa que a síndrome de Wernicke-Korsakoff é uma desordem recessiva, presumivelmente autossômica recessiva. Dois dos pacientes com a síndrome cujas células foram estudadas por Blass e Gibson (1977) eram mulheres. Mukherjee e outros (1987) confirmaram a observação de Blass e Gibson (1977( em três pacientes com Wernicke-Kosarkoff. Além disso, eles relataram uma anormalidade similar à da transquelotase em homens com alcolismo crônico de uma mesma família e em seus filhos que não tinham nenhuma história de abuso do álcool. Leigh e outros (1981) encontraram uma anomalia da enzima transquelotase em ambos os gêmeos homozigotos: um com a sindrome de Wernicke-Korsakoff e outro ‘normal’. O papel de fatores ambientais na ‘manifestação’ do defeito foi bem demonstrado.
GENÉTICA POPULACIONAL
Estudos de uma família de cristãos anabatistas não alcólatras sugeriram que a anormalidade da transquelotase pose ocorrer em populações não alcólatras e que está presente em ambos os gêneros masculino e feminino. Isso deve ser presumido com uma herança autossômica recessiva. Os europeus são mais vulneráveis a esta síndrome do que os asiáticos (e provavelmente os africanos) ou à mesma dieta deficiente em tiamina. A síndrome é dita por rara em negros americanos.
GENÉTICA MOLECULAR
Na comparação da sequência de nucleotídeos da região do código da transquelotase em fibroblastos derivados de dois pacientes com Wernicke-Korsakoff com aqueles dois controles não alcólatras, Abedinia e outros (1992) não encontraram diferenças.
Uma variante da enzima transquelotase tem sido proposta por estar associada com a síndrome de Wernicke-Korsakoff, entretanto, nenhuma mutação tem sido encontrada no gene da transquelotase clonado desses pacientes (McCool e outros, 1993).
Coy e outros (1996) aventaram a possibilidade de que a variação ligada ao X no gene TKTL1 (300044) seja responsável pela predisposição genética para o desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Kosarkff.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=277730
*300044 TRANSKETOLASE-LIKE 1; TKTL1
Alternative titles; symbols
TRANSKETOLASE 2; TKT2TRANSKETOLASE-RELATED GENE; TKR
Gene map locus Xq28
A transquelotase (TKT) é uma enzima dependente de tiamina que liga a via da pentose fosfato com a via glicolítica. Como parte de uma busca sistemática para genes diferenciadamente expressados, Coy e outros (1996) isolaram um novo gene relacionado à transquelotase, o TKTL1, ao qual eles chamaram TKR. Eles isolaram transcritos codificando proteínas isoformes específicas para tecidos. A comparação com transquelotases conhecidas demonstrou uma deleção específica do TKR mutando o sítio de ligação à tiamina.
MAPEAMENTO
Coy e outros (1996) mapearam o gene TKR entre o gene do pigmento de visão da cor verde (303800) e o gene da proteína 280 de ligação a actina, a filamina (300017) em Xq28.
EVOLUÇÃO
O sequenciamento genômico do gene TKR por Coy e outros (1996) revelou a presença de um pseudo-éxon, bem como a aquisição de um éxon processado por ‘splicing’ para tecidos específicos, comparado ao gene TKT, o qual mapeia em 3p14.3. Coy e outros (1996) especularam que, desde que foi postulado que o genoma do vertebrado surgiu por dois ciclos de tetraploidização de um genoma de cefalocordado, o achado do pseudo-éxon e do éxon submetido a ‘splicing’ puderam refletir a modulação da função de um gene da transquelotase pré-existente por duplicação genética.
GENÉTICA MLECULAR
A enzima variante da transquelotase tem sido proposta por estar associada com a síndrome de Wernicke-Korsakoff (277730); entretanto, nenhuma mutação tem sido encontrada no gene da transquelotase clonado desses pacientes (McCool e outros (1993). Os achados de Coy e outros (1996) ergueram a possibilidade de que a variação no gene TKT ligado ao X possa ser o responsável pela predisposição genética para o desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Korsakoff.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=300044
Alternative titles; symbols
TRANSKETOLASE DEFECTALCOHOL-INDUCED ENCEPHALOPATHY
Gene map locus 3p14.3
Características Clínicas
Coy e outros (1996) notaram que a deficiência em tiamina está associada a duas desordens neurológicas, beribéri e síndrome Wernicke-Korsakoff. A beribéri é causada pela falta de tiamina na dieta e seus sintomas incluem falência do miocárdio, reversível por tratamento com tiamina. A síndrome de Wernicke-Korsakoff é caracterizada por aguda encefalopatia seguida por diminuição da memória de curto prazo. O tratamento breve com altas doses de tiamina estabiliza a doença, ainda que a deficiência em tiamina não seja suficiente para causar a doença.
Características Bioquímicas
Blass e Gibson (1977) descobriram que a transquelotase em fibroblastos de pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff ligou-se ao pirofosfato com menos avidez do que o normal. A anormalidade persistiu através de uma série de passagens em cultura celular na presença de excesso de tiamina e nenhum etanol.
Nixon e outros (1984) estudaram a transquelotase nas células vermelhas através de duas técnicas. Valores Km aparentes para o cofator de tiamina difosfato eram similares para os pacientes e os controle. Entretanto, o enfoque isoelétrico separou a transquelotase das células vermelhas em duas isoenzimas diferentes caracterizadas por valores pI na variação de 6,6 para 9,2. O padrão de isoenzima encontrado em 39 dos 42 pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff estava presente em apenas 8 dos 36 controles.
Usando enfoque isoelétrico de transquelotase de eritrócito para re-examinar padrões da isoenzima nos quais os resultados de Nixon e outros (1984) estavam embasados, Kaufmann e outros (1987) concluíram que o método usado ‘não permite a distinção de variantes da transquelotase, que permitiriam postular um polimorfismo genético...’ Em comparação à sequência da região do código da transquelotase em fibroblastos derivados de dois pacientes com Wernicke-Korsakoff com dois dos controles não alcólatras, Abedinia e outros (1992) não encontraram diferenças.
HERANÇA
Pacientes com a síndrome de Wernicke-Korsakoff parecem ter um erro congênito no metabolismo que é clinicamente importante somente quando a dieta está inadequada em tiamina. Provavelmente isto significa que a síndrome de Wernicke-Korsakoff é uma desordem recessiva, presumivelmente autossômica recessiva. Dois dos pacientes com a síndrome cujas células foram estudadas por Blass e Gibson (1977) eram mulheres. Mukherjee e outros (1987) confirmaram a observação de Blass e Gibson (1977( em três pacientes com Wernicke-Kosarkoff. Além disso, eles relataram uma anormalidade similar à da transquelotase em homens com alcolismo crônico de uma mesma família e em seus filhos que não tinham nenhuma história de abuso do álcool. Leigh e outros (1981) encontraram uma anomalia da enzima transquelotase em ambos os gêmeos homozigotos: um com a sindrome de Wernicke-Korsakoff e outro ‘normal’. O papel de fatores ambientais na ‘manifestação’ do defeito foi bem demonstrado.
GENÉTICA POPULACIONAL
Estudos de uma família de cristãos anabatistas não alcólatras sugeriram que a anormalidade da transquelotase pose ocorrer em populações não alcólatras e que está presente em ambos os gêneros masculino e feminino. Isso deve ser presumido com uma herança autossômica recessiva. Os europeus são mais vulneráveis a esta síndrome do que os asiáticos (e provavelmente os africanos) ou à mesma dieta deficiente em tiamina. A síndrome é dita por rara em negros americanos.
GENÉTICA MOLECULAR
Na comparação da sequência de nucleotídeos da região do código da transquelotase em fibroblastos derivados de dois pacientes com Wernicke-Korsakoff com aqueles dois controles não alcólatras, Abedinia e outros (1992) não encontraram diferenças.
Uma variante da enzima transquelotase tem sido proposta por estar associada com a síndrome de Wernicke-Korsakoff, entretanto, nenhuma mutação tem sido encontrada no gene da transquelotase clonado desses pacientes (McCool e outros, 1993).
Coy e outros (1996) aventaram a possibilidade de que a variação ligada ao X no gene TKTL1 (300044) seja responsável pela predisposição genética para o desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Kosarkff.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=277730
*300044 TRANSKETOLASE-LIKE 1; TKTL1
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TRANSKETOLASE 2; TKT2TRANSKETOLASE-RELATED GENE; TKR
Gene map locus Xq28
A transquelotase (TKT) é uma enzima dependente de tiamina que liga a via da pentose fosfato com a via glicolítica. Como parte de uma busca sistemática para genes diferenciadamente expressados, Coy e outros (1996) isolaram um novo gene relacionado à transquelotase, o TKTL1, ao qual eles chamaram TKR. Eles isolaram transcritos codificando proteínas isoformes específicas para tecidos. A comparação com transquelotases conhecidas demonstrou uma deleção específica do TKR mutando o sítio de ligação à tiamina.
MAPEAMENTO
Coy e outros (1996) mapearam o gene TKR entre o gene do pigmento de visão da cor verde (303800) e o gene da proteína 280 de ligação a actina, a filamina (300017) em Xq28.
EVOLUÇÃO
O sequenciamento genômico do gene TKR por Coy e outros (1996) revelou a presença de um pseudo-éxon, bem como a aquisição de um éxon processado por ‘splicing’ para tecidos específicos, comparado ao gene TKT, o qual mapeia em 3p14.3. Coy e outros (1996) especularam que, desde que foi postulado que o genoma do vertebrado surgiu por dois ciclos de tetraploidização de um genoma de cefalocordado, o achado do pseudo-éxon e do éxon submetido a ‘splicing’ puderam refletir a modulação da função de um gene da transquelotase pré-existente por duplicação genética.
GENÉTICA MLECULAR
A enzima variante da transquelotase tem sido proposta por estar associada com a síndrome de Wernicke-Korsakoff (277730); entretanto, nenhuma mutação tem sido encontrada no gene da transquelotase clonado desses pacientes (McCool e outros (1993). Os achados de Coy e outros (1996) ergueram a possibilidade de que a variação no gene TKT ligado ao X possa ser o responsável pela predisposição genética para o desenvolvimento da síndrome de Wernicke-Korsakoff.
Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=300044
domingo, 18 de janeiro de 2009
LIPOPROTEÍNAS
A lipoproteína é uma reunião que contém ambos proteína e lipídios. Os lipídios ou seus derivados podem ser covalentemente ou não covalentemente ligados às proteínas. Muitas enzimas, transportadores, proteínas estruturais, antígenos, adesinas e toxinas são lipoproteínas. Exemplos incluem as proteínas de alta e baixa densidade as quais capacitam às gorduras serem carregadas na corrente sagüínea, as proteínas transmembrana da mitocôndria e dos cloroplastos, e as lipoproteínas das bactérias.
FUNÇÃO
A função das partículas da lipoproteína é transportar os lipídios (gorduras) ao entorno do corpo no líquido sangüíneo, no qual eles não se dissolveriam normalmente.
Todas as células usam e dependem de gorduras, e para as células animais, o colesterol, enquanto blocos de construção para criar as múltiplas membranas as quais as células usam para ambos o controle do conteúdo de água, elementos internos solúveis em água e para organização de sua estrutura interna e sistema de proteínas enzimáticas.
As partículas de proteína têm grupos hidrofílicos mirados externamente de forma a atrair moléculas de água; isso as torna solúveis em depósitos de água salgada no sangue. Gorduras triglicérides e colesterol são levados internamente, protegidos da água por partículas protéicas.
A interação das proteínas formando a superfície das partículas com enzimas no sangue, com cada uma e com proteínas específicas na superfície das células, determina se os triglicerídios e o colesterol serão adicionados a ou removidos das lipoproteínas de transporte de partículas.
A respeito do desenvolvimento do ateroma e a progressão versus reversão, a matéria chave tem sido sempre os padrões de transporte do colesterol, não a concentração do colesterol em si mesma.
Lipoproteínas transmembrana
Os lipídios são freqüentemente parte do complexo, ainda que eles pareçam não ter atividades catalíticas por eles mesmos. Para isolar lipoproteínas transmembrana das membranas às quais estão associadas, os detergentes são freqüentemente necessários.
Metabolismo
A receptação das lipoproteínas no corpo é referida como metabolismo das lipoproteínas. Este é dividido em duas vias, a exógena e a endógena, dependendo em grande parte em se as lipoproteínas em questão são compostas principalmente de lipídios da dieta (via exógena) ou se são originadas no fígado (endógena).
Via Exógena
A linhagem de células epiteliais do intestino delgado absorvem lipídios da dieta rapidamente. Estes lipídios, incluindo triglicerídios, fosfolipídios e colesterol, são reunidos com a apopoliproteína B-48 dentro dos quilomícons (grandes gotas de lipídios com o,8 a 5 nm de diâmetro; ou lipídio reprocessado e sintetizado no intestino delgado contendo trigliceróis, ésteres do colesterol e várias apopoliproteínas). Esses quilomícrons nascentes são secretados das células epiteliais do intestino para dentro da circulação linfática num processo que depende pesadamente da apopoliproteína B-48. Como eles circulam através dos vasos linfáticos, os quilomícrons nascentes desviam da circulação no fígado e são drenados pela via do duto torácico para dentro da corrente sanguínea.
Na corrente sanguínea, as partículas HDL (lipoproteína de alta densidade) doam as apopoliproteínas C-II e E para quilomícrons nascentes; agora o quilomícron é considerado maduro. Pela via da apopoliproteína C-II, os quilomícrons maduros ativam a lipoproteína lípase (LPL), uma enzima nas células endoteliais que reveste os vasos sanguíneos. A LPL catalisa a reação de hidrólise que libera enfim o glicerol e ácidos graxos dos quilomícrons. O glicerol e os ácidos graxos podem ser absorvidos nos tecidos periféricos, especialmente adiposo e muscular, para energia e estoque.
Os quilomícrons hidrolizados são agora considerados quilomícros remanescentes (resto). Os quilomícrons remanescentes continuam circulando até eles interagirem por via da apopoliproteína E com os receptores de quilomícrons sobrantes, encontrados principalmente no fígado. Essa interação causa a endocitose dos quilomícrons remanescentes, os quais são subsequentemente hidrolisados dentro dos lisossomos. A hidrólise nos lisossomos libera glicerol e ácidos graxos para dentro da célula, os quais podem ser usados para energia e estocados para uso posterior.
Via Endógena
O fígado é uma outra fonte de lipoproteínas, principalmente VLDL. O triglicerol e o colesterol são reunidos com a apopoliproteína B-100 para formar partículas de VLDL. As partículas de VLDL nascentes são liberados para dentro da corrente sanguínea por via de um processo que depende a apopoliproteína B-100.
Como no metabolismo do quilomícron, as apopoliproteínas C-II e E das partículas VLDL são adquiridas de partículas HDL. Uma vez carregadas com as apopoliproteínas C-II e E, a partícula de VLDL nascente é considerada madura.
Novamente como os quilomícrons, as partículas de VLDL circulam e encontram LPL expressados nas células endoteliais. A apopoliproteína C-II ativa o LPL, causando hidrólise das partículas de VLDL e a liberação do glicerol e dos áxidos graxos. Estes produtos podem ser absorvidos pelo sangue pelos tecidos periféricos, principalmente gordurosos e musculares. As partículas de VLDL hidrolisadas são agora chamadas de remanescentes de VLDL ou lipoproteínas de densidade intermediária (IDLs). Os VLDLs remanescentes podem circular e, por via de interação com a apopoliproteína E e do receptor de remanescente, serem absorvidos pelo fígado, ou eles podem ser mais uma vez hidrolisados pela lipase hepática.
A hidrólise pela lipase hepática libera glicerol e ácidos graxos, deixando IDLs remanescentes, chamados lipoproteínas de baixa densidade, as quais contém uma porção relativamente alta de colesterol. O LDL circula e é absorvido pelo fígado e por células periféricas. A ligação dos LDL a seu tecido alvo ocorre através da interação entre o receptor de LDL e a apopoliproteína B-100 ou E na partícula de LDL. A absorção ocorre através de endocitose, e as partículas de LDL internalizadas são hidrolisadas dentro dos lisossomos, liberando lipídios, principalmente o colesterol.
Fonte:
http://bioisolutions.blogspot.com/
Lipoprotein. (2008, December 14). In Wikipedia, The Free Encyclopedia. from http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipoprotein&oldid=257947306
A lipoproteína é uma reunião que contém ambos proteína e lipídios. Os lipídios ou seus derivados podem ser covalentemente ou não covalentemente ligados às proteínas. Muitas enzimas, transportadores, proteínas estruturais, antígenos, adesinas e toxinas são lipoproteínas. Exemplos incluem as proteínas de alta e baixa densidade as quais capacitam às gorduras serem carregadas na corrente sagüínea, as proteínas transmembrana da mitocôndria e dos cloroplastos, e as lipoproteínas das bactérias.
FUNÇÃO
A função das partículas da lipoproteína é transportar os lipídios (gorduras) ao entorno do corpo no líquido sangüíneo, no qual eles não se dissolveriam normalmente.
Todas as células usam e dependem de gorduras, e para as células animais, o colesterol, enquanto blocos de construção para criar as múltiplas membranas as quais as células usam para ambos o controle do conteúdo de água, elementos internos solúveis em água e para organização de sua estrutura interna e sistema de proteínas enzimáticas.
As partículas de proteína têm grupos hidrofílicos mirados externamente de forma a atrair moléculas de água; isso as torna solúveis em depósitos de água salgada no sangue. Gorduras triglicérides e colesterol são levados internamente, protegidos da água por partículas protéicas.
A interação das proteínas formando a superfície das partículas com enzimas no sangue, com cada uma e com proteínas específicas na superfície das células, determina se os triglicerídios e o colesterol serão adicionados a ou removidos das lipoproteínas de transporte de partículas.
A respeito do desenvolvimento do ateroma e a progressão versus reversão, a matéria chave tem sido sempre os padrões de transporte do colesterol, não a concentração do colesterol em si mesma.
Lipoproteínas transmembrana
Os lipídios são freqüentemente parte do complexo, ainda que eles pareçam não ter atividades catalíticas por eles mesmos. Para isolar lipoproteínas transmembrana das membranas às quais estão associadas, os detergentes são freqüentemente necessários.
Metabolismo
A receptação das lipoproteínas no corpo é referida como metabolismo das lipoproteínas. Este é dividido em duas vias, a exógena e a endógena, dependendo em grande parte em se as lipoproteínas em questão são compostas principalmente de lipídios da dieta (via exógena) ou se são originadas no fígado (endógena).
Via Exógena
A linhagem de células epiteliais do intestino delgado absorvem lipídios da dieta rapidamente. Estes lipídios, incluindo triglicerídios, fosfolipídios e colesterol, são reunidos com a apopoliproteína B-48 dentro dos quilomícons (grandes gotas de lipídios com o,8 a 5 nm de diâmetro; ou lipídio reprocessado e sintetizado no intestino delgado contendo trigliceróis, ésteres do colesterol e várias apopoliproteínas). Esses quilomícrons nascentes são secretados das células epiteliais do intestino para dentro da circulação linfática num processo que depende pesadamente da apopoliproteína B-48. Como eles circulam através dos vasos linfáticos, os quilomícrons nascentes desviam da circulação no fígado e são drenados pela via do duto torácico para dentro da corrente sanguínea.
Na corrente sanguínea, as partículas HDL (lipoproteína de alta densidade) doam as apopoliproteínas C-II e E para quilomícrons nascentes; agora o quilomícron é considerado maduro. Pela via da apopoliproteína C-II, os quilomícrons maduros ativam a lipoproteína lípase (LPL), uma enzima nas células endoteliais que reveste os vasos sanguíneos. A LPL catalisa a reação de hidrólise que libera enfim o glicerol e ácidos graxos dos quilomícrons. O glicerol e os ácidos graxos podem ser absorvidos nos tecidos periféricos, especialmente adiposo e muscular, para energia e estoque.
Os quilomícrons hidrolizados são agora considerados quilomícros remanescentes (resto). Os quilomícrons remanescentes continuam circulando até eles interagirem por via da apopoliproteína E com os receptores de quilomícrons sobrantes, encontrados principalmente no fígado. Essa interação causa a endocitose dos quilomícrons remanescentes, os quais são subsequentemente hidrolisados dentro dos lisossomos. A hidrólise nos lisossomos libera glicerol e ácidos graxos para dentro da célula, os quais podem ser usados para energia e estocados para uso posterior.
Via Endógena
O fígado é uma outra fonte de lipoproteínas, principalmente VLDL. O triglicerol e o colesterol são reunidos com a apopoliproteína B-100 para formar partículas de VLDL. As partículas de VLDL nascentes são liberados para dentro da corrente sanguínea por via de um processo que depende a apopoliproteína B-100.
Como no metabolismo do quilomícron, as apopoliproteínas C-II e E das partículas VLDL são adquiridas de partículas HDL. Uma vez carregadas com as apopoliproteínas C-II e E, a partícula de VLDL nascente é considerada madura.
Novamente como os quilomícrons, as partículas de VLDL circulam e encontram LPL expressados nas células endoteliais. A apopoliproteína C-II ativa o LPL, causando hidrólise das partículas de VLDL e a liberação do glicerol e dos áxidos graxos. Estes produtos podem ser absorvidos pelo sangue pelos tecidos periféricos, principalmente gordurosos e musculares. As partículas de VLDL hidrolisadas são agora chamadas de remanescentes de VLDL ou lipoproteínas de densidade intermediária (IDLs). Os VLDLs remanescentes podem circular e, por via de interação com a apopoliproteína E e do receptor de remanescente, serem absorvidos pelo fígado, ou eles podem ser mais uma vez hidrolisados pela lipase hepática.
A hidrólise pela lipase hepática libera glicerol e ácidos graxos, deixando IDLs remanescentes, chamados lipoproteínas de baixa densidade, as quais contém uma porção relativamente alta de colesterol. O LDL circula e é absorvido pelo fígado e por células periféricas. A ligação dos LDL a seu tecido alvo ocorre através da interação entre o receptor de LDL e a apopoliproteína B-100 ou E na partícula de LDL. A absorção ocorre através de endocitose, e as partículas de LDL internalizadas são hidrolisadas dentro dos lisossomos, liberando lipídios, principalmente o colesterol.
Fonte:
http://bioisolutions.blogspot.com/
Lipoprotein. (2008, December 14). In Wikipedia, The Free Encyclopedia. from http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipoprotein&oldid=257947306
sábado, 3 de janeiro de 2009
606672 GLYCOPROTEIN Ib, PLATELET, ALPHA POLYPEPTIDE; GP1BA
Alternative titles; symbols
GP Ib, ALPHA SUBUNITPLATELET GLYCOPROTEIN Ib, ALPHA POLYPEPTIDEGLYCOCALICIN, INCLUDED
Gene map locus 17pter-p12
TEXTO
DESCRIÇÃO
A glicoproteína Ib (GP Ib) é uma glicoproteína da superfície das plaquetas que funciona como um receptor para o fator von willenbrand (VWF). A porção principal do receptor é um heterodímero composto por duas cadeias poli-peptídicas, uma cadeia alfa e outra beta, que estão ligadas por pndes dissulfídicas. O gene GP1BA codifica a sub-unidade alfa. O complexo completo do receptor inclui uma associação não covalente das sub-unidades alfa e beta com a glicoproteína IX (GP9) e a com a glicoproteína V (GP5) da plaqueta.
A subunidade alfa GP Ib é suscetível à clivagem por tripsina ou pela protease calpain dependente de cálcio, dando ascensão a um fragmento solúvel pesadamente glicosilado do terminal N conhecido como glicocalicina. Por rastreamento de uma biblioteca de cDNA humano com anticorpo para glicocalicina, Lopez e outros (1987) isolaram uma sub-unidade potencial alfa de cDNA codificadora de uma proteína com 610 aminoácidos com uma massa molecular da aproximadamente 145 quilo-dáltons. A proteína prevista tem um domínio extra-citoplasmático rico em leucina composto de um motivo de 24 aminoácidos que contém sete leucinas em posições conservadas. O domínio extra-citoplasmático é seguido por um domínio transmembrana de 29 aminoácidos e um domínio de 100 aminoácidos intracelular no final carboxila da molécula. As sub-unidades beta de GP1B, a GP9, e GP5 têm domínios similares ricos em leucina.
MAPEAMENTO
Por hibridização em sítio usando um clone genômico, Wenger e ouros (1989) demonstraram que o gene GP1BA está localizado no cromossomo 17 no braço p terminal – p12.
FUNÇÃO DO GENE
A lligação de GPIb da plaqueta ao fator von Willebrand facilita a adesão inicial da plaqueta ao sub-endotelio vascular após a lesão vascular. A ligação de VWF ao complexo GP Ib também inicializa eventos de sinalização dentro da plaqueta que leva à sua aumentada ativação, à trombose e hemostasia (Lopez e outros, 1998). Michelson e outros (1986) apresentaram evidência de que uma porção das cadeias de oligossacarídeop na glicocalicina contribui para a atividade de ligação do VWF à GP Ib. Harmon e Jamieson (1986) acharam que GP Ib era um receptor de trombina, e que a glicocalicina era o sítio de ligação da trombina. Michelson e outros (1988) mostraram que existe uma grande acumulação de GP Ib dentro da plaqueta.
Andrews e Fox (1992) notaram que o complexo GP Ib é um sítio principal para fixação do esqueleto da membrana da plaqueta à membrana plasmática, mediada pela interação da proteína de ligação à actina com o complexo receptor. Eles mostraram que a região entre a thr536 (treonina 536) e a phe568 (fenilalanina 568) do domínio citoplasmático da sub-unidade alfa participa na interação.
Steinberg e outros (1987) mediram a concentração de glicocalicina no plasma, como um apoio para a classificação da trombocitopenia; os valores foram baixos em situações de supressão da medula óssea e normais e elevados quando havia rotatividade acelerada de plaquetas. Beer e outros (1994) também sugeriram que a glicocalicina é um marcador útil para as plaquetas em certas doenças.
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Estrutura em Cristal
Huizinga e outros (2002) apresentaram a estrutura em cristal do domínio amino-terminal de GP1BA e seu complexo com o domínio A1do VWF. No complexo, a GP1BA enrola-se em torno de um lado do domínio A1, proporcionando duas áreas de contato em ponte para uma área de interação de cargas solvatadas (solvatação é uma combinação não covalente ou facilmente reversível de um solvente com um soluto ou de um meio de dispersão com a fase dispersa; se o solvente for água, a solvatação é denominada hidratação. A solvatação altera o tamanho dos íons, assim, o Na+ é muito maior na água do que no cloreto de sódio). As estruturas explicam os efeitos das mutações de ganho de função relacionadas com desordens de sangramento e proporcionam um modelo para ativação induzida por deformações.
Celikel e outros (2003) determinaram que a estrutura a GP1BA da plaqueta liga-se à trombina em resolução de 2,3 angstrons e definiram dois sítios que ligam-se aos sítios externos II e I de duas moléculas distintas de trombina alfa, respectivamente. A ocupação (a posse dos sítios de ) GP1BA pode ser seqüencial, assim como o sítio de ligação ao sítio externo I da trombina alfa parece ser enigmático no receptor não ocupado, mas exposto quando a primeira molécula de trombina está ligada através do sítio externo II. Celikel e outros (2003) sugeriram que essas interações podem modular a função da trombina alfa por mediação dos conjuntos GP1BA e clivagem dos receptores de ativador de protease, os quais promovem a ativação da plaqueta, enquanto limitantes ao fibrinogênio no coágulo através do bloqueio do sítio externo I.
Dumas e outros (2003) determinaram independentemente q estrutura em cristal do complexo GP1BA-trombina em resolução de 2,6 angstrons. Eles encontraram que a treliça de cristal, o arranjo transitório dos complexos GP1BA-trombina espelham um andaime que poderia servir como força de direção para adesão firme de plaquetas.
GENÉTICA MOLECULAR
Polimorfismos
Por SDS-PAGR, Moroi e outros 91984) estudaram a GP Ib de 131 sujeitos Japoneses e identificaram quatro ligeiramente diferentes espécies de GP Ib correspondendo a diferentes massas moleculares. Na suposição de um sistema de 4 alelos, as freqüências calculadas do gene foram: A, 0,073; B 0,011; C, 0,561; e D, 0,355. As plaquetas dos diferentes fenóripos de GP Ib mostraram as mesmas propriedades funcionais. Além disso, nenhum indivíduo tinha mais de dois tipos; as quantidades relativas de duas bandas em SDS-PAGE eram iguais em cada pessoa; o fenótipo foi consistente em múltiplos testes e os fenótipos de crianças estavam consistentes com aqueles de seus parentes: e.G. os parentes de uma pessoa com o fenótipo raro BC eram CC e BD.
Os polimorfismos descritos no gene GP1BA incluem o polimorfismo Kozak T/C na posição -5, o número variável de repetições em tandem (seguidas repetidamente), e o polimorfismo de treonina 145 para metiodina (este aminoácido corresponde ao código de inicialização da transcrição genética ATG, em DNA e AUG em RNA).
O alo-antígeno Sib(a) específico para plaquetas, localizado dentro da sub-unidade alfa de GP Ib, está envolvido na patogênse da refractariedade da transfusão de plaquetas (não adianta fazer infusão). Murata e outros (1992) identificaram um dimorfismo Treonina/metionina na posição 145 da sequencia alfa de GP Ib e determinaram que o antígeno Sib(a) corresponde à molécula que contém metionina na posição 145. Os códons dialélicos foram detectados por análises de enzimas de restrição de fragmentos de DNA genômico amplificado do gene GP1BA. Em aproximadamente 61 doadores de sangue saldáveis, as freqüências do alelo eram de 98% e 11% para os códons com treonina 145 e metionina 145, respectivamente. Uma correlação positiva existia entre a reatividade da plaqueta com o anticorpo anti-Sib(a) e a presença do alelo codificador da metionina 145. Os achados proporcionam métodos úteis na transfusão medicinal para emparelhar doador e receptador de plaquetas. Baker e outros (2001) referiram-se ao polimorfismo treonina 145 como um antígeno 2a da plaqueta (HPA-2a) e metionina 145 como HPA-2b.
O polimorfismo T/C na posição 5 a partir do códon iniciador ATG do gene GA1BA foi noticiado primeiro por Kaski e outros (1996) e está localizado dentro da sequencia consenso de nucleotídeos Kozak. A presença de uma citosina (C) nesta posição aumenta significativamente a expressão de superfície do complexo GP Ib/V/IX (Afshar-Kharghan e outros). Este resultado propiciou Ishida e outros (2000) a examinarem a presença da sequência Kozak no polimorfismo de GP1BA em populações na Ásia e a determinarem se este polimorfismo tem um papel na doença coronariana arterial. A freqüência da citosina foi 0,283 e 2,219 nas populações Japonesa e Coreana, respectivamente. O alelo C é ligado com o antígeno 2a da plaqueta humana e tipos menores de variação no número das repetições em tandem (VNTR). Nenhuma associação foi observada entre estes alelos e a doença coronariana arterial.
Baker e outros (2001) notaram que as plaquetas são centrais para o processo de trombose arterial no derrame isquêmico e que a trombose é iniciada pela interação do VWF com a GP Ib. Eles estudaram se os polimorfismos de GP1BA são genes candidatos em qualquer caso de primeiro derrame isquêmico. A freqüência (22,8%) de heterozigotis T/C na população caucasiana australiana estudada foi similar à de outras populações. O genótipo heterozigoto estava elevado no grupo com derrame (32,2%) e o risco relativo aumentado ainda estava aparente após o ajuste dos fatores de risco cardiovascular convencionais tas como hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, fumo e eventos vasculares prévios. Os homozigotos CC eram incomuns e o estudo não tinha poder para examinar o papel do genótipo CC sozinho. Os autores hipotetizaram que o polimorfismo Kozak influencia a patogênese do derrame isquêmico pois o alelo C aumenta o nível da glicoproteína GP Ib-alfa na superfície da plaqueta.
Em pacientes com síndrome autossômica recessiva de Bernard-Soulier, Ware e outros (1990) identificaram uma mutação sem sentido homozigótica no gene GP1BA. Em uma família de caucasianos na qual cinco membros em duas gerações foram afetados com uma forma autossômica dominante da síndrome de Bernard-Soulier, Miller e outros (1992) identificaram uma mutação heterozigótica no gene GP1BA.
A doença de von Willembrand de tipo plaquetária (existem duas formas, uma impede a ligação do vWf com a plaqueta, a outra impede a ligação com FVIII), é uma desordem de sangramento autossômica dominante caracterizada pela anomalia de aumentada ligação ao fator von Willebrand pelas plaquetas dos pacientes. Em sete membros afetados de uma família com pseudo vWD, Miller e outros (1991) identificaram uma mutação heterozigota no gene GP1BA.
MODELO ANIMAL
Bergmeier e outros (2006) geraram um camundongo expressando GP1BA no qual o domínio extracelular foi substituído por aquele do receptor de IL4 humano (IL4R 147781). A adesão da plaqueta ao mesentério das artérias tratado com clorido de ferro foi virtualmente ausente nos camundongos transgênicos em comparação com a ávida adesão nos camundongos de tipo selvagem, e resultou em completa inibição da formação do trombo arterial. Quando infundida em camundongos de tipo selvagem, as plaquetas transgênicas IL4R/Gp1ba ou as plaquetas selvagens carentes do domínio terminal N de 45 quilo-dáltons da Gp1ba falharam em incorporar-se dentro dos trombos arteriais crescentes, ainda que as plaquetas fossem ativadas antes da infusão. Bergmeier e outros (2006) concluíram que a GP1BA é requerida para o recrutamento das plaquetas para ambos o sub-endotélio exposto e o trombo sob as condições do fluxo arterial e que isso contribui para a trombose arterial por mecanismos de adesão independentes da ligação ao VWF.
Fonte : OMIM
Tradução de caráter amadorístico.
Peptídios sintéticos do motivo de consenso do laço V3 com uma potente atividade anti-HIV inibe a interação vWF-GPIb mediada por ristocetina
O motivo consensual do laço V3 Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile (HIV-1 IIIB), inibe a interação do HIV com linfócitos CD4 positivos. Recentemtente, ambos peptídios ricos em prolina e peptídios contendo laçoes com prolina-glicina (volta beta) formam complexo com dímeros de ristocetina. Esses peptídios interagem com as glicoproteínas das membranas (GP) Ib das plaquetas carregadas com ristocetina e atuam como inibidores da interação fator von Willembrand (vWF)-GPIb por impedirem a formação subsequente de pondes de dímeros de ristocetina. A sequencia Pro-Gly também está presente no motivo de consenso do laço V3 Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile (HIV-1 IIIB). Nessa reportagem, nós avaliamos o efeito do peptídio HIV-1 IIIB na ligação do vWF a GPIb. Este peptídio só inibiu a ligação de vWF a GPIb como também a agregação das plaquetas na presença de ristocetina enquanto não teve efeito nas interações de vWF com as plaquetas mediadas por botrocetina. O peptídio inibiu a ligação do anticorpo monoclonal anti-vWF (RG-46) ao vWF imobilizado. Além disso, a ristocetina inibiu a ligação do peptídio HIV-1IIIB ao peptídio receptor de quimiocina CXC-4 (CXCR-4) . Esses resultados indicam que a ristocetina pode prevenir a infecção por HIV e poderia ser útil como uma ferramenta para a compreensão do mecanismo do tropismo tecidual do HIV e infecção.
PMID: 9392827 [PubMed - indexed for MEDLINE]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez
Alternative titles; symbols
GP Ib, ALPHA SUBUNITPLATELET GLYCOPROTEIN Ib, ALPHA POLYPEPTIDEGLYCOCALICIN, INCLUDED
Gene map locus 17pter-p12
TEXTO
DESCRIÇÃO
A glicoproteína Ib (GP Ib) é uma glicoproteína da superfície das plaquetas que funciona como um receptor para o fator von willenbrand (VWF). A porção principal do receptor é um heterodímero composto por duas cadeias poli-peptídicas, uma cadeia alfa e outra beta, que estão ligadas por pndes dissulfídicas. O gene GP1BA codifica a sub-unidade alfa. O complexo completo do receptor inclui uma associação não covalente das sub-unidades alfa e beta com a glicoproteína IX (GP9) e a com a glicoproteína V (GP5) da plaqueta.
A subunidade alfa GP Ib é suscetível à clivagem por tripsina ou pela protease calpain dependente de cálcio, dando ascensão a um fragmento solúvel pesadamente glicosilado do terminal N conhecido como glicocalicina. Por rastreamento de uma biblioteca de cDNA humano com anticorpo para glicocalicina, Lopez e outros (1987) isolaram uma sub-unidade potencial alfa de cDNA codificadora de uma proteína com 610 aminoácidos com uma massa molecular da aproximadamente 145 quilo-dáltons. A proteína prevista tem um domínio extra-citoplasmático rico em leucina composto de um motivo de 24 aminoácidos que contém sete leucinas em posições conservadas. O domínio extra-citoplasmático é seguido por um domínio transmembrana de 29 aminoácidos e um domínio de 100 aminoácidos intracelular no final carboxila da molécula. As sub-unidades beta de GP1B, a GP9, e GP5 têm domínios similares ricos em leucina.
MAPEAMENTO
Por hibridização em sítio usando um clone genômico, Wenger e ouros (1989) demonstraram que o gene GP1BA está localizado no cromossomo 17 no braço p terminal – p12.
FUNÇÃO DO GENE
A lligação de GPIb da plaqueta ao fator von Willebrand facilita a adesão inicial da plaqueta ao sub-endotelio vascular após a lesão vascular. A ligação de VWF ao complexo GP Ib também inicializa eventos de sinalização dentro da plaqueta que leva à sua aumentada ativação, à trombose e hemostasia (Lopez e outros, 1998). Michelson e outros (1986) apresentaram evidência de que uma porção das cadeias de oligossacarídeop na glicocalicina contribui para a atividade de ligação do VWF à GP Ib. Harmon e Jamieson (1986) acharam que GP Ib era um receptor de trombina, e que a glicocalicina era o sítio de ligação da trombina. Michelson e outros (1988) mostraram que existe uma grande acumulação de GP Ib dentro da plaqueta.
Andrews e Fox (1992) notaram que o complexo GP Ib é um sítio principal para fixação do esqueleto da membrana da plaqueta à membrana plasmática, mediada pela interação da proteína de ligação à actina com o complexo receptor. Eles mostraram que a região entre a thr536 (treonina 536) e a phe568 (fenilalanina 568) do domínio citoplasmático da sub-unidade alfa participa na interação.
Steinberg e outros (1987) mediram a concentração de glicocalicina no plasma, como um apoio para a classificação da trombocitopenia; os valores foram baixos em situações de supressão da medula óssea e normais e elevados quando havia rotatividade acelerada de plaquetas. Beer e outros (1994) também sugeriram que a glicocalicina é um marcador útil para as plaquetas em certas doenças.
CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS
Estrutura em Cristal
Huizinga e outros (2002) apresentaram a estrutura em cristal do domínio amino-terminal de GP1BA e seu complexo com o domínio A1do VWF. No complexo, a GP1BA enrola-se em torno de um lado do domínio A1, proporcionando duas áreas de contato em ponte para uma área de interação de cargas solvatadas (solvatação é uma combinação não covalente ou facilmente reversível de um solvente com um soluto ou de um meio de dispersão com a fase dispersa; se o solvente for água, a solvatação é denominada hidratação. A solvatação altera o tamanho dos íons, assim, o Na+ é muito maior na água do que no cloreto de sódio). As estruturas explicam os efeitos das mutações de ganho de função relacionadas com desordens de sangramento e proporcionam um modelo para ativação induzida por deformações.
Celikel e outros (2003) determinaram que a estrutura a GP1BA da plaqueta liga-se à trombina em resolução de 2,3 angstrons e definiram dois sítios que ligam-se aos sítios externos II e I de duas moléculas distintas de trombina alfa, respectivamente. A ocupação (a posse dos sítios de ) GP1BA pode ser seqüencial, assim como o sítio de ligação ao sítio externo I da trombina alfa parece ser enigmático no receptor não ocupado, mas exposto quando a primeira molécula de trombina está ligada através do sítio externo II. Celikel e outros (2003) sugeriram que essas interações podem modular a função da trombina alfa por mediação dos conjuntos GP1BA e clivagem dos receptores de ativador de protease, os quais promovem a ativação da plaqueta, enquanto limitantes ao fibrinogênio no coágulo através do bloqueio do sítio externo I.
Dumas e outros (2003) determinaram independentemente q estrutura em cristal do complexo GP1BA-trombina em resolução de 2,6 angstrons. Eles encontraram que a treliça de cristal, o arranjo transitório dos complexos GP1BA-trombina espelham um andaime que poderia servir como força de direção para adesão firme de plaquetas.
GENÉTICA MOLECULAR
Polimorfismos
Por SDS-PAGR, Moroi e outros 91984) estudaram a GP Ib de 131 sujeitos Japoneses e identificaram quatro ligeiramente diferentes espécies de GP Ib correspondendo a diferentes massas moleculares. Na suposição de um sistema de 4 alelos, as freqüências calculadas do gene foram: A, 0,073; B 0,011; C, 0,561; e D, 0,355. As plaquetas dos diferentes fenóripos de GP Ib mostraram as mesmas propriedades funcionais. Além disso, nenhum indivíduo tinha mais de dois tipos; as quantidades relativas de duas bandas em SDS-PAGE eram iguais em cada pessoa; o fenótipo foi consistente em múltiplos testes e os fenótipos de crianças estavam consistentes com aqueles de seus parentes: e.G. os parentes de uma pessoa com o fenótipo raro BC eram CC e BD.
Os polimorfismos descritos no gene GP1BA incluem o polimorfismo Kozak T/C na posição -5, o número variável de repetições em tandem (seguidas repetidamente), e o polimorfismo de treonina 145 para metiodina (este aminoácido corresponde ao código de inicialização da transcrição genética ATG, em DNA e AUG em RNA).
O alo-antígeno Sib(a) específico para plaquetas, localizado dentro da sub-unidade alfa de GP Ib, está envolvido na patogênse da refractariedade da transfusão de plaquetas (não adianta fazer infusão). Murata e outros (1992) identificaram um dimorfismo Treonina/metionina na posição 145 da sequencia alfa de GP Ib e determinaram que o antígeno Sib(a) corresponde à molécula que contém metionina na posição 145. Os códons dialélicos foram detectados por análises de enzimas de restrição de fragmentos de DNA genômico amplificado do gene GP1BA. Em aproximadamente 61 doadores de sangue saldáveis, as freqüências do alelo eram de 98% e 11% para os códons com treonina 145 e metionina 145, respectivamente. Uma correlação positiva existia entre a reatividade da plaqueta com o anticorpo anti-Sib(a) e a presença do alelo codificador da metionina 145. Os achados proporcionam métodos úteis na transfusão medicinal para emparelhar doador e receptador de plaquetas. Baker e outros (2001) referiram-se ao polimorfismo treonina 145 como um antígeno 2a da plaqueta (HPA-2a) e metionina 145 como HPA-2b.
O polimorfismo T/C na posição 5 a partir do códon iniciador ATG do gene GA1BA foi noticiado primeiro por Kaski e outros (1996) e está localizado dentro da sequencia consenso de nucleotídeos Kozak. A presença de uma citosina (C) nesta posição aumenta significativamente a expressão de superfície do complexo GP Ib/V/IX (Afshar-Kharghan e outros). Este resultado propiciou Ishida e outros (2000) a examinarem a presença da sequência Kozak no polimorfismo de GP1BA em populações na Ásia e a determinarem se este polimorfismo tem um papel na doença coronariana arterial. A freqüência da citosina foi 0,283 e 2,219 nas populações Japonesa e Coreana, respectivamente. O alelo C é ligado com o antígeno 2a da plaqueta humana e tipos menores de variação no número das repetições em tandem (VNTR). Nenhuma associação foi observada entre estes alelos e a doença coronariana arterial.
Baker e outros (2001) notaram que as plaquetas são centrais para o processo de trombose arterial no derrame isquêmico e que a trombose é iniciada pela interação do VWF com a GP Ib. Eles estudaram se os polimorfismos de GP1BA são genes candidatos em qualquer caso de primeiro derrame isquêmico. A freqüência (22,8%) de heterozigotis T/C na população caucasiana australiana estudada foi similar à de outras populações. O genótipo heterozigoto estava elevado no grupo com derrame (32,2%) e o risco relativo aumentado ainda estava aparente após o ajuste dos fatores de risco cardiovascular convencionais tas como hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, fumo e eventos vasculares prévios. Os homozigotos CC eram incomuns e o estudo não tinha poder para examinar o papel do genótipo CC sozinho. Os autores hipotetizaram que o polimorfismo Kozak influencia a patogênese do derrame isquêmico pois o alelo C aumenta o nível da glicoproteína GP Ib-alfa na superfície da plaqueta.
Em pacientes com síndrome autossômica recessiva de Bernard-Soulier, Ware e outros (1990) identificaram uma mutação sem sentido homozigótica no gene GP1BA. Em uma família de caucasianos na qual cinco membros em duas gerações foram afetados com uma forma autossômica dominante da síndrome de Bernard-Soulier, Miller e outros (1992) identificaram uma mutação heterozigótica no gene GP1BA.
A doença de von Willembrand de tipo plaquetária (existem duas formas, uma impede a ligação do vWf com a plaqueta, a outra impede a ligação com FVIII), é uma desordem de sangramento autossômica dominante caracterizada pela anomalia de aumentada ligação ao fator von Willebrand pelas plaquetas dos pacientes. Em sete membros afetados de uma família com pseudo vWD, Miller e outros (1991) identificaram uma mutação heterozigota no gene GP1BA.
MODELO ANIMAL
Bergmeier e outros (2006) geraram um camundongo expressando GP1BA no qual o domínio extracelular foi substituído por aquele do receptor de IL4 humano (IL4R 147781). A adesão da plaqueta ao mesentério das artérias tratado com clorido de ferro foi virtualmente ausente nos camundongos transgênicos em comparação com a ávida adesão nos camundongos de tipo selvagem, e resultou em completa inibição da formação do trombo arterial. Quando infundida em camundongos de tipo selvagem, as plaquetas transgênicas IL4R/Gp1ba ou as plaquetas selvagens carentes do domínio terminal N de 45 quilo-dáltons da Gp1ba falharam em incorporar-se dentro dos trombos arteriais crescentes, ainda que as plaquetas fossem ativadas antes da infusão. Bergmeier e outros (2006) concluíram que a GP1BA é requerida para o recrutamento das plaquetas para ambos o sub-endotélio exposto e o trombo sob as condições do fluxo arterial e que isso contribui para a trombose arterial por mecanismos de adesão independentes da ligação ao VWF.
Fonte : OMIM
Tradução de caráter amadorístico.
Peptídios sintéticos do motivo de consenso do laço V3 com uma potente atividade anti-HIV inibe a interação vWF-GPIb mediada por ristocetina
O motivo consensual do laço V3 Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile (HIV-1 IIIB), inibe a interação do HIV com linfócitos CD4 positivos. Recentemtente, ambos peptídios ricos em prolina e peptídios contendo laçoes com prolina-glicina (volta beta) formam complexo com dímeros de ristocetina. Esses peptídios interagem com as glicoproteínas das membranas (GP) Ib das plaquetas carregadas com ristocetina e atuam como inibidores da interação fator von Willembrand (vWF)-GPIb por impedirem a formação subsequente de pondes de dímeros de ristocetina. A sequencia Pro-Gly também está presente no motivo de consenso do laço V3 Arg-Gly-Pro-Gly-Arg-Ala-Phe-Val-Thr-Ile (HIV-1 IIIB). Nessa reportagem, nós avaliamos o efeito do peptídio HIV-1 IIIB na ligação do vWF a GPIb. Este peptídio só inibiu a ligação de vWF a GPIb como também a agregação das plaquetas na presença de ristocetina enquanto não teve efeito nas interações de vWF com as plaquetas mediadas por botrocetina. O peptídio inibiu a ligação do anticorpo monoclonal anti-vWF (RG-46) ao vWF imobilizado. Além disso, a ristocetina inibiu a ligação do peptídio HIV-1IIIB ao peptídio receptor de quimiocina CXC-4 (CXCR-4) . Esses resultados indicam que a ristocetina pode prevenir a infecção por HIV e poderia ser útil como uma ferramenta para a compreensão do mecanismo do tropismo tecidual do HIV e infecção.
PMID: 9392827 [PubMed - indexed for MEDLINE]
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez
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