HEPARAN SULFATO PROTEOGLICANOS, RECEPTORES DE Fc E SUPRESSÃO DE CÉLULAS DENDRÍTICAS

(tradução amadorística com referências explicativas ao site OMIM)

Blood. 2008 August 1; 112(3): 915–916.
doi: 10.1182/blood-2008-05-156091.
PMCID: PMC2481544

Correspondence
Heparan sulfate proteoglycans, Fc receptors, and DC suppression

Eddy Roosnek, Pascal Schneider, and Bertrand Huard


To the editor: Em seu artigo recente em “Blood”, V.Sa e outros hipotetizaram o mecanismo pelo qual o receptor decoy 3 (DCR3) {DCR3: OMIM 603361: o ligante de Fas é produzido em células T ativadas e células matadoras naturais, e induz a apoptose (morte celular programada) em células alvo através do receptor de Fas. Um importante papel para o ligante de Fas (FasL) e para Fas é mediar a morte imuno-citotóxica de células que são potencialmente prejudiciais ao organismo, tais como as infectadas por vírus ou tumorais. Pitti e outros (1998) identificaram ESTs que mostraram homologia com a super-família de receptores do fator de necrose tumoral (TNFR). Usando PCR com iniciadores de transcrição baseados na região consenso de EST, eles isolaram um cDNA codificador de um receptor decoy solúvel, chamado receptor decoy 3 (DCR3), a partir de uma biblioteca de cDNA de pulmão fetal humano.... Pitti e outros (1998) detectaram um transcrito de 1.2 quilo-bases no pulmão, cérebro e fígado fetal e no baço, cólon (o intestino do ceco até o reto) e pulmão adultos. Pitti e outros demonstraram que a DCR3 liga-se a FASL e inibe a apoptose induzida por FASL. Como a osteoprotegerina (uma proteína secretada que inibe a diferenciação do osteoclasto; osteoclasto é uma célula multinucleada, possivelmente de origem monocítica, com citoplasma acidófilo abundante, que atua na absorção e remoção do tecido ósseo) outro membro da superfamília de TNFR, a DCR3 carece de uma seqüencia transmembranal aparente, indicando que a DCR3 pode ser uma molécula secretada, ao contrário de uma molécula associada à membrana. Fas é CD95: OMIM *134637: O antígeno Faz apresenta homologia estrutural com um número de receptores de superfície celular, incluindo os receptores de fator de necrose tumoral (TNF) e com o receptor de fator de crescimento nerval de baixa afinidade},um membro da família dos receptores de fator de necrose tumoral (TNF-R), poderia promover o crescimento de tumor em pacientes com câncer. Eles noticiaram que a CdR3 induz a apoptose de células dendríticas (DCs) por ligação a seus proteoglicanos de heparan sulfato (HSPG). Eles argüíram que a supressão imune resultante poderia explicar por que altos níveis de DcR3 são associados com reduzida sobrevivência em pacientes com câncer. Esse efeito da DcR3 foi mostrado por uso de uma forma recombinante de DcR3 fundido com a porção Fc (DC16) da IgG humana (DcR3-Fc). Entretanto, é sabido que a metade Ig da fusão protéica liga-se a receptores de Fc (FcR, CD32).

{CD32 OMIM 146790: Receptores para a porção Fc da IgG desempenham um papel essencial na proteção do organismo aos antígenos externos por removerem complexos antígeno-anticorpo da circulação. Os receptores estão presentes em monócitos, macrófagos e neutrófilos, células matadoras naturais (NK) e linfócitos T e B, e eles participam em diversas funções tais como fagocitose de imuno-complexos e modulação de produção de anticorpos pelas células B. Hibbs e outros (1998) isolaram clones de cDNA para o gene FcGR por hibridização cruzada de espécies por sondagem de bibliotecas de cDNA com um clone de cDNA de FcGR beta-1 de baixa afinidade do camundongo, assim como um grupo de oligonucleotídeos construído a partir da seqüência nucleotídica desses FcGR. Análises da seqüência de aminoácidos pronosticada dos clones de cDNA indicaram que a proteína humana FcR é sintetizada com uma guia de 34 aminoácidos e que a proteína madura é composta de 281 aminoácidos. A região extracellular dessas FcGR foi dividida em dois domínios, os quais foram muito similares entre si e às regiões correspondents de ambos os FcGRs alfa e beta do camundongo e mostrou claro relacionamento com as regiões variáveis da imunoglobulina.}

Porque as DCs expressam FcR de alta afinidade que podem produzir um forte sinal dentro das células, os resultados de V.Sa e outros não demonstra que, sem a interação Ig-FcR, a ligação de DcR3 a HSPG é suficiente para induzir a apoptose de DC ou, alternativamente, por esta atividade de decoy em moléculas pró-apoptóticas tais como ligante de Fas.

Usando outro membro da família TNF-R, o atiivador transmembranal, modulador de cálcio, e interator com o ligante de ciclofilina (TACI)-Fc, nós observamos uma inibição similar da geração de DC a partir de monócitos do sangue periférico, como a noticiada por V.Sa. e outros com DcR3-Fc. É notável que TACI, assim como DcR3, tenha um domínio de ligação a HSPG. Por contraste, a maturação do antígeno na célula B (BCMA)-Fc que liga-se aos mesmos ligantes como TACI-Fc mas não tem domínio de ligação a HSPG e controla IgG1 não afetou a geração de DC. Tal inibição da geração de DC também foi observada com um membro da família TNF, um ligante indutor de proliferação (APRIL) também transportando um domínio de ligação a HSPG fusionado com o mesmo Fc de IgG1 (Fc-APRIL). Um mutante da segunda molécula (APRIL) sem o domínio de ligação a HSPG, Fc-APRIL H98, ou a molécula de tipo selvagem oligomerizada por uma metade não Ig, o domínio de colágeno da adiponectina, ACRP-APRIL, falhou em inibir a geração a despeito da ligação muito eficiente a DC. Portanto, a ligação a HSPG é essencial, mas uma interação adicionaç com FcR é um pré-requisito para afetar as DCs.


O achado de que a ligação cruzada simultânea de FcR e HSPG e/ou a formação de uma ponte entre FcR e HSPG elimina DCs e pode causar supressão imune é de grande interesse. De fato, alguma proteína carregando um domínio de ligação a HSPG fundida com uma porção Fc da IgG pode levar à cabo a imunossupressão. Tal imunossupressão é aceitável por constituir uma vantagem no andamento de testes clínicos com TACI-Fc em desordens auto-imunes.