DESSULFATIZAÇÃO NA SUPERFÍCIE CELULAR

Referência:

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2248377

J Cell Biol. 2003 July 21

PMCID: PMC2248377

Desulfation on the cell surface
Nicole LeBrasseur

As interações de ligantes de Wnt com seus receptores são ajudadas por proteínas sulfatadas extracelulares chamadas Sulfato de heparina proteoglicana (HSPGs). As HSPGs em estado de sulfatização regulam a ativação do desenvolvimento de rotas de sinalização, mas não está claro como a sulfatização é controlada. Um candidato recentemente identificado, QSulf1, é transitoriamente expressado em células precursoras miogênicas (do músculo) e é requerido para a expressão de genes específicos do músculo dependentes de Wnt. {GLUCOSAMINE-6-SULFATASE; G6S; lócus gênico 12q14, OMIM 607664: Dhoot e outros (2001) noticiaram a identificação de QSulf1, um ortólogo aviário de GNS. A expressão de QSulf1 é induzida por vibrações em progenitores miogênicos (miogênico é o que começa no músculo) de somitos (massas celulares pares que começam na região do metencéfalo na terceira ou quarta semana de gestação) no ouriço cacheiro , em embrião de codorna, e é requerido para a ativação de MyoD, um regulador induzido por Wnt de especificação muscular. QSulf1está localizado na superfície celular e regula a sinalização de Wnt dependente de heparan em células miogênicas progenitoras C2C12 através de um mecanismo que requer sua atividade catalítica, proporcionando evidências de que QSulf1 regula a sinalização de Wnt através da dessulfatização de sulfatos de heparina proteoglicanos na superfície celular. } Na página 341, Ai e outros demonstraram que a QSulf1 é uma sulfatase única que remodela a superfície celular para torná-la aberta à sinalização de Wnt.
QSulf1 tem um domínio catalítico que assemelha-se a uma exosulfatase 6-O lisossômica. Porém Ai e seus colegas mostraram que a QSulf1 é uma endosulfatase 6-O: a primeira enzima relatada por remover sulfatos dos dissacarídeos internos. Células expressando QSulf1 tinham HSPGs extensivamente diferentes na superfície que foram altamente dessulfatados comparados com aqueles nas células vizinhas.
A dessulfatização teve um efeito positivo na transferência do sinal de Wnt. Heparinas sulfatadas, em contraste, inibiram a ativação de Wnt de receptores Frizzled (Fz). A sulfatização parece afetar a sinalização por regulação da afinidade de HSPGs com Wnt. A versão dessulfatizada de um HSPG chamado Glipicana 1ligou-se menos firmemente a Wnt do que Glipicana 1 permanentemente sulfatado. Os autores sugerem o Glipicano 1 sulfatado tende a capturar um Wnt seguro. A dessulfatização permite a passagem de Wnt para Fz e assim ativa a transcrição do gene Wnt.
HSPGs são conhecidas por promover, mais do que inibir, a sinalização de FGF (fator de crescimento de fibroblastos). O grupo espera que as HSPGs que interagem com FGF também possam ser substratos de QSulf1, e assim, QSulf1 pode, neste contexto, ter uma função regulatória negativa.
Embora a QSulf1 normalmente transite com HSPGs através do Golgi para a superfície celular, as QSulf1 presas ao Golgi foram capazes de dessulfatizar HSPGs e ativar a sinalização de Wnt. Se QSulf1 é ativa somente no Golgi, a sulfatização provavelmente não é dinamicamente regulada. Mas se QSulf1 também trabalha na superfície celular , será mais fácil modular sua atividade e assim regular a sinalização de Wnt para propósitos terapêuticos.