OX40 - CD134

600315 TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR SUPERFAMILY, MEMBER 4; TNFRSF4
Alternative titles; symbols
TAX-TRANSCRIPTIONALLY ACTIVATED GLYCOPROTEIN 1 RECEPTOR; TXGP1LOX40 ANTIGENLYMPHOID ACTIVATION ANTIGEN ACT35; ACT35CD134
Gene map locus 1p36
TEXT
DESCRIPTION


O anítigeno ACT35 é uma glicoproteína de superfície celular que foi descoberta através da produção de anticorpos monoclonais levantados contra a linhagem de células HUT-102. Sua expressão pode ser induzida em linfócitos por estimulação mitógena {mitógeno é uma substância freqüentemente derivada de vegetais que estimula a mitose e a transformação de linfócitos; inclui não apenas, como as fitoemaglutininas e a concanavalina A, mas também substâncias derivadas de estreptococos (associadas à estreptolisina S) e de cepas de estafilococos produtores de toxina alfa.}ou estimulação viral. Porque a distribuição nas células e tecidos se parece com o padrão do receptor de IL2, CD25, especulou-se que existe um relacionamento entre o antígeno ACT35 e a CD25.

CLONING

Latza e outros (1994) clonaram um cDNA para o antígeno ACT35 e demonstraram sua forte homologia com o antígeno previamente descrito no rato OX40. Ele é por isso outro membro da família receptor de fator de crescimento/fator de necrose tumoral. Birkeland e outros (1995) clonara cDNA e DNA genômico para o homólogo no camundongo.

GENE FUNCTION


Song e outros (2004) demonstraram que o acasalamento de OX40 sustenta a ativação da proteína cinase B (PKB) e intemedia as vias de sinalização de PKB, incluindo PI3K, GSK3, e FKHR. As células do camundongo carentes de OX40 foram incapazes de manter a atividade de PKB todo o tempo, e essa perda de atividade coincidiu com a morte celular. A expressão da atividade de PKB em células OX40)-/- responsivas reverteu o defeito de sobrevivência. Song e outros (2004) concluíram que a duração da sinalização necessária para a sobrevivência por longo tempo é muito maior do que a necessária para a proliferação.


Munks e outros (2004) descobriram que a estimulação de 4-1BB (TNFRSF9) no camundongo no momento da iniciação de um DNA, vacina poxvírus (vírus da vacínia), aumentou o número de células T CD8 de memória funcionais que responderam, enquanto a estimulação de OX40 aumentou o número de células TCD4 antígeno-específicas que responderam. A estimulação de ambos estes TNFRs aumentou a resposta de CD8 mais do que a estimulação por 4-1BB somente. Munks e outros (2004) sugeriram que a estimulação destes receptores pode melhorar a resposta para um poderoso vetor viral e pode ser útil no desenvolvimento de uma vacina.

BIOCHEMICAL FEATURES


Usando uma única dose de anticorpo competitivo contra OX40, Bansal-Pakala e outros (2001) foram capazes de impedir a indução de tolerância e de quebrar a tolerância existente ou aumentar a reatividade de células T hipo-responsivas. Bansal-Pakala e outros (2001) propuseram que o alvejamento de OX40 e possivelmente outros membros da família de receptores de fator de necrose tumoral devem ter benefícios como adjuvantes.

GENE STRUCTURE

Birkeland e outros (1995) determinaram a estrutura do gene OX40 do camundongo, a qual apresentou que existem vários corpos de intron/éxon formados entre OX40 e CD27, CD40, TNFR1 e CD95.

MAPPING

Por fluorescência de hibridização em sítio, Latza e outros (1994) mapearam o gene ACT35 no cromossomo 1p36, onde os genes para TNFR2 e o antígeno CD30 de ativação linfóide são localizados.

Birkeland e outros (1995) mapearam o gene codificador de OX40 murina no cromossomo 4 em uma área que contém o gene para TNFR2 e apresenta homologia de sintenismo {a relação entre dois lócus genéticos (não genes) representada no mesmo par de cromossomos ou (para cromossomos haplóides) no mesmo cromossomo; trata-se mais de uma relação anatômica do que segregacional}.

ANIMAL MODEL


Usando um ratos OX40-/- e um modelo de camundongo com asma, Jember e outros (2001) descobriram que camudongos de tipo selvagem tinham significativamente mais altas infiltração eosinofílica (que se cora facilmente com corante eosina; designa esses elementos celulares ou teciduais) no fluido bronquial do que o tinham os ratos Ox40-/-. Os ratos deficientes em Ox40 também tinham significativamente reduzidos níveis de citocinas Th2 (de células auxiliares 2) IL4 e IL5, porém, não elevação de IFNG, no fluido bronquial, e antígeno-específico e total IgE era reduzida no soro. Análises funcionais indicaram que o rato de tipo selagem tinha pronunciada hiperatividade das vias respiratórias comparado com o rato OX40-/-. Análises histológicas revelaram marcada infiltração celular ao redor dos bronquíolos do rato de tipo selvagem e uma ausência próxima de produção de muco no rato OX40-/-. Jember e outros (2001) concluíram que as interações OX40/OX40L são essenciais para o desenvolvimento do fenótipo asmático. Eles propuseram que estratégias alvejando ambos Ox40 e CD28 podem ser mais efetivas na prevenção do desenvolvimento de células T alérgeno-específicas.


Ox40 não é expressada em células T naive, mas é regulada para mais dentro de dois dias de ativação de antígeno. Humphreys e outros (2003) demonstraram que a perda de peso induzida pelo vírus influenza e a inflamação de células T no rato pode ser reduzida por uma proteína Ig de fusão a Ox40. Citometria de fluxo e análises de citocinas intracelulares demonstraram que o número e a proporção de células T CD8 positivas produzindo TNF foi reduzido em ratos tratados. O tratamento tardio também inibiu a perda de peso no rato com a doença estabilizada sem afetar o clareamento do vírus ou o restabelecimento das respostas antigênicas. A proliferação reduzida e aumentada apoptose de células dos pulmões acompanharam a melhora clínica do fenótipo. Humphreys e outros (2003) concluíram que a interferência com a via co-estimulatória tardia tem potencial para o tratamento de respostas imunes desreguladas nos pulmões.

Shimojima e outros (2004) descobriram que CD134 é um receptor primário para o vírus da imunodeficiência felina. A expressão de CD134 promove a ligação viral e torna as células permissivas à entrada viral, infecção produtiva, e formação de sincícios (massa protoplasmática multinucleada formada pela união secundária de células originalmente separadas).