RECEPTOR DE LAMININA

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=150370

150370 LAMININ RECEPTOR 1; LAMR1
Alternative titles; symbols
LAMBRRIBOSOMAL PROTEIN SA; RPSALAMININ RECEPTOR, 67-KD; 67LR
Gene map locus 3p21.3
TEXT

CLONAGEM

Gehlsen e outros (1988) isolaram um receptor para a laminina, uma proteína adesiva de fundação de membrana, a partir de células de glioblastoma (glioma é qualquer neoplasia derivada de um dos diferentes tipos de células que formam o tecido intersticial do cérebro, da medula espinhal, da neuro-hipófise e da retina) humano por afinidade cromatográfica com laminina. Essas células de glioblastoma RuGli foram mais tarde apresentadas como células de rato (Gehlsen e outros, 1988). Este receptor tem uma estrutura heterodmérica similar àquela dos receptores para outras proteínas da matriz extracelular tal como fibronectina e vitronectina. A incorporação da laminina nas membranas dos lisossomos torna possível aos lisossomas atacar superfícies celulares revestidas com lamininas. Bignon e outros (1991) clonaram dois cDNAs do receptor de laminina humano de 67 quilodáltons. Eles descobriram que esses clones hibridizam com muitos fragmentos de restrição em análises de Southern blot em humanos. Os padrões particulares foram contados para através da presença de mais de 16 e 21 cópias do gene de receptor de laminina por genoma haplóide no genoma humano e do camundongo, respectivamente. Em contraste, uma única cópia do gene foi encontrado na galinha. Pseudogenes foram identificados nos cromossomos 3, 12, 14 e X. As características sugeriram que o gene do receptor de laminina pertence a uma família de retroposon (retro-transposon) nos mamíferos. Lafreniere e outros (1993) demonstraram que um pseudogene do receptor da laminina, o qual eles simbolizaram LAMRP4, está localizado em Xq13 num segmento de 2.6-Mb (mega-bases) que também contém o gene Xist (OMIM 314670).

Yow e outros (1988) clonaram um cDNA de carcinoma do cólon humano codificador da proteína de ligação à laminina. O cDNA hibridizou com um transcrito de 1.2-quilo-bases, o nível do qual foi aproximadamente 9 vezes mais alto no carcinoma do cólon do que nas colônias adjacentes do epitélio normal. A proteína deduzida em 295 aminoácidos tem segmentos C-terminais altamente carregados negativamente e carece de seqüência consenso de sinal no teminal N, hélices alfa anfipáticas (com propriedades distintas, como uma hélice alfa hidrofóbica e outra hidrofílica), e sítios de glicosilação no terminal N.

Satoh e outros (1992) clonaram cDNAs codificadores do receptor de laminina de 67- quilo-dáltons de células humanas e de uma linhagem de células de câncer pulmonar humanas. Eles demonstraram que o nível de transcritos de receptor de laminina no na linhagem de células de câncer de pulmão era mais alto do que nas células pulmonares.

Tohgo e outros (1994) descobriram que a seqüência de aminoácidos da sub-unidade riobossomal 40S do rato é 99% idêntica à proteína humana de ligação à laminina com 68 quilodáltons, indicando que a subunidade 40S é idêntica à proteína de ligação à laminina.

ESTRUTURA DO GENE

O precursor, de 37 quilodáltons, do receptor de laminina 67-kD, chamado 37LRP, é um polipeptídeo cuja expressão é consistentemente sobre-regulada no carcnoma agressivo. Este parece ser uma proteína multifuncional envolvida na maquinaria de tradução, tem sido identificada como uma proteína p40 associada ao ribossomo. Jackers e outros (1996) isolaram o gene ativo de 37LRP/p40. Eles descobriram que o gene contém 7 éxons e 6 íntrons. Experimentos de proteção de ribonuclease sugeriram múltiplos sítios de iniciação de transcrição. A área do promotor não traz o TATA Box, mas contém quatro sítios Sp1(fator de transcrição com lócus em 12q13). O primeiro íntron também é rico e GC, contendo cinco sítios Sp1. O íntron 4 contem uma seqüência cheia de pequenos snRNA E2 (RNE2) entre os nucleotídeos 4365 e 4516, e o íntron 3 contém seqüências ALU.

FUNÇÃO DO GENE

Montuori e outros (1999) investigaram a expressão dos receptores de laminina integrina em culturas de tiróide primárias normais; em células tiroideanas normais imortalizadas (TAD-2); e linhagens celulares tumorais da tireóide (ARO) amorfas, foliculares (WRO) e papilares (NPA); sete tumorais tiroideanas (quatro carcinmas papilares e três foliculares); e glândulas normais da tireóide. A despeito da presença de vários receptores de laminina integrina, a adesão de células TAD-2, NPA e ARO às lamininas-1 imobilizadas foi pobre, uma vez que células WRO e as células derivadas do carcinoma folicular apresentaram uma forte adesão. Não obstante, as células WRO e derivadas de carcinoma folicular apresentaram a expressão de um receptor de laminna não-integrina, o receptor de alta afinidade com laminina, de 67 quilodáltons (67LR). Células TAD-2, NPA e ARO bem como de papeira nodular, adenoma tóxico (adenoma é uma neoplasia benigna), adenoma folicular, e células derivadas do carcinoma papilar não expressavam o 67LR. A expressão nas células de carcinoma folicular de um 67LR funcional, de alta afinidade, junto com receptores de integrina laminina não-funcionais, pode ser responsável pela tendência das células de carcinoma folicular à metástase por mediação de contatos estáveis entre as membranas basais.

Chen e outros (2002) acharam que as células T normais e leucêmicas produzem GNRH2 e GNRH1. A exposião de células cancerosas humanas ou do camndongo a GNRH2 ou a GNRH1 dispararam a transcrição do gene novamente e a expressão do receptor de laminina na superfície da célula, o qual está envolvido a adesão celular e migração e na invasão tumoral e metástase. GNRH2 ou GNRH1 também induziram a adesão à laminina e a quimiotaxia junto a SDF1 (CXCL12), e aumentaram a entrada “in vivo” de linfoma T metastásico no baço e na medula óssea. O direcionamento de células T normais para dentro de órgãos específicos foi reduzido nos camundongos com falta de GNRH1. Um antaonista específico para o receptor de GNRH1 bloqueou GNRH1, mas não os efeitos induzidos por GNRH2, o que foi sugestivo da sinalização através de receptores distintos. Chen e outros (2002) sugeriram que GNRH2 e GNRH1, secretados a partir dos nervos de modo autócrino (por auto-estimulação) ou parácrino (efeitos do hormônio restritos ao local) , interage diretamente com células T e disparam a transcrição do gene, adesão, quimiotaxia e direcionamento a órgãos específicos.

MODELO ANIMAL

A displasia ventricular direita arritmogênica (capaz de induzir à arritmia) (ARVD) é uma cadiomiopatia hereditária que causa morte súbita nos jovens. Asano e outros (2004) descobriram uma linhagem de camundongos com displasia ventricular direita herdada (RVD) causada pela mutação do gene do receptor 1 de lamnina (Lamr1). Esse lócus continha um retrotransposon de processamento no íntron que era transcrito no camudongo com RVD. A introdução do gene Lamr1 mutado no camundongo normal por reprodução ou por injeção direta causou suscetibilidade para RVD, a qual era similar àquela vista no camundongo RVD. Um estudo “in vitro” de cardiomiócitos (células do coração) expressando o produto de Lamr1 mutado mostraram precoce morte celular acompanhada pela alteração da arquitetura da cromatina. Eles acharam que a proteína1 da heterocromatina (HP1) ligava-se especificamente ao Lamr1 mutante. HP1 é um regulador dinâmico de sítios da heterocromatina, sugerindo que o LAMR1 mutante impede um processo crucial da regulação transcricional. De fato, a Lamr1 mutante causou mudanças específicas na expressão do gene nos cardiomiócitos, como detectado por análises de fragmentos de gene. Asano e outros (2004) concluíram que produtos do transposon de Lamr1 interagem com HP1 para causar a degeneração dos cardiomiócitos. Esse mecanismo pode também contriuir para a etiolgia da ARVD humana. Eles notaram que o gene humano na LAMR1 mapeia em 3p21 e que a frorma da ARVD, ARVD5, mapeia em 3p23.

MAPEAMENTO DO GENE

Por hibridização fluorescente em sítio, Jackers e outros (1996) localizaram o gene LAMR1 em 3p21.3. Kenmochi e outros (1998) mapearam o gene LAMR1, o qual eles denominaram RPSA, no 3p usando células somáticas híbridas e painéis de radiação de mapeamento híbridos.