*600024 LAMIN B RECEPTOR; LBR - TRADUÇÃO PARCIAL
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=600024

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LMN2R
Gene map locus 1q42.1TEXT

CLONAGEM

O envelope nuclear é composto de lamina nuclear, complexos de poros nucleares e de membranas nucleares. As membranas nucleares podem ser divididas em três domínios morfologicamente distintos, mas interconectados: o lado de fora da membrana nuclear, o lado de dentro da membrana nuclear e o poro da membrana nuclear. A membrana nuclear interna é adjacente à lamina, uma rede intermediária de proteínas filamentares chamadas laminas. A lamina nuclear é uma estrutura descontínua que ocupa somente a fração da periferia nuclear, e em alguns pontos, a membrana nuclear interna pode interagir diretamente com a cromatina. Várias proteínas integrais do envelope nuclear dentro da membrana que podem ser associadas com a lamina e a cromatina foram identificadas. A primeira foi a proteína aviária chamada receptor de lamina B (LBR) que liga-se “in vitro” à lamina B. Subseqüentemente, uma LBR de mamíferos, homóloga à aviária, foi identificada através de reação cruzada de auto-anticrpos de pacientes com cirrose biliar primária.

ESTRUTURA DO GENE

Schuler e outros (1994) mostraram por mapeamento de restrição que as unidades de transcrição do LBR humano estendem-se aproximadamente por 35 quilobases. Um sítio de iniciação de transcrição está localizado aproximadamente a 4 quilobases no 5-primer (lado 5’ da fita) para o código de iniciação da tradução. O gene LBR contém 13 éxons codificadores de proteínas. O domíno nucleoplasmático é codificado pelos éxons 1-4, e o domínio hidrofóbico, com oito segmentos supostamente transmembrânicos, é codificaado pelos éxons 5-13. O domínio hidrofóbico é homólogo aos polipeptídeos da levedura, sugerindo que este nobre gene eucariótico pode ter envolvido recombinações entre um gene que codificava uma proteína nuclear solúvel e um gene de proteína de membrana similar àqueles da levedura.

MAPEAMENTO

Wydner e outros (1996) mapearam o gene LBR em 1q42.1 por hibridização fluorescente em sítio.

GENÉTICA MOLECULAR

A anomalia de Pelger-Huet é uma desordem autossômica dominante caracterizada por forma nuclear e organização da cromatina anormais nos granulócitos do sangue. Indivíduos afetados apresentam neutrófilos com núcleos hipolobulados (com poucas divisões ?) com cromatina grosseira/impura. Indívíduos presumdos homozigotos tem núcleo de neutrófilo ovóide, bem com degraus variantes de retardo no desenvolvimento, epilepsia, e anormalidades no esqueleto. A separação de homozigotos de uma linhagem extinta de coelhos mostrou condrodistrofia (distúrbio no desenvolvimento dos primórdios cartilaginosos dos ossos longos, principalmente nas placas epifisárias, resultando em interrupção no crescimento, nanismo no qual os membros são anormalmente curtos, mas a cabeça e o tronco normais; herança autossômica recessiva; sin. condrodisplasia) , anomalias no desenvolvimento e aumento da mortalidade pré e pós-natal em associação com a anomalia de Pelger-Huet. Através de varredura por ampla ligação genômica, Hoffmann e outros (2002) mostraram que a anomalia de Pelger-Huet está lgada a 1q41-q43. No gene LBR, o qual reside nesta região, eles identificaram um sítio de splicing, 2 mutações de troca de sentido (alterando o aminoácido ou inserindo um código de finalização da tradução), e duas sem sentido. O receptor de lamina B, um membro da família esterol-redutase, está evolucionariamente conservado e integra a membrana nuclear internamente; ele alveja a heterocromatina e as laminas da membrana nuclear. Hoffman e outros (2002) acharam que células linfoblastóides de indivíduos heterozigotos afetados com a anomalia de Peler-Huet mostraram reduzida expressão do receptor de laminaB, e células homozigotas com a respectiva anomalia de Pelger-Huet contém somente vestígios deste receptor. Eles acharam que a expressão do receptor de lamina afetava a forma do núcleo do neutrófilo e a distribuição da cromatina de modo dependente de sua dosagem. Desde que o receptor de lamina B possa ser uma esterolredutase, a perda da maior parte da expressão de LBR poderá levar a mudanças no metabolismo do esterol que causa aormalidades no desenvolvimento, como tem sido mostrado pelo altamente homólogo delta-7 esterol redutase (DHCR7), o qual é mutante na síndrome de Smith-Lemli-Opitz.

A calcificação-“moth-eaten” por hidropsia (acúmulo excessivo de líquido aquoso em um tecido ou cavidade do corpo, sinônimo de acordo com seu caráter e localização, de ascite, anasarca, edema, etc) ectópica (fora do lugar) (HEM), ou Greenberg, displasia do esqueleto, é uma condrodistrofia autossômica recessiva de curso letal, caracterizada por hidropsia fetal, membros curós, e calcificação condro-óssea (relativa à cartilagem e ao osso, seja como uma mistura dos dois tecidos ou como uma junção entre os dois, comoa união de uma costela e sua cartilagem costal) anormal. Waterham e outros (2003) acharam elevados níveis da cholesta-8 (colestano 8?), 14-di-3-beta-ol em fibroblastos da pele cultivados de um feto de 18 semanas com displasia esquelética HEM, compatível com uma deficiência da enzima biosintética do colesterol 3-beta-hidroxiesterol delta (14)-redutase. Análises de seqüências de dois genes candidatos codificando a supostas redutases 3-beta-hidroxiesterl delta(14), TM7SF2 e LBR, identificaram uma mutação no gene LBR que resultava numa proteína truncada. A mãe saudável apresentou núcleo hipolobulado em 60% dos granulócitos. Waterham e outros (2003) assim sugeriram que anomalia clássica de Pelger-Huet representa o estado heterozigoto da deficiência desta redutase. Waterham e outros (2003) estabeleceram que a dysplasia esquelética HEM era a sexta desordem herdada relativamente à biossíntese do colesterol para a qual as bases moleculares estavam resolvidas. Uma estrutura anormal da cromatina do granulócito ocorre em indivíduos heteroziotos e homozigotos com a anomalia de Pelger-Huet e severas anomalias esqueléticas ocorrem em indivíduos com displasia esquelética HEM homozigótica, o que indica que o receptor de lamina B tem duas funções fisiolóicas diferentes: preservação da estrutura da cromatina através da promoção da ligação da heterocromatina com a membrana nuclear interna e funcionando como uma primária esterol delta(14)-redutase na biossíntese do colesterol. Waterham e outros (2003) estabeleceram que a última função foi algo inesperada, como todas as enzimas envolvidas na biossíntese do colesterol “postqualene” tem sido localizadas na membrana do Retículo Endoplasmático, uma vez que o receptor de lamina B está presente (ao menos predominantemente) no interior da membrana nuclear. A este respeito, o produto do gene de TM7SF2 pareceu, a priori, um melhor candidato, pois está localizado na membrana do Retículo Endoplasmático e também exibe atividade esterol delta(14)-redutase.


Seguindo estudos de ligação em duas família com anomalia Pelger-Huet, Best e outros (2003) seqüenciaram o gene LBR e identificaram duas mutaçõespresentes em estados heterozigóticos. Em adição, o gene LBR foi seqüenciado em um único homem inglês com anomalia Pelger-Huet e uma terceira mutação foi identificada.