ICAM
*147840 INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1; ICAM1
Alternative titles; symbols
CD54SURFACE ANTIGEN OF ACTIVATED B CELLS, BB2; BB2ANTIGEN IDENTIFIED BY MONOCLONAL ANTIBODY BB2
Gene map locus 19p13.3-p13.2
(Tradução do site : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)

CLONAGEM

A molécula 1 de adesão inter-celular (ICAM1) é um ligante para linfócito de função associada a antígenos (LFA). Simmons e outros (1988) analisaram um clone de cDNA do gene ICAM1 e descobriram que esta apresenta homologia com a molécula NCAM de adesão de células neurais. Greve e outros (1989) demonstraram que a proteína ICAM1 é um receptor principal de rinovírus (vírus que causam doenças respiratórias em bovinos e eqüinos). Bella e outros (1998) analisaram a feição estrutural da molécula ICAM1 que escora (sustenta/apóia) sua função como um receptor para o principal grupo de rinoviroses humanas e é um ligante para LFA-1.

FUNÇÃO DO GENE

A expressão do antígeno HLA-DR e ICAM1 no epitélio conjuntival (a mucosa que reveste a superfície anterior do bulbo do olho e a superfície posterior das pálpebras. Sin. Túnica conjuntiva) humano é sobre-regulada em pacientes com olhos secos associado com síndrome de Sjogren. Tsubota e outros (1999) noticiaram que essa sobre-regulagem em pacientes de síndrome de Sjogren pode ser controlada por interferon-gama através da ativação do fator de transcrição NFKB (fator nuclear kappa-B).

Pisella e outros (2000) noticiaram que um aumento significativo da expressão de HLA-DR e ICAM1 por células epiteliais foi consistentemente encontrado em pacientes de queratoconjuntivite sicca (seca) (síndrome Sjogren) em comparação com a expressão em olhos normais. Esses dois marcadores foram bem correlacionados entre si e correlacionados inversamente com tempo de fragmentação da lágrima e produção de lágrima como medido por teste de Schirmer. A porcentagem de células no bulbo conjuntival foi significativamente diminuída nos pacientes com olhos secos com uma significativa correlação negativa com os marcadores HLA-DR e ICAM1.

Lu e Cyster (2002) estudaram os mecanismos que controlam a localização de células B na zona marginal. Eles demonstraram que as células B na zona marginal expressam elevados níveis de integrinas LFA-1 e alfa-4-beta-1, e que as células B da zona marginal ligam-se aos ligantes ICAM1 e VCAM1. Esses ligantes são expressados dentro da zona marginal de uma maneira dependente de linfo-toxinas. A inibição combinada de LFA-1 e alfa-4beta-1 causa uma rápida e seletiva liberação de células B da zona marginal. Além disso, a re-localização das células B da zona marginal que promove um disparo de lipopolissacarídeos envolve a sub-regulação de adesão mediada por integrina. Lu e Cyster (2002) concluíram que seus estudos identificaram requerimentos-chave para a localização das células B da zona marginal e estabeleceram um papel para as integrinas na compartimentalização do tecido linfóide periférico.

A proteína Nef do vírus da imunodeficiência humana de tipo 1 (HIV-1) é importante para a replicação viral e patogenicidade e pode também proteger as células da apoptose e reconhecimento por células T citotóxicas. Em adição, Nef, como a estimulação de CD40, induz a liberação das quimiocinas CC MIP1A (CCL3) e MIP1B (CCL4) a partir dos macrófagos de uma maneira dependente de NFKB, possivelmente recrutando linfócitos T para os sítios de infecção. Swinler e outros (2003) descobriram que o HIV-1 linfotrópico requer a presença de macrófagos infectados com o HIV-1 de tropismo para macrófagos com uma Nef intacta. Eles mostraram que macrófagos que expressam tanto a Nef como a de DC40LG por estimulação tornam linfócitos T não-ativados em permissivos para a infecção por HIV-1, mas somente na presença de linfócitos B expressando CD80. Swingler e outros (2003) determinaram que a expressão de CD80 em células B e a permissividade para a infecção por HIV-1 nas células T são dependentes de macrófagos que expressam Nef e são estimulados por CD40LG secretarem as formas solúveis de ICAM1 e CD23, com uma ICAM1 solúvel sendo o mais forte indutor da expressão de CD80. Células B estimuladas por CD23 solúvel induzem células T não cíclicas, isto é, o antígeno KI67 negativo, visto que as células B estimuladas por ICAM1 solúvel induziram ambas células T cíclicas e não-cíclicas a serem permissivas à infecção por HIV-1. Swingler e outros (2003) concluíram que enquanto ambas CD23 e ICAM1 solúveis promovem o descanso da infecção celular, a infecção produtiva de células cíclicas requer a ICAM1 solúvel. Eles propuseram que Nef intercepta a via de sinalização de CD40 nos macrófagos para promover a liberação de CD23 e ICAM1 solúveis, o que no retorno promove interações entre células B e T, tornando as últimas, ainda que num estado não-cíclico, permissivas à infecção por HIV‑1. Swingler e outros (2003) notaram que esses resultados podem explicar em parte a existência do reservatório em células T em descanso infectadas com HIV-1.

Zuccarello e outros (2002) descreveram uma forma distnta de candidíase mucocutânea familial crônica caracterizada por infecções precoces iniciais por diferentes espécies de Cândida, restritas às unhas das mãos e pés e associada a baixa concentração de ICAM1 no soro. Eles concluíram que as análises de pedigree favoreçam a uma herança autossômica dominante com penetração incompleta, embora pensassem que alguns matrimônios consangüíneos estivessem presentes.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS

Chen e outros (2007) descreveram a estrutura cristalina em resolução de 2.7 angstrom dos domínios monoméricos 3 a 5 de ICAM1, estabilizados por um anticorpo específico para o domínio 5.

MAPEAMENTO


Por análises de Southern (de aminoácidos) de células somáticas híbridas, Greve e outros (1989) mapearam o gene de ICAM1 no cromossomo 19, o qual também contém os genes para um número de outros receptores de picornavírus (família de vírus muito pequenos de 20 a 30 nm, resistentes ao éter, sem envoltório, que possuem um cerne infeccioso monofilamentar de sentido positivo, encerrado em um capsídeo de simetria isoaédrica com60 capsômeros. Muitas espécies, incluindo o poliovírus, vírus coxsackie e ECHO estão incluídas nesta família.) e.g., poliovírus, echo 11, RD114, e vírus coxsackie B3. Katz e outros (1985) tinham mapeado o gene (ao qual eles se referiram com BB2) no cromossomo 19 por uso de anticorpo monoclonal num estudo de células somáticas híbridas. Por hibridização fluorescente em sítio, Trask e outros (1993) assinaram o gene ICAM1 em 10p13.3-13.2. Prieto e outros (1989) estudaram MALA-2, a proteína do camundongo homóloga à ICAM1 humana. Seldin e outros (1991) descobriram que o gene homólogo no camundongo, Icam1, é localizado restritamente em LDLR (receptor de low densiti lipoproteína 606945 no omim) no cromossomo 9. Por processos de células somáticas híbridas de camundongo e hamster e acasalamento inter-espécies, Ballantyne e outros (1991) assinaram o gene Icam1 à porção próxima do cromossomo 9 do camundongo.

GENÉTICA MOLECULAR

Devido a ICAM1 desempenhar um papel-chave na infiltração linfocitária na glândula tiróide e a concentração de ICAM1 solúvel correlacionar-se significativamente com a atividade clínica e estado de tratamento na doença de Graves, Kretowski e outros (2003) estimaram a freqüência dos polimorfismos 721G-A (G241R) e 1405A-G (K468E) do gene ICAM1 em sujeitos com a doença Graves comparada com aquela em controles saudáveis. Num grupo de 235 pacientes com a doença de Graves e 211 controles saudáveis, Kretowski e outros (2003) acharam que polimorfismo 721G-A estava associado com o início da doença de Graves em pouca idade (antes dos 40 anos) e que o polimorfismo 1405A-G podia predispor à oftalmopatia de Graves. Kretowski e outros (2003) concluíram que as substituições de aminoácidos na molécula ICAM1 em G241R (glicina para arginina na posição 241) e K469E (lisina para ácido glutâmico na posição 1405) podem influenciar a intensidade e a duração do processo auto-imune e a infiltração de tecidos orbitais.

MODELO ANIMAL

Para testar o papel de Icam1 em animais intactos, Sligh e outros (1993) romperam o gene em células tronco embrionárias murinas através de um alvejamento genético. Animais deficientes e homozigotos desenvolveram-se normalmente, eram férteis, e tinham moderada granulocitose. Estudos foram consistentes com a completa perda da expressão de superfície da proteína. Os camundongos deficientes exibiram proeminentes anormalidades de respostas inflamatórias incluindo emigração incorreta de neutrófilos em resposta a peritonite (inflamação do peritônio causada pelo extravasamento da bile, do conteúdo do trato intestinal ou do suco pancreático para a cavidade peritoneal; o conteúdo do líquido causa lesão química, choque e exsudação peritoneal antes da ocorrência de qualquer infecção associada.) e decréscimo no contato de hipersensitividade a 2,4-dinitrifluorobenzeno. Células mutantes proporcionaram estimulação negligente na reação mista dos linfócitos, embora eles tenham proliferado normalmente como células de resposta.

VARIANTES ALÉLICAS

O parasita malarial Plasmodium falciparum tem atuado como uma potente força seletiva no genoma humano. A virulência particular desse organismo foi pensada por devida à aderência de células vermelhas do sangue parasitadas ao endotélio de pequenos vasos através de vários receptores, incluindo CD36, trombospondina (THBS1) e ICAM1, e parasitas isolados diferem em sua habilidade para ligar-se a cada um. Estudos imunohistoquímicos implicaram ICAM1 como tendo potencial importência na patogênese da malária cerebral, levando Fernandez-Reyes e outros (1997) a pensarem que algum receptor singular estaria envolvido no desenvolvimento da malária cerebral, então numa visão de alta mortalidade por esta complicação, a seleção natural poderia ter produzido variantes com reduzida capacidade de ligação. Fernandez-Reyes e outros (1997) amplificaram e seqüenciaram o domínio N-erminal similar a imunoglobulina do gene de ICAM1 a partir do DNA genômico de 24 crianças assintomáticas em Kilifi, no Quênia. A única mutação encontrada foi uma transversão de A para T no nucleotídeo 179, causando uma substituição de lisina para metiodina (código de iniciação de transcrição) (K29M) o qual os autores denominaram ‘ICAM1 Kilifi’ . Em estudos sobre a associação do polimorfismo K29M com a malária cerebral, eles encontraram, para sua surpresa, que o genótipo homozigoto ICAM1 Kilifi estava associado com a suscetibilidade para a malária cerebral com um risco relativo de 2.23, e heterozigotos com um risco relativo de 1.39. A freqüência do alelo K29 era de o.668 e a freqüência do alelo M29 Kilifi era de 0.332. Fernandez-Reyes e outros (1997) notaram que, enquanto esta associação potencializava a ligação entre ICAM1 e a malária cerebral, a mutação que conferia suscetibilidade não era aceitável para o surgimento em tão alta freqüência na ausência de alguma vantagem seletiva neutralizante. Esses resultados opostos tinham implicações para o mecanismo da patogênese da malária, resistência a outros agentes inecciosos, e imunologia de transplantes. O alelo Kilifi não foi identificado em 99 Caucasinanos não relacionados ou em 40 famílias de multigerações na coleção CEPH. O exame das 20 amostras de Gambianos produziu uma freqüência similar do alelo Kilifi para aquela encontrada no Quênia.

Bellamy e outros (1998) não encontraram associação entre a variante ICAM1 Kilifi e a malária cerebral em um estudo de caso-controle de africanos do Leste.

Hill (1999) revisou as bases genéticas da suscetibilidade ou resistência à malária, incluindo o papel da variante Kilifi de ICAM1.

Craig e outros (2000) efetuaram ensaios funcionais usando ambas as formas (Kilifi e a forma de referência) de ICAM1 como Fc solúvel em proteínas quiméricas fundidas. ICAM1-Kilifi desempenhou reduzida atividade para LFA-1 (a principal integrina beta-2 dos leucócitos) comparada com ICAM-ref, e a ligação ao fibrinogênio solúvel foi completamente abolida com a variante Kilifi. Em ensaios de adesão de P.falciparum, a ligação da fita ITO4-A4u a ICAM1-Kilifi foi reduzida comparada com a ligação à forma de referência. Os autores especularam que embora homozigotos para ICAM1-Kilifi estejam em risco aumentado para a malária cerebral, pode existir um efeito imunomodulador benéfico na redução do dano tecidual mediado por leucócitos em um meio ambiente cuja população é cronicamente exposta a agentes infecciosos.


SEE ALSO
Le Beau et al. (1989)