CXCL12 (SDF1)

600835 CHEMOKINE, CXC MOTIF, LIGAND 12; CXCL12
Alternative titles; symbols
STROMAL CELL-DERIVED FACTOR 1; SDF1PRE-B CELL GROWTH-STIMULATING FACTOR; PBSF
Gene map locus 10q11.1
TEXT
DESCRIPTION

Para informação básica sobre quimiocinas, veja CXCL11.Os fatores alfa 1 e beta 1 derivados de células do estroma são pequenas citocinas que pertencem à família das intercrinas (quimiocinas), cujos membros ativam leucócitos e são freqüentemente induzidas por estímulos pró-inflamatórios tais como lipopolissacarídeos, TNF, ou IL1. As intercrinas são caracterizadas pela presença do quatro cisteínas conservadas as quais formam duas ligações dissulfídicas. Elas podem ser classificadas em duas sub-famílias. Na sub-família CC, a qual inclui a quimiocina beta, os resíduos de cisteína são adjacentes a cada um. Na sub-família CXC, a qual inclui a quimiocina alfa, eles são separados por um aminoácido interveniente. As proteínas SDF1 pertencem ao último grupo.


CLONING

Nishikawa e outros (1988) clonaram o cDNA de SDF1 a partir de uma biblioteca de células do estroma de medula óssea de camundongo. As proteínas do camundongo são idênticas nos 89 aminácidos do terminal N, porém a forma beta tem quatro resíduos adicionais no terminal C. As SDFs do camundongo são expressadas nas linhagens de células examinadas exceto no sangue. Shirozu e outros (1995) examinaram uma biblioteca de cDNA de células pró-B com a prova do camundongo e isolaram os homólogos humanos. As seqüências previstas das proteínas humana e do camundongo são 92% idênticas.


GENE FUNCTION


Bleu e outros (1996) acharam que SDF1 é um quimioatrativo linfocitário altamente eficaz. Em adição, SDF1 induz a polimerização da actina intracelular nos linfócitos. Eles especularam que isto pode ter um papel na vigilância imune e na extravasão basal dos linfócitos e monócitos mais do que na inflamação. Eles também discutiram a filogenia (desenvolvimento evolutivo das espécies) das quimiocinas.

Simultaneamente e independentemente, Bleul e outros (1996) e Oberlin e ooutros (1996) demonstraram que a SDF1 é um ligante para o receptor de quimiocina LESTR/fusin (CXCR4) envolvido na fusão do vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-1) com linfócitos CD4(+). As pesquisas também demonstraram que SDF1 é um potente inibidor in vitro da infecção por linhagens do HIV-1 com tropismo para linfócitos. Oberlin e outros (1996) demonstraram que as quimiocinas CC MIP-1-ALFA, MIP-1-BETA, e RANTES, as quais foram mostradas previamente por inibir a infecção do vírus com tropismo para monócitos via CMKBR5, eram inativas contra linhagens de tropismo para linfócito. Bleul e outros (1996) mostraram que SDF1 não inibe a infecção mediada por CMKBR5 por vírus com tropismo para macrófagos e vírus com tropismo duplo.

McQuiban e outros descobriram que SDF1 é um substrato da matrix metaloproteinase 2 (MMP2), a qual cliva um tetrapeptídio do N-terminal de SDF-1. A proteína clivada, designada SDF1, apresentou perda de afinidade de ligação com CXCR4 e foi incapaz de bloquear a infecção do HIV1 dependente de CXCR4 nos linfócitos. Os autores acharam que a MMP2 secretada de macrófagos infectados por HIV-1, a qual resultou em um aumento dependente da dose na neurotoxidade mediada por SDF1, tendo em vista que a extensão total de SDF1 foi somente minimamente neurotóxica (10 vezes menos tóxica).

A implantação de SDF1 (5-67) dentro de gânglios (1- originalmente, qualquer grupo de células nervosas situado no sistema nervoso central ou periférico; atualmente, um agregado de células nervosas localizado no sistema nervoso periférico= neurogânglio; 2- cisto sinovial: um cisto que contém líquido rico em mucopolissacarídeos dentro de um tecido fibroso ou, ocasionalmente, de músculo, de osso ou de uma cartilagem semilunar; está geralmente fixado a uma bainha de tendão na mão, no punho ou no pé, ou fixado à articulação subjacente. SIN: myxoid cist, peritendinitis serosa, synovial cyst.) de camundongo resultou na morte neuronal e inflamação com déficit na proteção do comportamento neural que eram abolidos por anticorpos neutralizantes para SDF1 e uma droga inibidora de MMP. Zhang e outros (2003) concluíram que este era um novo caminho neurotóxico in vivo com um papel da demência por HIV tipo 1.

Peled e outros (1999) demonstraram que SDF1 e seu receptor CXCR4 são críticos para enxerto demedula óssea murina por repopulação de células tronco SCID humanas. Tratamento das células humanas com anticorpos anti-CXCR impediram o enxerto. Eles demonstraram mais que células CD34(+)CD38(-/low) puderam ser convertidas em células-tronco CD34(+)CD8(-/low)CXCR4(+) por pré-tratamento com IL6 e o fator de célula-tronco (KITLG), o qual aumentou a expressão de CXCR4. Este pré-tratamento potencializou a migração de SDF1 e o enxerto em camundongos transplantados pela primeira vez e pela segunda vez.

A metástase do câncer de mama ocorre em um padrão distinto envolvendo os linonodos regionais, a medula óssea, os pulmões, e o fígado, mas raramente outros órgãos. Por análises de PCR quatitativo em tempo real, imunohistoquímica, e citometria de fluxo, Muller e outros (2001) descobriram que a CXCR4 é altamente expressada nas células humanas de câncer de mama metastásicas e primárias, mas são indetectáveis no tecido mamário normal. Análises de PCR quantitativo também detectaram o pico de nível de expressão dos ligantes de CXCR4, CXCL12 (SDF1) nos linfonodos, pulmões, fígado, e medula óssea. Análises de melanomas malígnos determinaram que em adição a CXCR4 e CCR7, esses tumores também tinham altos níveis de CCR10; seus ligantes primários CCL27, uma quimiocina específica da pele envolvida no direcioamento das células T de memória para dentro da pele. Análises de citometria de fluxo e microscopia confocal a laser demonstraram que tanto CXCL12 ou CCL21 induzem altos níveis de polimerização de actina F e formação de pseudópodos nas células do câncer de mama. Essas quimiocinas, assim como os extratos dos pulmões e do fígado, também induzem a migração direcional das células do câncer de mama in vitro, o que pode ser bloqueado por anticorpos para CXCR4 ou CCL21. Análises histológicas e de PCR quantitativo mostraram que a metástase de células do câncer de mama injetadas intravenosamente ou ortotopicalmente (na posição normal) pode ser significativamente diminuída nos camundongos SCID por tratamento com anticorpos anti-CXCR4. Muller e outros (2001) propuseram que a expressão não aleatória dos receptores de quimiocina no câncer de mama e no melanoma maligno, e provavelmente em outros tipos de tumor, indicam que pequenas moléculas antaonistas de receptores de quimiocinas poder ser úteis para interferir com a progressão tumoral e a metástase em pacientes com tumor.

Lu e outros (2001) mostraram que SDF1 e BDNF (fator neurotrófico – neurotrofia: nutrição e metabolismo dos tecidos sob influência nervosa - derivado do cérebro é um fator pró-sobrevivência induzido por neurônios corticais que é necessário para a sobrevivência dos neurônios estriados. Para informação básica sobre neurotrofinas e seus recepores, veja NGFR) são quimioatrativos para células granulosas do cerebelo, e que a quimioatração de SDF1 é seletivamente inibida por receptor de efrina B (EPHB6) solúvel. Essa inibição pode ser bloqueada por uma proteína Pdz-Rgs3 truncada faltando o domíno RGS.

Petit e outros (2002) investigaram a mobilização das células tronco hematopoiéticas induzidas por CGSF, um método amplamente usado no transplante clínico. ELISA e análises imunohistológicas mostraram uma significativa redução da SDF1 no plasma da medula óssea humana e do camundongo e osteoblasto imaturo, mas não no sangue periférico, dentro de 24 horas de tratamento com GCSF. Eles também notaram que o declínio é precedido por um repentino aumento transitório da proteína SDF1 no plasma da medula e de mRNA em osteoblastos imediatamente após a injeção de GCSF. Análises de imunoblot determinaram que a redução de SDF1 é mediada pela elastase do neutrófilo.

In vivo, a quimiotaxia por SDF1 foi parcialmente restaurada pela inibição da elastase. Em contraste, a expressão do receptor de SDF1, CXCR4, é primeiro regulado para menos antes de ser significativamente regulado para mais nas células tronco após o tratamento com GCSF, correspondendo à oscilações nos níveis de GCSF e SDF1. O tratamento pós transplante de camundongos SCID diabéticos não obesos com anticorpos para CXCR4 ou para SDF1 bloqueia significativamente a saída de ambas células madura e células tronco para dentro do sangue periférico.

Usando imunohistoquímica, Pablos e outros (2003) detectaram forte coloração para CXCL12 no revestimento hiperplásico e para dentro da matriz extracelular e revestimento perivascular, incluindo o sangue do endotélio vascular, de artrite reumatóide e parte sinovial da osteoartrite, comparado com fraca coloração restrita para a camada singular de sinoviócitos na linhagem de membrana sinovial saudável. O receptor de CXCL12, CXCR4, estava presente em ambas as doenças e no tecido sinovial saudável.

Análises de Northern blot de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos de OA (osteoartrite) e RA (artrite reumatóide) detectaram que a expressão de CXCL12 não era induzida por citocinas pró-inflamatórias, fatores angiogênicos, ou hypoxia (diminuição do oxigênio abaixo do nível normal nos gases inspirados, no sangue arterial ou nos tecidos, à exceção da anoxia – ausência total ou quase completa do oxigênio nos gases insirados, no sangue arterial ou nos tecidos). A expressão de CXCL12 não foi detectada nas linhagens celulares endoteliais ou nos linfócitos do sangue periférico por análises de Northern blot. A remoção de moléculas de sulfato de heparan das células endoteliais eliminou a imuno-coloração de CXCL12 dessas células, sugerindo que CXCL12 acumula na superfície celular do endotélio. Implantação subcutânea de matrigel (gel de matriz?) contendo CXCL12 tampa a angiogênese induzida no camundongo. Pablos e outros (2003) concluíram que o aumento na produção de CXCL12 na Artrite Reumatóide sinovial levou a sua acumulação de fatores sensitivos à heparitinase (sintetase da heparina) das células endoteliais, e que CXCL12 participa na angiogênese associada com a inflamação crônica.

Levesque e outros (2003) demonstraram que a mobilização de células progenitoras hematopoiéticas (HPCs) por CGSF ou por ciclofosfamida (um agente alquilante com atividade antitumoral e empregos semelhantes aos da substância original, a mostarda nitrogenada – cloridrato de mecloretamina; também é supressor da atividade de células B e da produção de anticorpos, sendo usada nas doenças auto-imunes) foi devida a ruptura da via quimiotáxica de CXCR4/CXCL12. A mobilização das HPCs coincidiu in vivo com a clivagem do terminal N do receptor CXCR4 encontrado nas HPCs. Isso resultou na perda da resposta quimiotáxica das HPCs para o ligante de CXCR4, CXCL12. A concentração de CXCL12 também foi diminuída in vivo na medula óssea de camundongos mobilizados, e este decréscimo coincidiu cm a acumulação de proteases do soro capazes de uma clivagem direta e inativação de CXCL12. Como ambas CXCL12 e CXCR4 são essenciais para o direcionamento e retenção das HPCs na medula óssea, a degradação proteolítica de CXCL12 e CXCL4 pode representar uma etapa crítica na mobilização das HPCs para dentro do sangue periférico por GCSF ou ciclofosfamida.

Chan e outros (2003) investigaram a expressão de quimiocinas e de receptores de quimiocinas nos olhos com linfoma de células B intra-ocular primário (PIOL). Todos os 3 olhos com PIOL apresentaram patologia similar, com típica difusão de grandes células B linfomáticas entre o pigmento retinal do epitélio (RPE) e a membrana Bruch. Os olhos também mostraram um perfil similar de retina com expressão de CXCR4 e CXCR5 (BLR1) nas células do linfoma. Os transcritos de CXCL13 e CXCL12 foram enconrados somente no RPE e não nas células malignas. Nenhuma expressão de quimiocina foi detectada nas células do RPE de um olho normal de controle. Desde que quimiocinas e receptores de quimiocina seletivos para células B foram identificados nas células B malignas no RPE em olhos com PIOL, a inibição de quimio-atrativos de células B deverá ser uma futura estratégia para o tratamento de PIOL.

Fibrócitos presentes na circulação periférica foram primeiro identificados por Bucala e outros (1994). Essas células compreendem um componente menor do grupo organizado de leucócitos circulantes (menos de 1%) e expressaram um padrão característico de marcadores, incluindo o colágeno I e CD45. Quando cultivadas in vitro, estas células tornam-se aderentes e desenvolvem morfologia de fuso afiado. Estudos subseqüentes demonstraram que esses fibrócitos circulantes expressam receptores de quimiocina tais como CXCR4 e CCR7. Fibrose pulmonar foi originariamente pensada por ser mediada somente por fibroblastos dos pulmões. Phillips e outros (2004) demonstraram que uma população de fibrócitos humanos circulantes positivos para CD45, colágeno de tipo I, e CXCR4 migram em resposta a CXCL12 e trafegam para os pulmões num modelo murino de fibrose pulmonar induzida por bleomicina (sulfato de bleomicina é um antibiótico anti-neoplásico que produz fibrose pulmonar). Eles demonstraram que os fibrócitos murinos desse tipo também trafegam para os pulmões em resposta a uma provocação de bleomicina. O recrutamento máximo intra-pulmonar desses fibrócitos diretamente correlacionou-se com o aumento do depósito de colágeno nos pulmões. O tratamento de animais expostos a bleomicina com anticorpos neutralizantes anti-CXCL12 inibiu o recrutamento intrapulmonar de fibrócitos circulantes desse tipo e atenuou a fibrose nos pulmões. Assim, Phillips e outros (2004) demonstraram que fibrócitos circulantes contribuem para a patogênese da fibrose pulmonar.

O centro germinativo (GC) é organizado em zonas escuras e claras. Células B nas zonas escuras, chamadas centroblastos, submetem-se à rápida proliferação e hiper-mutação somática de seus genes variáveis de anticorpos. Os centroblastos então tornam-se menores, não divisores de centrócitos e submetem-se à seleção na zona clara baseado na afinidade de seus anticorpos de superfície para o antígeno indutor. A zona clara também contém células T auxiliares e células dendríticas foliculares que seqüestram o antígeno. A falência para diferenciação resulta na apoptose do centrócito tendo em vista que os centrócitos que se ligam ao antígeno e recebem as células T auxiliares saem do centro germinativo como células plasmáticas de vida longa e células B de memória. Alguns centrócitos podem também retornar à zona escura para proliferação e mutação adicional. Usando abordagens genética e farmacológica, Allen e outros (2004) demonstraram que CXCR4 foi essencial para segregação dos centros germinativos em zonas escuras e claras. Na presença do BCL2 anti-apoptótico, as células B tiveram respostas quimiotáxicas robustas para o ligante de CXCR4, CXCL12, assim como para CXCL13, o ligante de CXCR5. CXCL12 foi mais abundante na dona escura, e CXCR4 foi mais abundante nos centroblastos e nos centrócitos. Em contraste, CXCR5 ajudou a direção de células para a zona clara com CXCL13 positiva, mas não foi essencial para segregação das duas zonas. CXCL13 e CXCL5 foram requeridas para o coreto posicionamento da zona clara. Allen e outros (2004) concluíram que esses quimiocinas e seus receptores são críticos para o movimento das células para diferenciar partes do centro germinativo e para criação de aparência histológica distinta do centro germinativo.

Em pacientes com retinopatia diabetic proliferative, Butler e outros (2005) demonstraram que as concentrações de SDF1 foram significativamente aumentadas no vítreo e correlacionada com a severidade da doença. O tratamento dos pacientes com triamcinolone decresceu os níveis de SDF1 no vítreo com marcada melhora da doença. Em um modelo de camundongo com retinopatia diabética prolierativa, os níveis de SDF1 emparelhando aqueles em pacientes induziram a retinopatia no camundongo, a neovascularização. Butler e outros (2005) concluíram que SDF1 atua num papel maior na retinopatia proliferativa.

Usando imuno-histoquímica, Lieberam e outros (2005) demonstraram que os neurônios do motor do ventre (vMNs) transitoriamente expressaram CXCR4 como seguiram sua trajetória ventral, visto que CXCL12 foi expressada por células mesenquimais circundando o tubo neural do ventre. Em camundongos carentes de CXCR4 ou CXCL12, os neurônios do motor ventral adoraram um neurônio do motor dorsal (dMN) por trajetória. Axônios de neurônios deficientes em CXCR4 freqüentemente invadiram o gânglio sensorial, uma característica da trajetória dMN (neurônio do motor dorsal). [OBS.: Axônio: o processo único de uma célula nervosa que, em condições normais, conduz os impulsos nervosos para longe do corpo celular e seus processos remanescentes (dendritos). Como os dendritos e corpos da célula nervosa os axônios contêm um grande número de neurofibrilas.] Lieberam e outros (205) concluíram que a proteína G casada com o sistema de receptor de sinalização controla a precisão da tragetória inicial do motor de axônio e que CXCR4 é um efetor crucial da via transcricional especificando a conectividade com neurônios do motor ventral.

Jin e outros (2006) descobriram que citocnas hematopoiéticas, particularmente Kitlg e Tpo (THPO), induziram a liberação de SDF1 a partir de plaquetas do camundongo e aumentaram a neovascularização de membros traseiros isquêmicos através da mobilização de progenitores hematopoiéticos CXCR4(+)/VEGFR(+) (KDR) denominados hemangiócitos. A revascularização foi profundamente enfraquecida nos camundongos deficientes em metaloproteinase 9, os quais tem enfraquecida a liberação de KITLG solúvel a partir de membranas Kitlg, assim como os camundongos deficientes em TPO e TPOR (MPL). O transplante de hemangiócitos CXCR4(+)/VEGFR(+) restaurou a revascularização nos camundongos deficientes em MMP9. Jin e outros (2006) concluíram que as citocinas hematopoiéticas, através graduada disposição de SDF1 derivado de plaquetas, sustentam a mobilização e recrutamento de hemangiócitos CXCR4(+)/ VEGRF(+).

Usando estimativa celular, molecular, biológica e farmacológica, Burns e outros (2006) identificaram CXCR7 como um receptor alternativo para SDF1 e ITAC (CXCL11). Análises de citrometria de fluxo e Northern blot demonstraram que CXCR7 era altamente expressada em células transformadas humanas e de camundongo, células endoteliais, e tecido embrionário. O tratamento com antagonistas deSDF1/CXCR7 reduziu o volume do tumor em camundongos modelos tumorais. Burns e outros (2006) cocluíram que CXCR7 é um receptor de citocina envolvido num número de processos patológicos, incluindo crescimento celular, sobrevivência e adesão, assim como no crescimento tumoral. Eles propuseram que CXCR7 possa ser um elo entre a inflamação e o câncer.

Begley e outros (2007) demonstraram que fibroblastos do estroma velhos secretaram CXCL12, o que estimulou especificamente a proliferação de células epiteliais da próstata. A resposta proliferativa mediada por CXCL12 pode ser tanto dependente de EPK quanto independente desta. CXCL12 iniciou uma resposta transcricional global complexa nas células epiteliais da próstata envolvendo estimulação de genes codificadores de proteínas envolvidas na proliferação celular, progressão do ciclo celular, metástase tumoral, e mobilidade celular e repressão a genes codificadores de proteínas envolvidas na adesão célula-célula e resistência à apoptose.

Mendez-Ferrer e outros (2008) demonstraram que as células-tronco hematopoiéticas circulantes e seus progenitores exibem robusta flutuação cardíaca, atingindo o ponto máximo 5 horas após a iniciação da radiação e atingindo uma profundeza 5 horas após o apagão. Oscilações circadianas (relativas a variações ou ritmos biológicos com ciclo de aproximadamente 24 horas) foram marcadamente alteradas quando os camundongos fora sujeitados a contínua radiação ou a “jet lag” (dessincronose: desequilíbrio do ritmo circadiano normal resultante de viagem em velocidade subsônica ou supersônica através de um número variado de fusos horários, que leva à fadiga, irritabilidade e vários distúrbios funcionais.) (definida como um deslocamento de 12 horas). Células-tronco hematopoiéticas circulantes e seus progenitores flutuaram em antifase com a expressão da quimiocina CXCL12 no micro-envolvimento da medula óssea. Uma liberação cíclica de células tronco hematopoiéticas e a expressão de CXCL12 é regulada pelos genes do cerne de um relógio molecular através da secreção noradrenalina (norepinefrina: é um hormônio catecolamínico cuja forma natural é D, mas a forma L também apresenta alguma atividade; a base é considerada o mediador adrenergético pós-ganglionar, atuando sobre os receptores alfa e beta; é armazenada em grânulos cromafins na medula supra-renal, em quantidades muito menores do que a epinefrina, e secretada em resposta à hipotensão e ao estresse físico; em contraste com a epinefrina, exerce pouco efeito sobre o músculo liso do brônquico, processos metabólicos e débito cardíaco, porém possui efeitos vasoconstritores pronunciados e é utilizada farmacológicamente como vasopressor, primeiramente na forma do sal bitartarato) pelo sistema nervoso simpático. Esses sinais adrenérgicos são localmente entregues por nervos na medula óssea, transmitidos às células do estroma por receptores adrenérgicos beta 3 (ADRB3), levando ao decréscimo do conteúdo nuclear do fator de transcrição de Sp1 (CGSF) e à rápida regulação para menos de CXCL12. Mendez-Ferrer e outros (2008) concluíram que uma liberação de circadiano, neuralmente dirigido das células tronco hematopoiéticas durante o período de descanso do do animal pode promover a regeneração do nicho das células tronco e possivelmente de outros tecidos.

GENE STRUCTURE

Shirozu e outros (1995) identificaram clones genômicos de SDF1 e demonstraram que as isoformas alfa e beta são uma conseqüência de splicing alternativo de um único gene. A forma alfa é derivada dos éxons 1 a 3 enquanto a forma beta contém seqüência adicional a partir do éxon 4. O gene humano inteiro tem aproximadamente 10 quilobases.

MAPPING

Shirozu e outros (1995) imapearam o ene SDF1 por fluorescência de hibridização em sítio para o cromossomo 10q1.1

MOLECULAR GENETICS

SDF1 é um ligante principal para CXCR4 (NPY3R), um co-receptor com CD4 para o vírus de tipo 1 da imunodeficiência humana com tropismo para linhagem celular de linfócitos T. Winkler e outros (1998) identificaram um polimorfismo comum, designado SDF1-3-prime-A, num segmento evolucionariamente conservado da região do prime-3 não traduzido do transcrito do gene estrutural de SDF1. Em estado de homozigose, o SDF1-3-prime-A retardou o estabelecimento da AIDS, de acordo com uma análise de associação genética de 2.857 pacientes registrados em cinco estudos de subgrupos da AIDS. O efeito recessivo protetor do polimorfismo foi aumentadamente pronunciado em indivíduos infectados com HIV-1 por longos períodos, foi duas vezes mais forte do que a restrição genética dominante para a AIDS conferida pelas variantes de receptores de citocina CCR5 e CCR2, e foi complementar com essas mutações no retardo para o estabelecimento da AIDS.


ANIMAL MODEL

Ma e outros (1998) descobriram que camundongos deicientes em CXCR4 ou seus ligantes SDF1 morreram perinatalmente com defeitos em ambos os sistemas hematopoiéticos e nervoso, visto que os heterozigotos eram normais. Reduzidas linfopoiese B e mielopoiese foram observadas no fígado fetal, e a mielopoiese era ausente na medula óssea; entretanto, a linfopoiese T era normal. No sistema nervoso, o cerebelo desenvolveu com uma camada de células granulosas externa irregular, células Purkinje ectopicalmente localizadas, e numerosos grupos de células cromofílicas de células granulosas que tinham migrado anormalmente dentro do primórdio cerebelar.

Usando imuno-histoquímica e um camundongo defciente em SDF1, Zhu e outros (2002) mostraram que SDF1 funciona com um quimioatrativo secretado das meninges de roedores de tipo selvagem embrionários e pós-natais, atraindo células com camadas de grânulos (EGL) embriônicos mas não pós-natais para o cerebelo. Zhu e outros (2002) concluíram que SDF1 é o prediminante, senão o único, atrativo nas meninges de células EGL.

Knaut e outros (2003) aplicaram genética e imagem in vivo para mostrar que “odysseus”, um peixe-zebra (zebrafish) homólogo da proteína G casada/emparelhada com o receptor de quimiocina CXCR4, é requerido especificamente em células de germes para sua quimiotaxia. As células de germes mutantes para Odysseus são hábeis para ativar o programa migratório, mas pecam em submeter a migração direcionada junto a seus tecidos alvejados, resultando em aleatória dispersão das células dos germes. SDF1, o presuntivo cognato ligante para CXCR4, apresentou uma perda similar de função fenotípica (determinada pela genética e pelo ambiente) e pode recrutar células de germes para sítios ectópicos (do local em que se encontra) no embrião, assim identificando um par de ligantes a receptores de vertebrados guiando as células migratórias dos germes em todos os estágios da migração junto a seus alvos.

As células de germs primordiais (PGCs) são as progenitoras dos espermas ou de oócitos. SDF1 e seu receptor fisiológico primordal CXCR4 eram conhecidos por ter múltiplas funções essenciais no desenvolvimento, incluindo colonização da medula óssea por células hematopoiéticas e localização dos neurônios dentro do cerebelo durante a embriogênese assim como a linfopoiese B e a cardiovasculogênese. Ara e outros (2003) mostraram que PGCs tem expressão de CXCR4 na superfície celular e que, nos camundongos SDF1 -/-, as PGCs submetem diretamente a migração através dos tecidos dos embriões, mas os números de PGCs nas gônadas (órgão que produz células sexuais; testículo ou ovário) são significativamente reduzidas. A proliferação de PGCs dentro das gônadas parece normal nos camundongos mutantes. Esses achados revelaram o papel essencial do SDF1 no desenvolvimento da PGC murina aceitavelmente por controlar a colonização das gônadas por PGCs.

Regeneração do miocárdio por via de mobilização de células-tronco no momento do enfarte do miocárdio é sabido ocorrer, embora o mecanismo para o direcionamento das células-tronco para dentro do tecido enfartado e se essa abordagem pode ser usada para tratamento com cardiomiopatia isquêmica fossem desconhecidos. Askari e outros (2003) investigaram essas questões em um modelo de rato Lewis de cardiomaiopatia isquêmica que envolvia ligação da artéria descendente anterior esquerda. Eles estudaram os efeitos da mobilização de células tronco por uso do fator de estimução de colônias de granulócitos (CGSF) com ou sem transplante de células singênicas (de indivíduos geneticamente idênticos). Os achados foram interpretados como demonstrando que SDF1 é suficiente para induzir o direcionamento terapêutico de células-tronco para o miocárdio injuriado e sugeriram uma estratégia para enxerto direcionado de células-tronco para dentro do tecido injuriado.

HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS TYPE 1, RESISTANCE TO [CXCL12, 801G-A, 3-PRIME UTR ]

SDF1 alfa, uma das duas variantes de splicings transcricionais do gene de SDF1, é capaz de regular CXCR4 para menos em células por indução de endocitose, efetivamente bloqueando a infecção de linhagens do HIV-1 com tropismo para T mas não com tropismo para Macrófagos. Uso de co-receptores CXCR4 por linhagens virais que emergem durante o estado latente da infecção do HIV-1, junto com a demonstração de que SDF1 efetivamente inibe a replicação do HIV-1, impeliram Winkler e outros (1998) a buscar por variantes polimórficas do gene estrutural de SDF1 que deveriam influenciar a transmissão ou a patogênese do HIV-1. Eles examinaram 1.354 dos 3.526 pares de base em transcritos de SDF1 beta humano com uma série de prímers de PCR e ensaios de SSCP heteroduplex (de dupla fita) em um sub-grupo de 144 pacientes listados em 5 sub-conjuntos. Análises de seqüência de uma variante comum revelou uma transição de G para A na posição 801, contando do códon iniciador ATG, no prime-3 do UTR de uma seqüência de referência (GenBank). O polimorfismo foi representado no transcrito de SDF1 beta mas não no transcrito de SDF1 alfa. O polimorfismo foi designado SDF1-3-prime UTR-801G-A (abreviado como SDF1-3-prime-A). Devido a essa variante ter eliminado um sítio de restrição MspI, um ensaio PCR-RFLP foi usado para rápida detecção dos genótipos. A freqüência do alelo carregando 801-A foi encontrada por ser 0.211 em caucasiano, 0.160 em hispânicos, 0.057 em afro-americanos e 0.257 em asiáticos. Numa análise de associação genética de 2.857 pacientes registrados em 5 estudos de sub-grupos da AIDS, Winkler e outros (1998) acharam que pessoas homozigóticas para 801A apresentaram um retardo no estabelecimento da AIDS. O efeito protetor ressessivo de 801-A foi aumentadamente pronunciado em indivíduos infectados com HIV-1 por longos período, foi duas vezes mais forte que a restrição genética da AIDs conferida por CCR5 e CCR2 nessas populações e foi complementar a essas mutações no retardamento do estabelecimento da AIDS.