Receptores Ativados de Proliferador de Peroxissomo

Em biologia celular, os receptores ativados de proliferador de peroxissomo (PPARs) são um grupo de receptores nucleares isoformes que existe ao longo da biologia. Eles são intimamente conectados com o metabolismo celular (carbohidratos, lipídios e proteínas) e diferenciação celular. Eles são fatores de transcrição.

NOMENCLATURA

Três tipos de PPARs foram identificados: alfa, gama e delta (beta).
- α (alfa): é expressado no fígado, rins, coração, músculo, tecido adiposo e outros;
- ƴ (gama): embora transcrito pelo mesmo gene, esse PPAR existe em três formas:
1) ƴ1: expressado em virtualmente todos os tecidos, incluindo coração, músculo, cólon, rins, pâncreas e baço;
2) ƴ2: expressado principalmente no tecido adiposo (30 aminoácidos mais longo);
3) ƴ3: expressado nos macrófagos, intestino grosso, tecido adiposo branco;
- δ (delta): expressado em muitos tecidos mas marcadamente no cérebro, tecido adiposo e na pele.

HISTÓRIA

Os PPARs foram originariamente identificados em rãs Xenopus (http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/e3/Xenopus_laevis.jpg) como receptores que induzem a proliferação dos peroxissomos nas células. O primeiro PPAR (PPARα) foi descoberto durante a pesquisa de um alvo molecular para um grupo de agentes então denominados como “proliferadores de peroxissomo”, já que eles aumentavam os peroxissomos no tecido do fígado de roedores, aparte ao aumento da sensibilidade à insulina. Esses agentes, farmacologicamente relacionados aos fibratos (ácidos fíbricos) foram descobertos no início dos anos 1980. Quando descobriu-se que os PPARs atuavam num papel muito mais versátil na biologia, os agentes foram, por sua vez, chamados “ligantes de PPAR”. Os ligantes de PPAR mais conhecidos são os tiazolidinedionas.

O QUÊ ACONTECEU AO PPARβ

Após ter sido identificado o PPARδ (delta) em humanos em 1992, ele revelou-se estar intimamente relacionado ao PPARβ (beta) previamente descrito durante o mesmo ano em outros animais (Xenopus). O nome PPARδ é usado geralmente nos US enquanto o uso da denominação PPARβ (beta) permanesceu na Europa onde esse receptor foi descoberto inicialmente no Xenopus.


FUNÇÃO FISIOLÓGICA

Todos os PPARs dimerizam-se com o receptor X de retinóide (RXR) e se ligam a regiões específicas no DNA de genes alvo. Essas sequências são chamadas PPREs (elementos de resposta a proliferador de peroxissomo). A sequência consenso de DNA é AGGTCAXAGGTCA onde X pode ser qualquer nucleotídeo. Geralmente, essa sequência ocorre na região do promotor do gene. E quando o PPAR se liga a seu ligante, a transcrição dos genes alvo é aumentada ou diminuída, dependendo do gene. O RXR também forma um heterodímero com um número de outros receptores: o receptor de vitamina D e o receptor de hormônio da tireóide.


A ATIVAÇÃO DO PPAR GAMA NA CÉLULA DE GORDURA

A função dos PPARs é modificada pela forma exata de seus domínios de ligação ao ligante (veja a seguir) e por um número de co-ativadores e co-repressores,cuja presença pode estimular ou inibir a função do receptor.

Os ligantes para os PPARs são os ácidos graxos livres e os eicosanóides [substâncias fisiologicamente ativas derivadas do ácido araquidônico, isto é, as prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos, sintetizadas por uma via em cascata. Stedman]. O PPAR gama é ativado pela PGJ2 (uma prostaglandina). Em contraste, o PPAR alfa é ativado pelo leucotrieno B4.


A ATIVAÇÃO DO PPAR DELTA NA CÉLULA DO MÚSCULO

As três principais formas são transcritas a partir de genes diferentes:

- PPARα - cromossomo 22q12-13.1 (OMIM 170998);
- PPARγ - cromossomo 3p25 (OMIM 601487);
- PPARδ - cromossomo 6p21.2-21.1 (OMIM 600409).

Desordens hereditárias de todos os PPARs foram descritas, geralmente levando à perda de função e concomitante lipodistrofia, resistência à insulina e/ou acantose nigricans [erupção de lesões aveludadas e verrucosas associada a hiperpigmentação que ocorre na pele das axilas, do pescoço, da área anogenital e da virilha que nos adultos pode estar associada a processos malignos internos, distúrbios endócrinos ou obesidade; um tipo benigno hereditário ocorre em crianças. Stedman]. A respeito do PPAR gama, uma mutação de ganho de função foi descrita e estudada (de prolina 12 para alanina) a qual diminuiu o risco de resistência à insulina; esta mutação é quase prevalente (a freqüência do alelo é de 0,03 a 0,12 em algumas populações). Em contraste, a mutação prolina 115 para ácido glutâmico está associada com a obesidade. Alguns outros polimorfismos tem alta incidência em populações com elevados índices de massa corporal.

ESTRUTURA

Todos os PPARs têm uma estrutura básica nos domínios funcionais. Os mais importantes são o DBD (domínio de ligação a DNA) e LBD (domínio de ligação ao ligante); Os DBD contém dois padrões de dedos de zinco, que se ligam à região reguladora do DNA quando o receptor está ativado. O LBD tem uma estrutura extensiva secundária de várias hélices alfa (treze) e lâminas beta. Os ligantes naturais e sintéticos se ligam ao LBD, ativando o receptor.


FARMACOLOGIA E MODULADORES DE PPAR

Os PPAR alfa e gama são os alvos de um número de medicações conhecidas e estão sob continuada investigação para outras formas de modulação farmacêutica. O Muraglitazar e o Tesaglitazar, ambos compostos experimentais, ligam-se a ambos os PPARs alfa e gama.

MODULADORES DE PPAR ALFA

O PPAR alfa é o principal alvo de drogas de fibrato, uma classe de ácidos carboxílicos amfipáticos [que contém propriedades opostas] (clofibrato, gemfibrozil, ciprofibrato, bezafibrato e fenofibrato). Eles são usados em desordens do colesterol (geralmente como um adjuntivo às estatinas) e desordens que caracterizam altos triglicerídios;



MODULADORES DE PPAR GAMA

O PPAR gama é o alvo principal da classe de drogas dos tiazolidinedionas (TZDs), usados no diabetes mellitus e outras doenças que caracterizam a resistência à insulina. Também é medianamente ativado por certos NSAIDs (tais como ibuprofeno [analgésico e anti-inflamatório não esteróide derivado do ácido propiônico. Stedman]) e indoles [ou indol, é a base de muitas substâncias biologicamente ativas como serotonina e triptofano; é formado na degradação do triptofano. Stedman]. Inibidores conhecidos incluem o gente experimental GW-9662.


http://www.biosolutions.info/2007/08/peroxisome-proliferator-activated.html