*163730 NITRIC OXIDE SYNTHASE 2A; NOS2A

Títulos Alternativos
NOS2
NOS2A, INDUTÍVEL,
SINTASE INDUTÍVEL DE ÓXIDO NÍTRICO; INOS
SINTASE DE ÓXIDO NÍTRICO DO MACRÓFAGO

Lócus do Gene Mapeado 17cen-q1.2

DESCRIÇÃO

O óxido nítrico (NO) é uma molécula mensageira com diversas funções no corpo. No cérebro e no sistema nervoso periférico, o NO exibe muitas propriedades de um neurotransmissor; ele está implicado na neurotoxidade associada com derrame cerebral e doenças neurodegenerativas, regulação neural da musculatura lisa, incluindo o peristaltismmo e a ereção. O NO também é responsável pela atividade do fator de relaxamento (EDRF) derivado do endotélio regulando a pressão do sangue. Nos macrófagos, o NO media as ações tumoricidas e bactericidas, como indicado pelo fato de que inibidores da sintase de NO (NOS) bloqueiam esses efeitos. A NOS neuronal (omim 163731) e a NOS do macrófago são isoformas distintas (Lowenstein e outros, 1992). Ambas as formas neuronal e dos macrófagos são incomuns entre as enzimas oxidativas no requerimento de vários doadores de elétrons: FAD, FMN, NADPH e tetrahidrobiopterina.

CLONAGEM

Lowenstein e outros (1992) clonaram o cDNA da forma da NOS dos macrófagos e expressaram a enzima em células de rim humanas. A enzima do macrófago apresentou 50% de identidade sequencial em relação à enzima neuronal. Do mesmo jeito que a forma neuronal, a NOS2 tem sítios de reconhecimento para FAD, FMN e NADPH, e também tem um sítio de ligação a calmodulina. Encontrou-se que o mRNA da NOS do macrófago é notoriamente indutível; ela estava ausente em macrófagos quiescentes ou no baço mas proeminente em duas a seis horas após o tratamento com endotoxina.

O óxido nítrico é sintetizado a partir da L-arginina pela ação de sintase(s) de óxido nítrico, gerando citrolina como um co-produto. As sintases de NO, proteínas heme do tipo P450, são todas dependentes de NADPH-, FMN e de tetrahidrobiopterina. Nas células endoteliais e tecidos neuronais, a atividade da sintase de NO é constitutivamente expressada e tem um requerimento para Ca(2+) e calmodulina. Em contraste, a sintase de NO é indutível nos macrófagos e em alguns outros tecidos. A sintase de NO indutível nessas células não requer a Ca(2+) ou calmodulina para sua atividade, e a indução é inibida por glucocorticóides. A sintase de NO é indutível nos condrócitos articulares. [Condrócitos são células cartilaginosas que não se dividem e ocupam uma lacuna na matriz cartilaginosa. Stedman] A interleucina-1 beta (IL1B; omim 147720) induz a enzima nos condrócitos humanos onde a indução é independente de Ca(2+) e marginalmente afetada por glucocorticóides. Charles e outros (1993) isolaram um clone de cDNA que codificava uma proteína de 1.153 aminoácidos com uma massa molecular de 131.213 dáltons e um ponto isoelétrico calculado de 7,9. A sequência deduzida de aminoácidos da sintase de NO indutível nos condrócitos apresentou 51% de identidade e 68% de similaridade com a sintase de NO endotelial (omim 163729) e 54% de identidade e 70% de similaridade com a sintase de NO neuronal. A similaridade de (88%) entre a sequencia do cDNA da sintase de NO do condrócito e a relatada para o macrófago murino sugere que a classe indutível da enzima está conservada entre diferentes tipos de celulas e através das espécies. A indução da sintase de NO em células humanas tinha sido mostrada previamente somente para hepatócitos (Nussler e outros, 1992). Geller e outros (1993) clonaram o cDNA para uma sintase de NO indutível dos hepatócitos humanos. A sequência diferiu da sequência dos condrócitos humanos em sete posições de aminoácidos.

Usando um cDNA parente da NOS II bovina para sondar duas bibliotecas genômicas humanas, Bloch e outros (1995) isolaram clones contendo três genes independentes. Um clone codificava o gene previamente identificado chamado previamente de NOS2 e chamado por eles de NOS2A. Os dois outros genes especificavam aminoácidos homólogos, mas não idênticos, para aqueles especificados pelo gene NOS2A; esses foram designados NOS2B (omim 600719) e NOS2C (600720).

ESTRUTURA DO GENE

Usando ambos os cDNAs de NOS indutíveis do macrófago murino e do hepatócito humano como provas, Chartrain e outros (1994) isolaram clones para o gene NOS2 de cosmídeos sobrepostos [plasmídeos engenheirados por recombinação de genes. Stedman] de uma biblioteca genômica humana. O gene foi estimado em 37 quilobases de comprimento e consistia de 26 éxons e 25 íntrons. Eles mapearam o sítio de iniciação transcricional a trinta pares de base a jusante da sequência TATA. Xu e outros (1996) concluíram que de fato a sequência aberta de leitura do NOS2 é codificada por 27 éxons, com iniciação de tradução e terminação no éxon 2 e no éxon 27, respectivamente.

FUNÇÃO DO GENE

Napolitano e outros (2000) investigaram as interações entre ET1 (omim 131240) e o sistema NO na unidade placental do feto. Eles examinaram a expressão do mRNA de ET1, NOS indutível (iNOS), e NOS endotelial (eNOS; omim 163729) em células trofoblásticas placentárias humanas cultivadas obtidas de grávidas com preclâmpsia (PE; omim 189800) e normotensas. A expressão da ET1 estava aumentada nas células PE, enquanto a iNOS, a qual representa a principal fonte de síntese de NO, estava diminuída; inversamente, a expressão da eNOS estava aumentada. A ET1 era capaz de influenciar sua própria expressão bem como a expressão da isoforma de NOS nas células trofoblásticas cultivadas normais e PE. Os achados sugeriram a existência de um relacionamento funcional entre ET(s) e isoformas de NOS que poderiam constituir um mecanismo biológico levando ao reduzido fluxo de sangue placentário e ao aumento da resistência do fluxo na circulação feto-maternal que são a caracteristica da patofisiologia da preeclâmpsia.

A geração da imunidade mediada por células contra muitos patógenos infecciosos envolve a produção de interleucina 12 (veja omim 161560), um sinal chave do sistema imune inato. Ainda, para muitos patógenos, as moléculas que induzem a produção de IL12 pelos macrófagos e os mecanismos pelos quais eles o fazem permanecem indefinidos. Brightbill e outros (1999) demonstraram que as lipoproteínas microbianas são potentes estimuladores da produção de IL12 pelos macrófagos humanos e que a indução é mediada pelos receptores toll-like (TLRs; veja omim 603030). Várias lipoproteínas estimularam a transcrição de sintase indutível de óxido nítrico dependente de TLR e a produção de óxido nítrico, uma poderosa via microbicida. A ativação dos TLRs pelas lipoproteínas microbianas pode iniciar mecanismos de defesa inata contra patógenos infecciosos.

Diefenbach e outros (1999) estudaram o relacionamento da IL12 e da sintase 2 de óxido nítrico (NOS2) com a imunidade inata para o parasita Leishmania no camundongo. Na ausência da atividade da NOS2, a IL12 era incapaz de impedir a disseminação dos parasitas Leishmania, não estimulava as células matadoras naturais (NK) para a citotoxidade ou liberação de interferon gama (IFN gama) (omim 147570), e falhava em ativar TYK2 (Cinase de Tirosina - omim 176941- 19p13.2, mesmo sítio do receptor de insulina - Firmbach-Kraft e outros (1990) descobriram que a expressão da TYK2 aumentou em cinco vezes em uma linha de células pró-mielocíticas a seguir à diferenciação induzida por ácido retinóico. Eles acharam um ligeiro aumento na expressão de TYK2 após a diferenciação induzida por forbol ester de uma linha de células mielóides) e fosforilar a tirosina da STAT4 (omim 600558 - A STAT4 é fosforilada em resposta à interleucina 12 e é essencial para a transdução de sinal da IL12), o transdutor de sinal central da IL12 nas células NK. A ativação da TYK2 nas células matadoras naturais (NK) pelo interferon alfa/beta (interferon de tipo I; veja 107470) também requereu NOS2. [Obs.: a ceruloplasmina é induzida por IL6 (como o FVIII), interferon gama, regulada por insulina e tem um tipo de elemento de resposta a ferro na região não traduzida da ponta 3 do mRNA para entrar no ribossomo.]

A exposição de ilhas pancreáticas à uma mistura de citocinas induz a expressão de iNOS, diminui a função da célula beta, e induz a apoptose. Johannesen e outros (2001) copiaram todos os 27 éxons do gene da NOS2 e concluíram o teste de desequilíbrio de ligação dos polimorfismos identificados da NOS2 em uma coleção de famílias dinamarquesas com IDDM (omim 222100 – Diabetes Melitus de Tipo I) em todo o País. O teste de desequilíbrio de transmissão foi desempenhado usando 257 famílias dinamarquesas; 154 famílias eram pares de famílias com parentes afetados, e 103 eram famílias simples. No total, 10 polimorfismos foram identificados em oito éxons, dos quais quatro foram testados no material familiar. Um polimorfismo de um só nucleotídeo de C para T no éxon 16 resultando em uma substituição do aminoácido serina 608 para leucina, mostrou a ligação do diabetes melitus de tipo I com antígeno leucocitário humano DR3/4 positivo (P=0,008; corrigido para P = 0,024) na geração afetada. Nenhum outro padrão de transmissão distorcida foi encontrado para nenum outro polimorfismo de um só nucleotídeo ou haplótipos construídos com a exceção daqueles incluindo dados do éxon 16. Os autores concluíram que a ligação do gene NOS2 com o IDDM em um sub-conjunto de pacientes sustenta o papel patogênico do óxido nítrico no diabetis melitus de tipo I humano.

Em uma revisão dos intermediários do oxigênio reativo e do nitrogênio, Nathan e Shiloh (2000) notaram que as infecções, produtos microbianos e citocinas não induzem consistentemente a expressão de NOS2 quando aplicados nos fagócitos mononucleares do sangue humano, embora esses estímulos realmente induzam a produção nos macrófagos dos tecidos dos roedores. Os autores reforçaram a importância da avaliação do tecido além dos macrófaos do sangue para a expressão da NOS2 humana.

Vouldoukis e outros (1995) descobriu que a ligação do receptor de IgE de baixa afinidade (CD23; omim 151445) induz a produção de NOS pelos macrófagos derivados de monócitos ‘in vitro’. A ligação da CD23 levou à execução intracelular seguida de morte dos parasitas maiores da Leishmania, o que poderia ser bloqueado pelo inibidor de NOS, o NG-monometil-L-arginina monoacetato (NMMA).

Nicholson e outros (1996) relataram que os macrófagos dos pulmões de pacientes de tuberculose (TB) expressam NOS2 em quantidades potencialmente micobactericidas.

Nozaki e outros (1997) demonstraram por RT-PCR e análises de imunofluorescência que os macrófagos alveolares (AMs) obtidos de pacientes com fibrose pulmonar, mas não de pacientes com câncer nos pulmões, infectados com a vacina não virulenta da linhagem de micobactéria bovina (BCG) produziram altos níveis de iNOS. Ensaios de formação de colônias mostraram que esses AMs infectados mataram efetivamente os BCG, mas eles estavam menos hábeis após o tratamento com NMMA.

Usando análises de imuno-borrões e imuno-histoquímicas, Facchetti e outros (1999) mostraram a expressão de uma proteína NOS2 de 130 quilo-dáltons no citoplasma de macrófagos CD68 positivos em tecidos de granuloma infeccioso [CD68 – omim 153634 – 17p13 - a CD68 é uma glicoproteína de 110 quilo-dáltons que é altamente expressada em monócitos e macrófagos do tecido humanos. Holness e Simmons (1993) isolaram clones de cDNA codificadores de CD68 pela expressão transitória em células de ovário de ramster e imuno-seleção usando anticorpos monoclonais anti-CD68. Dois tipos de clones de cDNA foram isolados, diferido pela inserção de dois pequenos segmentos na porção termial N do domínio extracelular. A sequência de cDNA previu uma proteína integral de membrana de tipo I com 354 resíduos com um domínio extracelular pesasamente glicosilado de 298 resíduos contendo nove sítios de glicosilação ligados ao N (nitrogênio) e numerosos sítios de glicosilação ligados ao O (oxigênio). O domínio extracelular consiste de duas regiões distintas separadas por uma dobradiça de prolina estendida: um domínio distante de tipo mucina e um domínio próximo com significativa homologia sequecial com uma família de proteínas de manobra entre a membrana plasmática e o lisossomo (exemplo LAMP1; omim 153300). A CD68 é um membro da família das moléculas de tipo mucina hematopoiética que induzem a leucosialina/CD43 (omim182160) e o antígeno das células-tronco CD34 (omim 142230).] bem como na sarcoidose [omim 181000 – Um número assinalado com sustenido é usado com essa entrada pois há evidência de que a variação no gene da HLA-DRB1 no cromossomo 6p21.3 é um contribuidor principal para a suscetibilidade à sarcoidose (SS1).

A sarcoidose é uma desordem granulomatosa associada com uma acumulação de células T CD4+ e uma resposta imune de células Th1. Na infância, dois tipos distintos de sarcoidose foram descritos (Shetty e Gedalia, 1998). Usualmente a doença é detectada em crianças mais velhas por radiografia do tórax, e as manifestações clínicas são caracterizadas pelo clássico envolvimento em tríade dos pulmões, linfonodos e olhos, similares às dos adultos. Em contraste, o estabelecimento precoce da sarcoidose (EOS; omim 609464), a qual aparece usualmente nos mais jovens com menos de quatro anos de idade, é rara e uma tríade distinta de desordem da pele, juntas e olhos, sem envolvimento pulmonar aparente. Comparados com uma doença de curso assintomático e que desaparece naturalment às vezes nas crianças mais velhas, a EOS (de estabelecimento precoce) é progressiva e em muitos casos causa severas complicações como cegueira, destruição das juntas e envolvimento das vísceras.] e na doença de Kikuchi, mas não em granulomas estranhos ao corpo ou na síndrome de Omenn (omim 603554).

Choi e outros (2002) examinaram pulmões ressecados de oito pacientes de TB para a expressão de NOS e nitrotirosina, um marcador da expressão de NO. Análises imuno-histoquímicas e morfométricas revelaram que a iNOS, nitrotirosina, eNOS, TNFA (omim 191160), mas não a nNOS (NOS1; omim 163731), eram expressadas nos macrófagos epitelióides positivos para CD68 e nas células gigantes na zona inflamatória dos granulomas dos pacientes, mas não no tecido histologicamente normal obtido de pacientes de câncer como sujeitos de controle. A expressão do TNF era maior nas áreas necróticas.

A sub-unidade 26S do proteossomo é a principal via responsável pela degradação da iNOS. Proteínas alvo da degradação proteossômica podem requerer sua ligação covalente às cadeias de multi-ubiquitinas (isto é, ubiquitinação). Kolodziejski e outros (2002) relataram resultados de experimentos indicando que a iNOS é sujeita à ubiquitinação, a qual é requerida para sua degradação.

O óxido nítrico gerado de sintase de NO indutível (iNOS) tem sido implicado na enxaqueca (omim 157300) com base em evidências farmacológicas em animais e humanos. No modelo do rat, Reuter e outros (2002) mostraram que o doador de NO gliceril trinitrato (GTN) causou a expresão de NOS2A nos macrófagos, mediada pelo aumento da atividade do fator de transcrição nuclear kappa-B (NFKB1; omim 164011), resultando na geração de NO dentro da dura máter craniana (parte encefálica) dos roedores seis horas depois. O partenolide, uma lactona [um anidrido orgânico intramolecular formado a partir de um hidroxiácido pela perda de água entre uma hidroxila e um grupamento carboxila. Stedman] encontrada na herva medicinal Crisântemo parthenium que tem sido usado com sucesso no tratamento de condições inflamatórias e enxaqueca, bloqueou a expressão da NOS2A na dura mater pela inibição do NFKB1. [O partenolide previne a formação de coágulos sanguíneos e também é usado para aliviar a artrite. http://en.wikipedia.org/wiki/Parthenolide]

Kim e outros (2005) mostraram que a iNOS liga-se especificamente à ciclo-oxigenase 2 (COX 2; omim 600262) e as nitrosila em S (enxofre), aumentando atividade catalítica da COX2. A ruptura seletiva da ligação iNOS-COX2 impediu a ativação da COX2 mediada pelo óxido nítrico. Kim e outros (2005) sugeriram que o sinergismo molecular entre a iNOS e a COX2 pode representar um mecanismo maior das respostas inflamatórias.

Tezuka e outros (2007) mostraram que a alternação da recombinação da imunoglobulina de classe A (IgA) está enfraquecida nos camundongos deficientes em sintase indutível de óxido nítrico (camundongos nulos em iNOS). A iNOS regula a recombinação alternada da classe IgA dependente da célula T através da expressão de um receptor de fator beta de crescimento de transformação (veja TGFBR1, omim 190181 – 19q13.1), e a recombinação alternada da classe IgA independente de célula T através da produção de ligantes de indutores de proliferação (APRIL, também chamada de TNFSF13, omim 604472) e um fator de ativação da célula B da família do fator de necrose tumoral (BAFF; omim 603969). Notavelmente, a iNOS é expressada preferencialmente nas células dendríticas do tecido linfóide associado à mucosa (MALT) em resposta ao reconhcimento de bactérias comensais pelos receptores toll-like (TLR, veja 603030). Além disso, transferidores adotivos das células dendríticas positivas em iNOS resgatam a produção de IgA nos camundongos nulos em iNOS. Análises adicionais revelaram que as células dendríticas (MALT) são um sub-conjunto de células dendríticas produtoras de TNFA/iNOS, originalmente identificadas nos camundongos infectados com Listéria monocitogenes. A presença de um sub-conjunto de células dendríticas produtoras de TNFA/iNOS ocorrendo naturalmente pode explicar a predomiância da produção de IgA no MALT, crítica para a homeostase do intestino.

MAPEAMENTO

Por análise de Southern das linhas de células somáticas híbridas, Marsden e outros (1994) mapearam o gene da NOS2 no cromossomo 17; eles refinaram a assinatura em 17q11.2-q12 por uma fluorescência no sítio de hibridização. Jenkins e outros (1994), a qual se referia à sintase indutível de NO nos macrófagos do camundongo como Nos-1, descobriu que o gene mapeia no cromossomo 11 do camundongo homólogo ao cromossomo humano 17q. Eles previram que o gene humano deveria jazer no cromossomo 17q11.2.

Mehrabian e outros (1994) da mesma forma mapearam o homólogo do camundongo no cromossomo 11, usando análises de ligação RFLVs em um cruzamento retroativo (acasalamento do primeiro híbrido de uma geração com um de seus progenitores) interespecífico. Chartrain e outros (1994) usaram análises de reação em cadeia da polimerase de DNA genômico de um painel híbrido de células somáticas humanas e de roedores e fluorescência em sítio de hibridização para mapear o gene da NOS2 em 17cen-q 11.2. Xu e outros (1994) mapearam o gene da NOS2 em 17cen-q 11 por análises de Pigmentação Southern de DNAs obtidos de um painel de linhas celulares híbridas de humanos e roedores. Por fluorescência em sítio de hibridização eles encontraram sinais na região pericentromérica do cromossomo 17p11-q11. Gerling e outros (1994) mapearam o gene da Nos2 no cromossomo 11 do camundongo.

Usando hibridização de pigmentação Southern, Bloch e outros (1995) demonstraram que os genes da NOS2A, da NOS2B e da NOS2C estão localizados todos no cromossomo 17 entre as bandas 17p13.1 e 17q25.

GENÉTICA MOLECULAR

Rutherford e outros (2001) proporcionaram evidência para a localização de ao menos um lócus de suscetibilidade à hipertensão no cromossomo 17. Análises de 177 pares de parentes afetados ofereceram evidência para um excesso significativo do partilhamento de alelo com o marcador D17S949 no cromossomo 17q22-q24, com partilhamento de alelelo significativo também para um marcador adicional D17S799, localizado junto do centrômero. Como essas duas regiões genômicas estão bem separadas, os resultados indicaram que pode haver mais de um lócus no cromossomo 17 afetando a pressão sanguínea. Além disso, investigações adicionais usando um polimorfismo dentro do promotor do gene candidato a NOS2A revelou ambos o aumento do partilhamento do alelo entre os pares de parentes e a associação positiva da NOS2A com a hipertensão essencial. Morris (2002) chamaram à causa as conclusões de Rutherford e outros (2001); Griffiths (2002), o autor mais antigo do papel de Rutherford e outros (2001), respondido.

Kun e outros (1998) examinaram se as altas concentrações de NO no plasma encontradas na malária severa (veja omim 611162) eram devidas à variação na região promotora da NOS2. A heterosigosidade para um SNP de G para C na posição 969 estava presente em 30 das 100 crianças da Gâmbia com malára, mas em somente 17 das 100 crianças com malária severa. O SNP não foi encontrado em nenhum dos 100 alemãos. Os indivíduos heterosigotos também estavam com risco significativamente menor para reinfecção.
Hobbs e outros (2002) postularam que os polimorfismos no promotor da NOS2 poderiam afetar a resistência à malária severa como manifestada pela malária cerebral, anemia malariana severa, e dificuldade respiratória ou acidose metabólica (Marsh e outros, 1995). A partir de estudos na Tanzania e no Kenia, Hobbs e outros (2002) identificaram um novo polimorfismo de nucleotídeo, de C para T na posição 1173, no promotor de NOS2 que estava significativamente associado com a proteção à malária sintomática e à anemia malariana severa.

Hao e outros (2004) concluíram um estudo de controle de casos de larga escala explorando as associações de 426 polimorfismos de um só nucleotídeo (SNPs) com o nascimento prematuro (PTD) em 300 mães de PTD e e 458 mães de nascituros no tempo normal. Vinte e cinco genes candidatos foram incluídos na análise final de haplótipo (genes do mesmo par de alelos). Genes haplótipos em IL1R2 (omim 147811 – receptor de interleucina 1) em negros, NOS2A em brancos e OPRM1 (omim 600018 – receptor de opióide) em espanhóis estavam associados com o PTD somente nesses grupos étnicos.
Em um subgrupo de 73 famílias com doença de Parkinson (PD; omim 168600) no qual ao menos um mebro tinha a doença estabelecida antes dos 40 anos, Hancock e outros (2006) acharam uma associação significativa entre a PD e dois SNPs no gene da NOS2A: o alelo T mais frequente era rs2255020 e o menos frequente era o alelo A rs1060826 (p= 0,000059 e 0,0062, respectivamente). Os haplótipos dos dois SNP mostraram uma a associação ainda forte com a PD (p = 0,000013). Associações similares não foram observadas em um grande complexo do agrupamento de 286 famílias incluindo todas as idades de estabelecimento. Estudos epidemiológicos relataram consistentemente uma associação inversa entre a doença de Parkinson e o tabagismo. Em um grupo de 243 famílias sobrepostas, Hancock e outros (2006) acharam uma associação significativa entre o tabagiso e dois alelos de risco; entretanto quando estratificaram o estatus da PD, a presença desses alelos atenuoava a associação inversa protetora entre o tabagismo e a PD. Hancock e outros (2006) postularam que uma alteração na regulação da NOS2A poderia resultar na atividade prolongada e no dano celular e concluiu adicionalmente que a NOS2A poderia ser um fator de risco para a PD pela influência na idade de estabelecimento e pela modificação da associação inversa entre a PD e o tabagismo.

Entre 340 pacientes germânicos de PD com estabelecimento da doença na média etária de 52 anos, Schulte e outros (2006) não encontraram associação entre a desordem e doze polimorfismos no gene de NOS2A.

Eumicetoma é uma infecção fúngica tumorosa, tipicamente das mãos e dos pés, caracterizada pela infiltração de grande número de neutrófilos. Ela é causada pela Madurella mycetomatis, um patógeno que é abundante no sole e na vegetação do Sudão, onde a doença é comum. Van de Sande e outros (2007) notaram que o ELISA mostrava soropositividade de IgG quase universaç nos pacientes de micetoma e controles de áres endêmicas, mas nenhuma soropositividade nos controles europeus, implicando em que a maioria dos indivíduos nas áreas endêmicas são expostos ao patógeno, mas somente uma pequena porcentagerm desenvolv a doença. Van de Sande e outros (2007) estudaram 11 SNPs nos genes envolvidos na função do neutrófilo em 125 pacientes de micetoma sudaneses e 140 controles etinica e geograficamente misturados e encontraram significativas diferenças nas distribuições dos alelos para SNPs em IL8 (omim 146930), IL8RB (omim 146928), TSP4 (THBS4; mim 600715), NOS2, e CR1 (120620). A IL8 do soro estava significativamente mais alta nos pacientes em comparação com os controles, enquanto os níveis de nitrito/nitrato estavam mais baixos nos pacientes e pareciam estar associados com atraso na cicatrização das feridas. Van de Sande e outros (2007) concluíram que existe uma predisposição genética com relação à suscetibilidade ao micetoma.

MODELO ANIMAL

Em camundongos imunodeficientes inoculados com células mononucleares do sangue periférico humano, Koh e outros (2004) examinaram artérias humanas transplantadas de disfunção de célula endotelial e de célula vascular da musculatura lisa. Dentro de 7 a 9 dias, as artérias transplantadas desenvolveram disfunção endotelial mas permaneceram sensíveis ao NO exógeno. Por duas semanas, os enxertos desenvolveram sinais de disfunçaõ da celula vascular do músculo liso, incluindo enfraquecimento da contractibilidade e insensibilidade ao NO. Essas mudanças dependentes de células T correlacionaram-se com a perda da NOS endotelial e da expressão da NOS indutível. A neutralização do IFN-gama impediu completamente a disfunção vascular e as mudanças na expressão de NOS; a neutralização do TNF reduziu a produção de IFN-gama e preveniu parcialmente a disfunção. A inibição da iNOS preservou parcialmente as respostas ao NO em duas semanas e reduziu a expansão interna do enxerto após quatro semanas ‘in vivo’. Koh e outros (2004) concluíram que o IFN-gama é um mediador central da disfunção vascular através da desregulação da produção de NO.

Colton e outros (2006) descobriram que camundongos transgênicos expressando a proteína precursora da amilóide mutante (APP; omim 104760) em um segundo plano nulo para Nos2 desenvolveram hiperfosforilação patológica de tau (MAPT; omim 157140 – proteína associada ao microtúbulo tau – 17q21.1) com formação de agregados no cérebro. A falta de Nos2 aumentou os níveis de APP insolúvel, a degeneração neuronal, a ativação da caspase 3 (CASP3; omim 600636), e a clivagem de tau, sugerindo que o óxido nítrico pode atuar em um ponto de junção entre as duas principais patologias que caracterizam a doença de Alzheimer (AD; omim 104300).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=163730