Beta-Glicanas

Β-Glicanas (beta-glicanas) são polissacarídeos de monômeros de Dlglicose ligados por pontes glicosídicas. As beta-glicanas são um grupo diversificado de moléculas que podem variar em relação à massa molecular, solubilidade, viscosidade e em sua configuração tridimensional. Elas ocorrem mais comumente como celulose nas plantas, o farelo de certos grãos, a parede celular de leveduras de fermento de pão, certos fungos, cogumelos e bactérias. Algumas formas das beta-glicanas são úteis à nutrição humana como agentes de texturização e como suplemento de fibras solúveis, mas podem ser problemáticas no processo de fermentação.

As beta-glicanas das leveduras e dos cogumelos medicinais são notáveis por sua habilidade de modular o sistema imune. Pesquisas tem mostrado que beta-glicanas insolúveis (1,3/1,6) , têm maior atividade biológica que as beta-glicanas (1,3/1,4). As diferenças entre as ligações das beta-glicanas e sua estrutura química são significativas com respeito à solubilidade, modo de ação, e atividade biológica em geral.

As glicanas são polissacarídeos que só contém glucose enquanto seus componentes estruturais, e estão ligadas com pontes beta-glicosídicas.

Em geral, distingue-se entre as pontes alfa e beta-glicosídicas, dependendo em se os grupos substituintes nos carbonos flanqueando o anel de oxigênio estão apontando nas mesmas direções ou direções opostas no padrão de fermentação dos açúcares. Uma ligação alfa-glicosídica para um D-açúcar emana sob o plano do açúcar, visto que o hidroxil (ou outro grupo substituinte) em outro carbono aponta sobre o plano (configuração oposta), enquanto a ponte beta-glicosídica emana por cima deste plano.

http://www.biosolutions.info/2010/02/beta-glucan-video.html

Beta-Glicanas MH3 – Sistema Imune

As beta glicanas são conhecidas como “modificadores de resposta biológica” devido à sua habilidade de ativar o sistema imune. Imunologistas na Universidade de Louisville descobriram que um receptor na superfície das células do sistema imune inato chamado receptor do complemento 3 (CR3 ou CD11b/CD18) é responsável pela ligação a beta-glicanas, permitindo às células imunes reconhecerem-nos como “não próprios”. Entretanto, poder-se-ia notar que a atividade das beta-glicanas é diferente a partir de algumas drogas farmacêuticas que têm a abilidade se sobre-estimular o sistema imune. Drogas farmacêuticas têm o potencial de induzir o sistema imune à sobre-estimulação, e então são contra-indicadas para indivíduos com doenças auto-imunes, alergias ou infecções por leveduras. As beta-glicanas parecem fazer o sistema imune trabalhar melhor sem se tornar super-ativo. Em adição ao aumento da atividade do sistema imune, as beta-glicanas também notoriamente reduzem os níveis de colesterol elevado, auxiliam na cicatrização de feridas, ajudam a prevenção de infecções, e têm potencial como um adjuvante no tratamento do câncer.

Beta-glicanas, como as lentinanas (derivadas do cogumelo Shiitake) [http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8b/Lentinan.png] e polissacarídeos K têm sido usadas como uma terapia imuno-adjuvante para o tratamento do câncer desde 1980, primeiramente no Japão. Existe uma grande coleção de pesquisas que demonstra que as beta-glicanas têm atividade anti-tumoral e anti-cancerígena. Em um estudo com modelo de camundono, a glicana 1,3 com o interferon gama inibiu tumores e a metástase no fígado. Em alguns estudos, as glicanas 1,3 beta aumentaram os efeitos da quimioterapia. Em experimentos com câncer, usando-se um camundongo como modelo, a administração de ciclofosfamida [um agente alquilante com atividade anti-tumoral e empregos similares aps da substância original, a mostarda nitrogenada (cloridrato de mecloretamina); também é supressor da atividade das células B e da produção de anticorpos, sendo usada no tratamento das doenças auto-imunes. Stedman. Alquilação é a introdução de um radical alquila e alquila é o radical formado com a retirada de um hidrogênio de um hidrocarboneto alifático. Dic. Aurélio], em conjunção com as glicanas 1,3 beta derivadas de leveduras resultou na redução da mortalidade. Em pacientes humanos com câncer gástrico ou colo-retal, a administração das glicanas 1,3 beta dos cogumenos Shiitake, em conjunção com a quimioterapia resultou no prolongamento do tempo de vida.

Estudos pré-clínicos mostraram que uma beta-glicana solúvel produto da levedura, denominada PGG, quando usada em combinação com certos anticorpos monoclonais ou vacinas para câncer, oferecem significativas melhoras no tempo de vida em contraste com os anticorpos sozinhos. Esse benefício, entretanto, não resulta da Betafectina aumentando a ação predadora específica dos anticorpos. A atividade anti-tumoral é causada por um mecanismo de morte celular único que envolve os neutrófilos que são forçados a atuar pela Betafectina e que normalmente não estão envolvidos na luta contra o câncer. Recentes pesquisas de Hong e outros demonstram que esse mecanismo de ação é efetivo contra um largo espectro de cânceres quando usado em combinação com anticorpos monoclonais específicos que ativam ou levam o complemento a se ligar ao tumor. O complemento habilita esses neutrófilos forçados a acharem e se ligarem ao tumor, o que facilita a morte tumoral. As células do sistema imune inato são a primeira linha de defesa do corpo e circulam por todo o corpo engajando uma resposta contra “estranhos” desafiadores (bactérias, fungos e parasitas). Tipicamente, os neutrófilos não são envolvidos na destruição dos tecidos cancerosos porque essas células imunes vêem o câncer como “próprio” mais do que como estranhos ou “não-próprio”. As imunoterapias correntes para o câncer envolvem anticorpos monoclonais e vacinas, os quais estimulam a resposta imune adquirida, mas não fazem nada para mudar a identificação do câncer como “próprio” pelas células do sistema imune. Como resultado, os anticorpos monoclonais sozinhos não engajam ou iniciam a potencial capacidade de assassinato das células tumorais pelas células do sistema imune, que é a nossa primeira defesa contra infecções por bactérias e leveduras (fungos).


O Dr. Gordon Ross e o Dr. Vaclav Vetvicka, respeitados imunologistas e pesquisadores do câncer na Universidade de Louisville, descobriram que um receptor na superfície dessas células imunes inatas chamado Receptor de Complemento 3 (CR3 ou CD11b/CD18) era responsável pela ligação ao fungo ou à levedura, permitindo às células imunes reconhecerem-nas como “não-próprias”. Esse receptor é um receptor de dupla ocupação pois ele tem dois sítios de ligação. O primeiro sítio é responsável pela ligação a um tipo de complemento, um proteína solúvel do sangue, conhecida como C3 (ou iC3b).
O C3 é fixado aos patógenos que anticorpos específicos tenham mirado e opsonizado. O segundo sítio desse receptor se liga a um carbohidrato nas células de leveduras e fungos e permite que as células do sistema imune reconhecerem as leveduras e os fungos como “não-próprios”. Ambos esses sítios receptores devem ser simultâneamente ocupados para disparar a célula imune inata na destruição das leveduras e fungos. Primeiro, o corpo usualmente não gera anticorpos naturais suficientes para se ligarem ao tumor, e isso impede a ativação e fixação do complemento na superfície da célula cancerígena. Por isso, os neutrófilos não se ligam ao câncer pela via desse sítio receptor do CR3. O segundo obstáculo é que ainda quando a resposta de anticorpos naturais é suplementada com anticorpos monoclonais que fixam o complemento e a ligação ocorre no primeiro sítio, os tumores não contém carbohidratos estranhos servindo como um “segundo sinal” em sua superfície que permita aos neutrófilos reconhecerem o câncer como “não-próprio”. Outros receptores humanos tem sido identificados como habilitados a receberem sinais de beta-glicanas tais como Dectina-1, lactosilceramida, e receptores de células mortas.

O Dr. Ross descobriu que um fragmento bio-processado chamado PGG liga-se especificamente ao Segundo sítio do receptor CR3 nos neutrófilos. Quando os neutrófilos se ligam aos tumores, a Betafectina os permite “verem” o câncer como se fosse um patógeno como a levedura ou o fungo e proporciona o “segundo sinal” para matarem-no. Em resumo, a Betafectina atrai os neutrófilos à luta contra o câncer, aumentando dramática e sinergisticamente a efetividade da ativação do complemento pelos anticorpos monoclonais e vacinas através de diferentes mecanismos de extermínio.


Pesquisas multinacionais têm demonstrado sucessivamente que a forma oral da Beta 1,3-D glicana da levedura tem efeitos protetores similares ao da versão injetada, inclusive a defesa contra doenças infecciosas e câncer. Recentemente, as glicanas entregues oralmente foram encontradas aumentando significativamente a proliferação e ativação dos monócitos no sangue periférico de pacientes com câncer de mama avançado.

A tecnologia tem ampla aplicabilidade para a terapia do câncer. Cada forma de célula de tumor cancerígena tem antígenos específicos na superfície celular, alguns dos quais são comuns a outros tipos de câncer. (Exemplo: a mucina 1 está presente em aproximadamente 70% de todos os tipos de célula do câncer.) Diferentes imunoterapias miram antígenos diferentes para a ligação de anticorpos monoclonais às células de tumor. Isso tem resultado no desenvolvimento de milhares de anticorpos monoclonais, muita mira sobre diferentes antígenos específicos nas células do câncer. Em estudos com pesquisa, a Betafectina tem melhorado a efetividade de todos os anticorpos monoclonais ativadores do complemento testados inclusive nos cânceres de mama, fígado e pulmões. A magnitude do sucesso varia com base em anticorpos monoclonais específicos usados e o tipo de câncer.

PREVENÇÃO DA INFECÇÃO

Até a presente data têm havido numerosos estudos e testes clínicos conduzidos com a beta-glicana solúvel da levedura e o composto de glicana completa (substância composta de partículas separadas). Esses estudos têm-se alternado do impacto da beta-glicana nas infecções hospitalares pós-operatórias até o papel das beta-glicanas de levedura no tratamento de infecções por antrax. [Obs.: Bacillus anthracis – a virulência depente da cápsula bacteriana e do complexo da toxina. A cápsula é um poli-D-ácido glutâmico que protege contre a fagocitose leucocitária e a lise. http://emedicine.medscape.com/article/830004-overview]

Infecções pós-cirúrgicas são um sério desafio que se segue às principais cirurgias com taxa estimativa de 25 a 27% após a cirurgia. As tecnologias Alfa-Beta conduziram uma série de testes clínicos em humanos nos anos noventa para avaliar o impacto da terapia com beta-glicana no controle de infecções em pacientes cirúrgicos de alto risco. No teste inicial, trinta e quatro pacientes foram aleatóriamente (dupla blindagem, e placebos de controle) designados para grupos de tratamento ou de placebos. Os paciente que receberam glicana PGG tiveram significativamente menos complicações infecciosas do que o grupo placebo (1,4 infecções por paciente infectado para o grupo da glicana PGG versus 3,4 infecções por paciente infectado para o grupo placebo). Dados adicionais dos testes clínicos revelaram que houve diminuição no uso de antibióticos intravenosos e estadias mais curtas na unidade de tratamento intensivo para pacientes que recebiam a glicana PGG versus pacientes que recebiam placebo.


Um teste clínico humano subsequente estudou ainda mais o impacto da beta-glicana na redução da incidência de infecção com pacientes de cirurgia da alto risco. Os autores encontraram um resultado similar com a tendência da resposta à dose (doses mais altas proporcionavam maior redução na ocorrência de infecções do que doses menores). No teste clínico humano, 67 pacientes foram escolhidos aleatoriamente e receberam tanto uma dose de placebo quanto doses de 0,1; 0,5; 1,0; ou 2,0 miligramas de glicana PGG por quilo de massa corporal. Infecções sérias ocorreram em quatro pacientes que receberam o placebo, três pacientes que receberam a dose mais baixa (o,1 mg/kg) de glicana PGG e somente uma infecção foi observada nas doses mais altas de 2,o mg/kg de glicana PGG.

Os resultados da terceira fase do teste clínico humano mostraram que a terapia dom glicana PGG reduziu sérias infecções pós-operatórias em 39% após as operações de alto risco não colo-retais. Esse estudo foi conduzido em pacientes que já estavam em alto risco por causa do tipo de cirurgia e eram mais suscetíveis a infecções e outras complicações.

Neste ponto do desenvolvimento de uma forma injetável da b-glicana (Betafectina glicana PGG) a maioria dos cientistas já concluíra que a glicana beta derivada da levedura promovia a fagocitose e a morte subseqüente da bactéria patogênica. Um teste clínico de fase III foi proposto e conduzido em trina e nove centros médicos nos Estados Unidos envolvendo 1.249 indivíduos estratificados conforme fossem pacientes cirúrgicos colo-retais e não colo-retais. A glicana PGG foi dada pré-operatoriamente uma vez e três vezes pós-operatoriamente a zero, 0,5 ou 1,0 mg/kg de peso corporal. A medida do resultado foi séria infecção ou morte de sujeitos dentro de 30 dias após a cirurgia. Os resultados dos testes clínicos de fase III mostraram que a terapia com glicana PGG injetável reduziu sérias infecções pós-operatórias em 39% após operações de alto risco não colo-retais.


Há estudos com modelos humanos e animais que sustentam ainda mais a eficácia de glicanas beta no combate de várias doenças infecciosas. Um estudo sobre humanos demonstrou que o consumo oral de partículas de glicanas integrais aumentou a habilidade das células imunes em ingerir a bactéria desafiadora (fagocitose). O número total de células fagocíticas e a eficiência da fagocitose na saúde humana dos participantes do estudo aumentou enquanto consumiam uma partícula de beta-glicana de levedura comercializada. Esse estudo demonstrou o potencial da beta-glicana de levedura em aumentar a taxa de reação do sistema imune aos desafios infecciosos. O estudo concluiu que o consumo oral de partículas de glicanas integrais representava um bom estímulo da imunidade natural.

O Anthrax é uma doença que não pode ser testada em estudos humanos por motivos óbvios. Em um estudo concluído pelo Departamento de Defesa do Canadá, o Dr. Kournikakis mostrou que beta glicanas de levedura administrados oralmente dados com ou sem antibióticos protegeram camundongos contra a infecção por Anthrax. Uma dose de antibióticos junto com partículas de glicana integrais (2 mg/Kg de massa corporal ou 20 mg/Kf de massa corporal) por oito dias antes da infecção com o Bacillus anthracis protegeu os camundongos contra a infecção por anthrax por dez dias após o período de teste de exposição. Os camundongos tratados só com antibiótico não sobreviveram.


Um segundo experimento foi conduzido para investigar o efeito da beta glicana da levedura oralmente consumida após a exposição dos camundongos ao B. anthracis. Os resultados foram similares aos previamente experimentados com uma taxa de sobrevivência entre 80 e 90% para camundongos tratados com glicana beta, mas somente 30% para o grupo de controle após 10 dias de exposição. A inferência promissora é que resultados similares poderiam ser observados em humanos.

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