*607312 PROTEÍNA CONTENDO DOMÍNIO DE DEDOS DE ZINCO ANTIVIRAL; ZC2HAV1
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ZINC FINGER ANTIVIRAL PROTEIN; ZAP

Lócus do Gene Mapeado 7q34

TEXTO

DESCRIÇÃO

ZC3HAV1 é uma protein de dedos de zinco de tipo CCCH que impede a infecção por retroviroses.

CLONAGEM

Em suas análises de genes expressados no fígado humano fetal, Yu e outros (2001) identificaram o ZC3HAV1, ao qual eles chamaram ZAP, como um cDNA de 1.524 pares de bases com uma sequência aberta de leitura de 264 aminoácidos.

Gao e outros (2002) sondaram bibliotecas de cDNA de mamíferos para genes que impedem a infecção por um retrovíus marcado geneticamente. As células resistentes a vírus foram selecionadas de reservatórios de clones transduzidos, e um cDNA antiviral ativo foi descoberto. O gene codifica uma proteína de dedos de zinco de tipo CCCH designada ZAP para proteína antiviral de dedos de zinco. Gao e outros (2002) clonaram a lente total do cDNA da Zap, a qual continha 776 códons. Análises de pigmentação Northern da Zap do rato mostraram que o mRNA era altamente expressado nos rins e no fígado, mas indetectável no cérebro e nos testículos. Dois mRNAs (de 3,5 e 4,5 quilobases) foram observados na maioria dos tecidos possivelmente correspondendo a variantes de Splice alternativo. A expressão do gene causou perda profunda e específica de mRNAs virais do citoplasma das células do rato de do camundongo sem afetar os níveis de mRNAs nucleares. Essa observação sugeriu a existência de um mecanismo previamente desconhecido para a inibição da replicação viral atingindo uma etapa da expressão do gene viral.

Por busca em bancos de dados com sequências evolutivamente conservadas no gene TIPARP (omim 612480), Katoh e Katoh (2003) identificaram dois genes humanos, FLJ22693 (PARP12; omim 612481) e ZC3HAV1, codificadores de proteínas deduzidas com os mesmos domínios conservados: um domínio WWE e um domínio de tipo PARP, e um domínio TPH. O domínio terminal N do domínio TPH nos três genes contém um dedo de zinco de tipo CCCH. Katoh e Katoh (2003) notaram que a PARP12 e a ZCH3HAV1 cmpartilham 27,5% e 26% de identidade na sequência de aminoáciodos em geral com a TIPARP, respectivamente. Eles estabeleceram que a proteína ZC3HAV1 contém 902 aminoácidos.

MAPEAMENTO

Yu e outros (2001) assinaram o gene ZAP no cromossomo 7. Por análises de sequências genômicas do camundongo, Gao e outros (2002) mapearam o gene Zap no cromossomo 6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=607312


2009 Aug 28;4(8):e6819.

Mirando a Hipóxia nas Células do Câncer pela Restauração da Proteína Cinase 2 de Interação a Homeodomínio e da Atividade da p53 e Supressão da HIF-1 Alfa.

Argumento: A proteína cinase 2 de interação a homeodomínio [sinônimo de homeobox, é uma sequência de DNA bastante conservada de cerca de 180 pares de bases próximos à extremidade 3’ de genes homeóticos {que têm domínios homólogos} específicos; codifica um domínio de ligação de DNA, permitindo que as proteínas do homeoboxe se liguem à expressão gênica no desenvolvimento e a regulem; Stedman] supressor de tumor (HIPK2) pela fosforilação da serina 46 é um regulador cruscial da função apoptótica da proteína p53. A HIPK2 também é um co-repressor transcricional do fator 1 alfa indutível por hipóxia (HIF-alfa) restringindo a angiogênse tumoral e a quimioresistência. Aqui nós procuramos alvejar a hipóxia restaurando a função da HIPK2 e suprimindo o HIF-1alfa, de modo a proporcionar evidência para o envolvimento de ambas a HIPK2 e a p53 na contramão da quimio-resistência induzida por hipóxia.

Metodologia e Principais Achados: Na exposição de células de câncer de cólon e de pulmão à hipóxia, tanto por baixo oxigênio ou cobalto, a função da HIPK2 foi diminuída permitindo o aumento da expressão da HIF-1 alfa e inibindo a resposta apoptótica da p53 à droga. O cobalto suprimiu o recrutamento da HIPK2 ao promotor da HIF-1alfa. A expressão da p53 induzida por hipóxia alveja MDM2 que sub-regula a HIPK2, assim a inibição da MDM2 por siRNA restaurou a resposta da HIPK2/p53Ser46 à droga. A suplementação de zinco à células tratadas com hipóxia aumentou a estabilidade da proteína HIPK2 e a acumulação nuclear, levando à restauração da ligação da HIPK2 com o promotor da HIF-1 alfa. Repressão dos genes da MDR1, Bcl2 e VEGF, e ativação da resposta apoptótica da p53 à droga. A combinação de zinco e ADR suprimiu fortemente o crescimento do tumor in vivo pela inibição da via HIF-1 e sobre-regulando genes alvo da p53 apoptótica.

Conclusão: Nós mostramos aqui pela primeira vez que a desregulação da HIPK2 induzida por hipóxia foi contrabalançada por zinco que restaurou a supressão da via HIF-1 pela HIPK2 e reativou a resposta apoptótica da p53 à droga, desvendando o uso potencial da suplementação de zinco em combinação com a quimioterapia para direcionar a hipóxia e melhorar o tratamento do tumor.

PMID: 19714248

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2729407/?tool=pubmed