Como os Cromossomos São Protegidos pelos Telômeros e a Enzima Telomerase (Prêmio Nobel de Medicina 2009)

O Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina 2009 foi concedido a três cientistas que resolveram um problema maior na biologia: como os cromossomos podem ser copiados de modo completo durante as divisões celulares e como são protegidos da degradação. Os laureados pelo Nobel mostraram que a solução pode ser encontrada no final dos cromossomos: nos telômeros, e em uma enzima que os forma: a telomerase.

As longas e enroscadas moléculas de DNA que carregam nossos genes são empacotadas em cromossomos, sendo os telômeros o capuz (selo) em seus finais. Elizabeth Blackburn e Jack Szostak descobriram que uma única sequência de DNA nos telômeros protege os cromossomos da degradação. Carol Greider e Elizabeth Blackburn identificaram a telomerase, a enzima que produz o telômero no DNA. Essas descobertas explicaram como os finais dos cromossomos são protegidos pelos telômeros e que eles são construídos pela telomerase.


Se os telômeros forem encurtados, as células envelhecem. Ao invés disso, se a atividade da telomerase estiver alta, o comprimento do telômero é mantido, e a senescência celular é procrastinada.


O Misterioso Telômero

Os cromossomos contêm nosso genoma em suas moléculas de DNA. Ainda no início dos anos 30, Hermann Muller (Prêmio Nobel de 1946) e Barbara McClintock (Prêmio Nobel de 1983) tinham observado que as estruturas nos finais dos cromossomos, os então chamados telômeros, pareciam impedir os cromossomos de fixarem-se uns nos outros. Eles suspeitaram de que os telômeros pudessem ter um papel protetor, mas como eles operavam permanecia um enigma.

Quando os cientistas começaram a entender como os genes são copiados, nos anos 50, outro problema se apresentou. Quando uma célula está próxima de dividir-se, as moléculas de DNA, as quais cotem quatro bases que formam o código genético, são copiadas, base por base, pelas enzimas DNA polimerases. Entretanto para uma das duas fitas de DNA, existe um problema no qual o verdadeiro final da fita não pode ser copiado. Por isso, os cromossomos deveriam estar mais curtos a cada vez que uma célula se divide; porém, de fato, esse não é normalmente o caso.

Esses dois problemas foram solucionados quando os Laureados pelo Nobel deste ano (2009) descobriram como os telômeros funcionam e acharam a enzima que os copia.


O Telômero de DNA Protege os Cromossomos

Na fase inicial de sua carreira de pesquisadora, Elizabeth Blackburn mapeou sequências de DNA. Quando estudava os cromossomos da Tetrahymena, um organismo ciliado unicelular, ela identificou uma sequência de DNA que era repetida várias vezes no final dos cromossomos. A função dessa sequência, CCCCAA, restava obscurecida. Na mesma época, Jack Szostak tinha feito a observação de que uma molécula linear de DNA, como um mini-cromossomo, é rapidamente degradada quando introduzida dentro de células de levedura.


Blackburn apresentou seus resultados em uma conferência em 1980. Eles captaram o interesse de Jack Szostak e ele e Blackburn decidiram desempenhar um experimento que cruzaria as fronteiras entre espécies muito diferentes. A partir do DNA da Tetrahymena, Blackburn isolou a sequência CCCCAA. Szostak a acoplou dentro dos mini-cromossomos e colocou-os de volta nas células de levedura. Os resultados, que oram publicados em 1982, eram surpreendentes: a sequência de DNA do telômero protegeu os mini-cromossomos da degradação. Como o DNA telomérico de um organismo, Tetrahymena, protegeu cromossomos em uma levedura inteiramente diferente, isso demonstrou a existência de um mecanismo fundamental até então desconhecido. Depois disso, tornou-se evidente que o DNA do telômero com sua sequência característica está presente na maioria das plantas e animais, da ameba ao homem.



A Enzima que Constrói os Telômeros

Carol Greider, então uma estudante graduada, e sua supervisora Blackburn começaram a investigar se a formação do DNA do telômero poderia ser devida à uma enzima desconhecida. No dia de Natal, em 1984, Greider descobriu sinais de atividade enzimática num extrato celular. Greider e Blackburn chamaram a enzima de telomerase, a purificaram, e mostraram que ela consiste tanto de RNA quanto de proteína. O componente de RNA revelou-se conter a sequência CCCCAA. Ela serve de modelo quando o telômero é construído, enquanto o componente protéico é requerido para o ofício da construção, isto é, a atividade enzimática. A telomerase extende o DNA telomérico, proporcionando uma plataforma que capacita as DNA polimerases copiarem a lente inteira do cromossomo sem perder a verdadeira porção final.


Os Telômeros Adiam o Envelhecimento da Célula

Agora os cientistas começam a investigar que papéis o telômero deverá desempenhar na célula. O grupo de Szostak identificou células de levedura com mutações que levaram a um encurtamento gradual dos telômeros. Tais células cresciam pobremente e eventualmente paravam de se divider. Blackburn e suas cooperadoras fizeram mutações no RNA da telomerase e observaram efeitos similares na Tetrahymena. Em ambos os casos, isso levou ao envelhecimento cellular premature: a senescência. Em contraste, telômeros funcionais no lugar disso impedem a danificação do cromossomo e retardam a senescência celular. Mais tarde, o grupo de Greider mostrou que a senescência das células humanas também é procrastinada pela telomerase. Pesquisas nessa área têm sido intensas e agora sabe-se que a sequência de DNA no telômero atrai proteínas que formam um capuz protetor em volta dos frágeis finais das fitas de DNA.


Um Parte Importante do Mistério: Envelhecimento Humano, Câncer e Células-Tronco

Essas descobertas tiveram um impacto maior dentro da comunidade científica. Muitos cientistas especularam que o encurtamento do telômero poderia ser a razão do envelhecimento, não somente das células individualmente, mas também do organismo como um todo. Porém, o processo de envelhecimento deixou de ser proposto por ser complexo e agora se pensa que depende de vários fatores diferentes, sendo o telômero um deles. As pesquisas nessa área permanecem intensas.

A maioria das células normais não se divide frequentemente, por isso seus cromossomos não estão em risco de encurtar e elas não requerem alta atividade de telomerase. Em contraste, as células de câncer têm a habilidade de dividir-se infinitamente e ainda preservar seus telômeros. Como elas escapam da senescência celular? Uma explicação tornou-se aparente com o achado de que as células de câncer frequentemente têm a atividade de telomerase aumentada. Foi sugerido, por isso, que o câncer deveria ser tratado pela erradicação da telomerase. Vários estudos são subsidiados nesta área, inclusive testes clínicos avaliando vacinas direcionadas contra células com elevada atividade de telomerase.

Sabe-se que algumas doenças herdadas são causadas por defeitos da telomerase, inclusive certas formas de anemia aplásica (poucos eritrócitos e hemoglobina, granulocitopenia e trombocitopenia em conseqüência da medula óssea hipoplásica ou aplásica), na qual a insuficiente divisão celular nas células-tronco da medula óssea levam à anemia severa. Certas doenças herdadas da pele e dos pulmões também são causadas por defeitos da telomerase.

Em conclusão, as descobertas de Blackburn, Greider e Szostak adicionaram uma nova dimensão ao nosso entendimento da célula, lançara luz nos mecanismos das enfermidades, e estimularam o desenvolvimento de novas terapias em potencial.


Fonte : http://www.biosolutions.info/