*107830 ARGINASE II; ARG2

Lócus do gene mapeado 14q24.1-q24.3

TEXTO

Spector e outros (1980) apresentaram evidência da existência de duas arginases. Uma delas encontrada nas células do fígado e nas células vermelhas (ARG1; omim608313) está severamente deficitária na argininemia (omim207800). [Arginase é uma enzima do fígado que catalisa a hidrólise da arginina L em ornitina L e uréia; é a enzima principal do ciclo da uréia. Stedman] Em pacientes com essa desordem, alguma uréia é produzida, presumivelmente porque a arginase dos rinas, cérebro e trato gastrointestinal é menos afetada; enzimas típicas do fígado constituem só aproximadamente metade das enzimas nesses tecidos. Na argininemia, a enzima dos rins está a aproximadamente três vezes o normal. Spector e outros (1980, 1983) demonstraram diferenças imunológicas entre as enzimas do fígado e dos rins por meio de anti-arginase do fígado humano de coelhos. Em adição às diferenças imunológicas e diferenças na localização tecidual, a seunda enzima difere na mobilidade eletroforética em gel de policrilamida, em sua demanda quantitativa diferente para ativação de manganésio divalente, e em sua inibição diferencial pela prolina e isoleucina; ela está localizada na matriz mitocondrial, enquanto a arginase I é citoplasmática.

Vockley e outros (1996) estabeleceram que a ARG2 pode ser indutível e pode ser essencial na regulação da síntese do óxido nítrico pela modulação das concentrações de arginina local. Gotoh e outros (1996) mostraram que o mRNA da ARG2 e o mRNA da sintase de óxido nítrico (NOS) eram co-induzidas por lipopolissacarídeo em uma linhagm celular do tipo macrófago. Essa co-indução foi aumentada por dexametasona e dibutiril cAMP, e foi impedida por interferon gama (omim 147570).

Vockley e outros (1996) descobriram várias sequencias de bancos de dados EST com 40 a 60% de homologia com ARG1 e usaram essas sequências para clonar o gene da ARG2 humana a partir de uma biblioteca de cDNA de células Jurkat. O gene da ARG2 codifica um poli-peptídeos de 355 aminoácidos. Comparando as sequências de aminoácidos das ARG1 e ARG2, Vockley e outros (1996) notaram seis pequenas regiões de 92% de identidade em regiões conservadas e aproximadamente 42% de identidade através do restante das sequencias. Usando Northern blott e RT-PCR, Vockley e outros (1996) descobriram que a ARG2 é expressada como um mRNa de 15 quilo-bases em uma ampla variedade de tecidos, com níveis mais altos de expressão na próstrata, cérebro e rins. Os autores também observaram doius outros transcritos de 2,0 e 4,0 quilo-bases expressados no tecido da próstrata. Gotoh e outros (1996) clonaram o gene da ARG2 humana. Eles notaram que ele continha uma sequência de importação pela mitocôndria, e mostraram que em células COS7 transfectadas a proteína é importada para dentro da mitocôndria com proteólise apropriada.

Morris e outros (1997) descobriram que uma sequência prevista da arginase humana de tipo II é 58% idêntica à arginase humana de tipo I mas é 71% idêntica Pa sequência da arignase de tipo II do Xenopus (peixe), sugerindo que a duplicação do gene da arginase ocorreu antes dos mamíferos e anfíbios divergirem. Sete resíduos conhecidos por serem essenciais para a atividade são conservados em todas as arginases. O mRNA da arginase de tipo II foi detectado virtualmente em todas as amostras de RNA testadas do homem e do camundongo, enquanto o mRNA da arginase de tipo I foi encontrado somente no fígado. Morris e outros (1997) especularam que múltiplos tipos de mRNAs de arginase de tipo II nos humanos dever emergir de processamento diferenciado do RNA ou uso de promotores alternativos.

Por análise de PCR de paineis de células somáticas híbridas, fluorescência em sítio de hibridização e análises de radiação híbrida, Gotoh e outros (1997) mapearam o gene da ARG2 em 14q24.1-q24.3.

Em uma revisão e discussão sobre as arginases humanas e deficiência de arginase, Iyer e outros (1998) proporcionaram um breve histórico introdutório à clonagem do gene da ARG2. Eles ressaltaram que a localização mitocondrial da ARG2 e sua co-indução com a aminotransferase de ornitina e envolvimento com a biossíntese de prolina na glândula mamária do rato lactante levou à inferência de que a ARG2 está envolvida em funções biossintétivas, em oposição às funções metabólcas do ciclo da uréia. Os vários destinos metabólicaos da arginina e seu produto imediato ornitina foram diagramados em sua figura 4. Eles apresentaram evidência para o papel da ARG2 no metabolismo do óxido nítrico e da poli-amina.

Deignan e outros (2006) criaram camundongos com Arg1 e Arg2 apagadas individualmente ou combinadamente. Os animais com Arg1 apagada morreram de hiper-amonenemia aos 14 dias de idade, enquanto os camundongos com Arg2 apagada não tinham fenótipo óbvio. Os camundongos com Arg1 e Arg2 duplamente apagadas exibiram o fenótipo dos camundongos com a Arg1 apagada, com a ausência adicional da Arg2 não exacerbando o fenótipo. Medidas do aminoácido no plasma dos camundongos duplamente deletados mostraram níveis aumentados de arginina aproximadamente 100 vezes e decréscimo de ornitina em aproximadamente 10 vezes em comparação com os tipos selvagens. Os níveis de arginina e ornitina também estavam alterados no fígado, rins, cérebro e intestino delgado nos camundongos duplamente apagados.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=107830