*608444 MYELOID/LYMPHOID OR MIXED-LINEAGE LEUKEMIA 5; MLL5

Lócus do gene mapeado 7q22

TEXTO

Numa busca por genes candidatos dentro de um segmento costumeiramente deletado do cromossomo 7q22, seguida de análises de bases de dados e RT-PCR de RNA de medula óssea, Emerling e outros (2002) clonaram o MLL5. A proteína deduzida em 1.858 aminoácidos contém um dedo PHD no terminal N e um domínio SET central. A proteína MLL5 compartilha 38% de identidade de aminoácidos com a MLL (omim 159555), mas carece de ganchos A-T e de homologia de domínios MT encontrados na MLL. Análises de Northern blot detectaram um transcrito de 6,5 quilo-bases em todos os tecidos hematopoiéticos examinados. A expressão do MLL5 também foi detectada em todos os tecidos analisados em série de RNA de tecido, com altos níveis no timo fetal e nos rins e nos tecidos hematopoiéticos adultos, jejuno e cerebelo.

Deng e outros (2004) identificaram numerosos sinais de localização nuclear distribuídos através da sequência do MLL5. Ambos MLL5 transfectados etiquetados por epítopo e o MLL5 endógeno exibiam uma distribuição nuclear salpicada e exclusão a partir dos nucléolos.

FUNÇÃO DO GENE

Deng e outros (2004) descobriram que a sobre-expressão ectópica (fora do lugar) do MLL5 induzia o refreamento do ciclo celular na fase G1. Eles hipotetisaram que o MLL5pode formar complexos protéicos intranucleares que podem estar envolvidos no remodelamento da cromatina e supressão do crescimento (divisão) celular.
Fujiki e outros relataram que a acilação (remoção de um grupo hidroxila carboxílico que gera radical acil) de uma metil-transferase de lisina de histona (HKMT) com beta-N-acetylglucosamine (O-GlcNAc), MLL5, pela O-GLcNAc transferase (OGT, omim 300255) facilita a granulopoiese induzida por ácido retinóico nos pró-mielócitos humanos HL60 através da metilação da lisina 4 da histona 3. O MLL5 foi identificado bioquimicamente em um complexo de multi-sub-unidades dependentes de acilação da GlcNac associando-se com o receptor nuclear de ácido retinóico RAR-alfa (RARA, omim 180240 [obs.: A sinalização dos retinóides é transduzida por duas famílias de receptores nucleares, o receptor de ácido retinóico (RAR) e o receptor de retinóide X (RXR), os quais formam heterodímerod RXR/RAR. Na ausência do ligante, o RXR/RAR ligado a DNA reprime a transcrição pelo recrutamento de co-repressores NCOR1, SMRT, e desacetilase de histona. Quando o ligante se une ao complexo, ele induz uma mudança na conformação permitindo o recrutamento de co-ativadores, acetil-transferases de histona, e maquinaria básica de transcrição.]), servindo como uma transferase monometil ou dimetil para a lisina 4 da histona 3. A acilação do triptofano 440 com a GlcNAc no domínio SET da MLL5 evocou a atividade da metil-transferase de lisina de histona (HKMT) na lisina 4 da histona 3 (H3K4) e co-ativou o receptor alfa de ácido retinóico nos promotores dos genes alvo. A acilação com GlcNAc nuclear aumentada por meio da transferase de O-GlcNAc (OGT) potencializou a granulopoiese das HL60 induzida por ácido retinóico e restaurou a resposta a ácido retinóico nas células de linha HL60-R2 resistentes a ácido retinóico. Assim, a acilação do MLL5 com GlcNAc dispara a diferenciação da linhagem celular de HL60 através da ativação de sua atividade de HKMT.

ESTRUTURA DO GENE

Emerling e outros (2002) determinaram que o gene MLL5 contém 25 éxons e se expande por 73 quilobases.
Fujiki e outros (2009) relataram que o gene MLL5 contém 27 éxons.

MAPEAMENTO

Por análise de sequência genômica Emerling e outros (2002) mapearam o gene MLL5 no cromossomo 7q22.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&id=608444