*153618 MANNOSE RECEPTOR, C-TYPE, 1; MRC1

RECEPTOR DE MANOSE DOS MACRÓFAGOS; MMR
CD206

Gene map locus 10P13

DESCRIÇÃO

O reconhecimento de estruturas complexas de carbohidratos desempenha um papel importante nos processos biológicos, incluindo o reconhecimento célula-célula, volume de glicoproteínas no soro, e neutralização de patógenos (Kim e outros, 1992). Muitas das lectinas animais endógenas que mediam esses eventos de reconheciento compartilham um motivo estrutural comum dependente de Ca(2+) que tem sido designado como um domínio de reconhecimento de carbohidrato tipo C (CRD). O receptor de manose encontrado nos macrófagos e nas céllulas endoteliais do fígado é o único exemplo conhecido de lectina de tipo C que contém múltiplos CRDs de tipo C. Uma função do receptor é ligar-se a grandes estruturas de manose na superfície de viroses potencialmente patogênicas, bactérias, fungos, tanto que elas podem ser neutralizadas pela absorção fagocítica.

FUNÇÃO DO GENE

Nguyen e Hildreth (2003) mostraram que o MMR mediou a associação inicial do vírus da imunodeficiência humana (HIV, veja omim 609423) com os macrófagos carentes do sinal DC (CD209, omim 604672). A captura do vírus e a transmissão dos macrófagos para as células T pode ser bloqueada por manosana (polissacarídeo da manose encontrado em vários legumes e na jarina. Stedman), manose, e lectina ligante de manose, mas não pela galactose. Células carentes de MMR não foram inibidas por esses agentes. Nguyen and Hildrech (2003) concluíram que o MMR tem um papel substancial na ligação e transmissão do HIV-1 por macrófagos.

ESTRUTURA DO GENE

Kim e outros (1992) caracterizaram o gene para o receptor de manose dos macrófagos (MRC1) pelo isolamento de clones cobrindo a região codificadora inteira. O MRC1 foi demonstrado por ser dividido em 30 éxons. Os primeiros três éxons codificam uma sequência sinal, o domínio rico em cisteína no terminal NH2, e a repetição de fibronectina tipo II, enquanto o éxon final codifica a âncora transmembrana e o caule citoplasmático. Os 26 éxons intervenientes codificam oito domínios de reconhecimento de carbohidratos e elementos espaçadores intervenientes.

MAPEAMENTO

Por hibridização de fluorescência em sítio e mapeamento híbrido de células somáticas baseado em PCR, Eichbaum e outros (1994) assinaram o gene MRC1 em 10p13. Harris e outros (1994) mapearam o homólogo do camundongo, Mrc1, no cromossomo2. Essa região do genoma do camundongo contém ao menos 5 lócus que são conhecidos por estarem em 10p11-q15 nos humanos.

MODELO ANIMAL

Lee e outros (2002) geraram camundongos geneticamente deficientes no receptor de manose, Camundongos MR -/- eram defeituosos na remoção de proteínas carregando resíduos acessíveis de manose e de N-acetilglucosamina e tinham níveis elevados de oito hidrolases lisossômicas. Análises proteômicas dos soros do camundongo MR-/- e do controle mostraram que uma quatro proteínas adicionais fora das 52 proteínas identificadas estavam elevadas no soro MR-/-. Cada uma dessas proteínas esta sobre-regulada durante a inflamação e na cicatrização das feridas. Assim, Lee e outros (2002) concluíram que a MR parece operar como um regulador essencial as homeostase das glicoproteínas no soro. As proteínas sobre-reguladas durante a inflamação incluíam domínios pró-peptídios no terminal C das cadeias 1 e 2 pró-alfa do pró-colágeno de tipo I (omim - 120150 e 120160, respectivamente) e a cadeia pró-alfa 1 do pró-colágeno de tipo III (omim 120180), bem como a fetuína B (fetuína é uma globina de baixo peso molecular que consiste quase na totalidade da globulina do sangue fetal. Stedman) (omim 605954). Lee e outros (2002) demonstraram que o receptor de manose é requerido para a rápida remoção de um sub-conjunto de glicoproteínas do soro carregando manose que estão normalmente elevadas durante a inflamação, mas que não parecem regular o início da inflamação.

Usando camundongos deficientes em Mr, Burgdorf e outros (2007) mostraram que as células dendríticas e os macrófagos usaram somente a endocitose mediada por Mr para obter antígeno para ativação das células T positivas em Cd8 (veja 186910), enquanto a pinocitose e, no caso dos macrófagos, os receptores de cadáveres (veja MSR1; omim 153622) foram usados para ativação das células T positivas em Cd4 (omim 186940). Microscopia fluorescente demonstrou que a endocitose mediada por Mr supriu um compartimento endossômico precoce contendo Rab5 (omim 179512) e Eea1 (omim 605070) que era distinto dos lisossomos supridos por receptores de cadáveres e pinocitose. Burgdorf e outros (2007) propuseram que o alvejamento do antígeno para o MR pode ser uma avenida para o melhorameto de vacinas objetivadas em induzir a imunidade mediada por células T Cd8 positivas contra viroses e tumores.

Fonte: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=153618

OBS.:
"A role for exposed mannosylations in presentation of human therapeutic self-proteins to CD4+ T lymphocytes."

Várias proteínas próprias elicitam respostas imunes quando administradas aos pacientes. Estas respostas imunes adversas reduzem a eficácia da droga. Para induzir uma resposta imune, uma proteína deve interagir com diferentes células imunes, incluindo as células apresentadoras de antígenos, as células T e B. Cada tipo de célula reconhece distintos padrões imunogênicos nos antígenos. As glicanas (polissacarídeo) com terminação em mannose (um epímero da glicose, uma aldoexose obtida de vegetais) têm sido identificadas como padrões moleculares associados a patógenos que são essenciais para internalização de micróbios por células apresentadoras de antígenos, levando à apresentação. Aqui nós investigamos a importância da manosilação em uma proteína self terapêutica imunogênica, o fator VIII humano pró-coagulante. A administração do FVIII terapêutico a pacientes de hemofilia A induz anticorpos anti-FVIII em mais de 30% dos casos. Nós demonstramos que a entrada do FVIII em células dendríticas humanas (DC) levando à ativação de células T, é mediado por glicanas terminando em manose no FVIII. Além disso, nós identificamos o receptor de manose nos macrófagos (CD206) como um candidato a receptor endocítico para FVIII em células dendríticas. A saturação de receptores de manose nas células dendríticas com mananas (ou manosanas, polissacarídeos da manose), e a remoção enzimática de glicanas manosiladas do FVIII levaram à redução da ativação das células T. A interação entre FVIII e CD206 foi bloqueada por VWF, sugerindo que, sob condições fisiológicas, a imunogeniciade de FVIII dependente de manose é satisfeita por peptídeos imuno-acompanhantes (imuno-chaperones) endógenos (neste caso não seria o vWF?). Estes dados proporcionam uma ligação entre a manosilação de proteínas próprias terapêuticas e suas imunogenicidades iatrogênicas (relativas a uma resposta a tratamento clínico). Tal ligação seria de relevância especial no contexto da terapia de reposição onde mecanismos de tolerância central e periférica não têm sido estabelecidos durante a ontogenia (o desenvolvimento do indivíduo conforme é diferente da espécie) devido à presença do antígeno.

PMID: 17502612